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1、临床试验设计,1.掌握临床试验的定义和特点2.熟悉临床试验的分期3.掌握临床试验的基本原则4.熟悉临床试验设计的基本步骤与内容5.掌握诊断试验评价的基本指标,第一节 临床试验基本知识,临床试验(clinical trial)：以病人或健康志愿者为研究对象，通过和对照组比较来评价临床的治疗干预措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。临床试验的种类（根据处理因素的不同）：药物临床试验治疗方案诊断技术预防性干预措施,临床实验的目的：通过应用现代临床研究方法，有效地提高病人的治愈率，降低致残率和病死率，促进病人恢复健康。,临床试验研究示意图,以病人或健康志愿者为研究对象必须设立对照人为的干预性措施前瞻性研
2、究,以人为研究对象 动物实验-动物 临床试验-个体（病人或健康者）社区干预试验-健康人群,心理问题（盲法）依从性问题 受试者对于干预措施及试验过程的执行程度伦理学问题（伦理委员会；知情同意书）,必须设立对照组 通过对照组可以排除试验因素以外的其他影响因素，要求对照除没有受到处理因素的作用以外，在其他方面都与实验组均衡可比。,1、安慰剂对照 安慰剂是一种虚拟药物，其外形、大小、颜色、重量、气味和口味等都与实验药尽可能一致，但不含有实验药物的有效成分。目的在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由于心理因素等影响造成的偏倚，分离出由试验药物所引起的真正的效应和不良反应。2、阳性药物对照 在临床试验中
3、采用已知的、已批准上市的有效药物作为实验药的对照，称为阳性药物对照。3、剂量反应对照 将试验药物设计成几个剂量，而受试者随机地分入其中一个剂量组。4、相互对照 几种药物治疗同一种疾病。,临床试验中常用的对照有三种类型,有人为的干预措施 通过一定的预防措施、治疗方法等阻断或改变疾病自然史的措施称为干预。干预措施经动物试验证实对人体有效、无害。,是一种前瞻性研究 即给予干预措施后，必须随访观察研究对象一段时间后，才能得到结局资料。,三、临床试验的分期（一）期 期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为指定给药方案提供依据。2030例（二）期 在
4、指定的医院小规模进行，随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。试验组和对照组各100例。,（三）期 为扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性和安全性。试验组不少于300例。（四）期 是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。病例数2000例以上。,意向分析集（intention to treat,ITT)是指主要分析包括所有随机化的受试者，按其所分到的组别进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划完成过程。这种分析集保证了原始的随机化分组，为统计分析提供可靠的基础，但实际工作中有时是不合理的。比如，随机化分组后试验组受试者吃了对
5、照组的药物或是在随机化后在没有任何资料。,全分析集（full analysis set,FAS）是指尽可能按意向性分析原则，由所有随机化的受试者以合理的方法尽可能少的合理地剔除受试者（比如：吃对照组药物，一次药物都没有吃）。符合分析集（per protocol set,PPS）指全分析集中更加符合方案的受试者子集，一般包括完成最小剂量的药物治疗、依从性好、完成主要疗效指标测量的受试者。,安全评价集（safety set,SS）是用于安全性评价的数据集，应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。,五、临床试验的基本原则,随机（Randomization)对照（Control)重复(Replic
6、ation)盲法(Blinding),盲法的概念盲法是指按试验方案的规定，尽量不让临床试验的受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的人员知道病人接受的是何种药物，从而避免他们对试验结果的人为干扰。,在具体实施过程中盲法可分为：不盲、单盲、和双盲。,盲法的分类,概念：研究对象与研究者都了解分组情况，试验 公开进行。多适用于有客观观察指标的试验。应用：干预为外科手术，或可能引起生活方式（包括饮食、锻炼、吸烟等）的改变措施等。优点：简单易行。缺点：研究者、研究对象均可产生偏性。,不 盲,概念：是指只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组。优点：简单易行，可以避免来自研究对象（病 人
7、）主观因素对实验结果的影响。缺点：不能避免研究者对实验结果的影响，易造 成实验组和对照组的处理不平衡。,单 盲,概念：是指不但研究者和研究对象不了解分组情 况，且负责资料收集和分析的人员也不清楚分组 情况，从而使研究结果的评价得以客观地进行。优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素对 试验结果的影响。缺点：方法复杂，较难实行，一旦出现意外，较 难及时处理。,双 盲,安慰剂双模拟技术胶囊技术,盲法的实现,安慰剂（placebo）：应与所模拟的药品在剂型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。,研究药物（实验组）,安慰剂（对照组）,双模拟技术（double dummy）：为试验药与对照药各准备
8、一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。,研究药,研究药赋形剂,对照药,对照药赋形剂,试验组,对照组,息斯敏组 克敏能组A药：息斯敏 A药：克敏能B药：克敏能样安慰剂 B药：息斯敏样安慰剂,胶囊技术：将试验药与对照药装入外形相同的胶囊中以达到双盲目的的技术。,第二节 临床试验设计的基本步骤和内容,选题 确定处理因素 选择受试对象 确定合适的设计类型 设置对照组 随机化分组 盲法的应用 临床试验评价效应及安全性评价 数据管理及统计分析 伦理学问题,立题需从先进性、科学性、可行性全面考虑，广泛查阅国内外文献，找出某些尚未或未完全研究清楚的问题，结合本单位的工作基础与研究条件
9、，确定既有创新点又有可行性的课题。,一、选题,二、确定处理因素,处理因素即研究者所施加的干预措施，通常根据研究目的，结合专业选定少数几个主要因素。干预措施经动物试验证实对人体有效、无害。,(一)病例来源(二)诊断标准(三)纳入标准(四)排除标准,根据研究的目的、要求、试验所需的病例数及技术力量等选择病例。病人来源：门诊病人和住院病人,(一)病例的来源,病例应根据统一、公认的诊断标准进行选择。诊断标准一般由相关学科的世界性、全国性或地区性学术会议制定。,(二)诊断标准,(三)纳入标准,诊断明确的病例不一定符合研究的要求，要根据研究目的和具体的条件，慎重制定纳入标准。在制定时需考虑以下因素：研究对
10、象应有代表性（活动期溃疡）选择对干预措施有反应的病例（敏感人群）年龄、性别、病情分型及严重程度,严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳患者严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏、不良反应最近3个月参加过其他临床试验不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况,(四)排除标准,例：在呋喃唑酮治疗消化性溃疡的临床试验中：纳入标准：经胃镜证实为活动性溃疡的病例。排除标准：对呋喃唑酮过敏；伴有胃癌；伴有严重肝病；胃手术后吻合口溃疡。,四、确定合适的设计类型,（一）平行组设计,为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在试验前处于相同
11、的条件，在试验中除了试验药物不同外，其余条件相同。,平行组设计的常见形式如下：,简单平行对照设计试验组对照组多组平行对照设计试验组安慰剂组阳性对照组,多剂量平行对照设计试验组高剂量(20mg tid)试验组中剂量(10mg tid)试验组低剂量(5mg tid)安慰剂对照组(0mg tid)联合用药(两种药物)平行对照设计安慰剂组(O)A药组(A)B药组(B)A+B组(A+B),联合用药(三种药物)平行对照设计安慰剂组(O)A药组(A)B药组(B)C药组(C)A+B组(A+B)A+C组(A+C)B+C组(B+C)A+B+C组(A+B+C),最简单的交叉设计是22形式，即对每个受试者安排两个试验
12、阶段，分别接受两种药物，而第一阶段接受何种处理是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种处理。,（二）交叉设计,盐酸托烷司琼是由诺华公司上市的5-HT受体拮抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。目的：国产与进口盐酸托烷司琼比较，评价国产盐酸托烷司琼的有效性和安全性。设计：采用双盲双模拟随机交叉对照设计。受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。两个序列：国产进口 进口国产于化疗前15分钟静滴。两阶段间间隔15天（洗脱期）。,22交叉设计实例,通过处理的不同组合对两个或多个处理同时进行评价。可检验药物间是否有交互作用(拮抗、协同)，寻找
13、药物配伍的最佳组合。,（三）析因设计,22析因设计,析因设计实例,目的：通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的临床试验，初步明确XXX中药对血脂的调节作用，并比较评估XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设计提供依据。设计：采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计入选标准：遵循降脂饮食控制后血浆TC或TG仍满足入选标准的患者。,患者入选后进行4周饮食控制，在基线期末符合入选标准的患者被随机分为四组：XXX中药模拟片，加辛伐他汀模拟片(O)160mgXXX中药，加辛伐他汀模拟片(A)20mg辛伐他汀，加XXX中药模拟片(B)160mgXXX中药，加20m
14、g辛伐他汀(A+B)XXX中药每日三次，辛伐他汀每日一次。治疗时间为12周。,序贯试验（sequential trial）是一种边试验、边分析的方法。按照观察对象进入试验的次序，每得到一例或一批的观察结果就进行一次统计分析，一旦得出拒绝H0的结论，就可停止试验，否则，根据具体情况作出继续或停止试验的决定。,（四）成组序贯设计,n个患者,n个患者,n个患者,成组序贯试验基本思想,成组序贯设计常用于下列两种情况：试验药与对照药的疗效相差较大，但病例少且临床观察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。,五、设置对照组,对照的作用 临床试验中常用的对照形式 对照组
15、的设置要求,排除非处理因素的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。,标准对照 新疗法+传统疗法安慰剂对照相互对照 几种药物治疗同一疾病 剂量反应对照,（二）临床试验常用的对照形式,（三）对照的设置要求,均衡 同步 专设,下列特殊情况下，不可能或不必设置对照组：,-罕见病 不易获得足够的病例数-严重疾病 不允许病人不接受治疗-特效药物 不给病人服用违反道德,六、随机化分组,随机化的三个含义：抽样随机：代表性分组随机：均衡性试验顺序随机：平衡试验顺序和时间的影响,临床试验常用的随机化分组方法完全随机化区组随机化分层随机化,完全随机分组模式,目标人群,随机抽样,研究对象,试验组,对照组,随机分配,阳性
16、,阴性,阳性,阴性,实验组,对照组,实验组,对照组,第一层,第二层,受试者,预选对象,按纳入标准,随机化,随机化,按特征分层,分层随机分组模式,例：在胃溃疡疗效研究中，性别和溃疡面（大、中、小）是两个重要的预后因素，如果先按患者性别和溃疡面的大小分层：性 别 男 女 溃疡面 小 中 大 小 中 大然后将各层研究对象随机分到实验组和对照组。,随机应从设计的分组模式入选病例 不征求意见组 征求意见组 对照组 同意 不同意 试验组 对照组,随机化,随机应从设计分组模式,七、盲法的应用,当用主观指标（如疼痛）反映疗效和安全性时，必须使用双盲试验，即使用客观指标，也尽量用双盲试验。,由不参与临床试验的人
17、员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底。盲底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办者保存。,（一）药物编盲与盲底保存,（二）应急信件与紧急揭盲,为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信件。以便医生在紧急情况时拆开，这称为紧急揭盲。,（三）盲态审核,按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核
18、下所作的决定不应该在揭盲后被修改。,（四）揭盲规定,在临床试验研究中，当试验组与对照组的例数相等时，一般采用两次揭盲。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。,（五）数据锁定与第一次揭盲,在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。,（六）第二次揭盲,当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲即可知道哪一组为试验组。,八、效应指标的选择,观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目，统计学中将其
19、称为变量。观察指标可分为主要指标和次要指标。,主要指标又称目标指标或终点指标,是与试验目的 有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个。,主 要 指 标,选择原则：易于量化、客观性强、重复性高。在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样 本含量的估计。,次 要 指 标,次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。,当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如临床上采用的量表就是一种复合指标。,复 合 指
20、标,九、数据管理,研究者填写病例报告表（CRF,case report form）。监查员核查CRF。数据管理员对CRF建立录入程序，并根据CRF做人工核查，产生疑问数据表（DQF,data queries form）。,监查员将DQF交研究者确认或更正。检查后数据由两个数据录入员独立输入数据管理员对双份录入数据库进行核查数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告盲态审核数据锁定交统计分析人员进行数据分析,数据管理新药临床试验要保证新药研究原始资料和档案的真实、科学、规范和完整。数据管理的目的是将来自受试者的数据迅速、完整、无误的纳入报告。根据试验方案所制定的病例报告表的规范化操作。数据管理工作
21、包括：研究者是数据填写的第一执行者，监查员需要核实研究者填写的数据的真实、可靠；数据管理员保证将病例报告表数据完整真实地录入计算机；统计分析人员对数据的逻辑合理进行检查，并对数据锁定直至做出统计分析，写出统计分析报告。,十、临床试验中的伦理学问题,试验研究过程中不应对患者带来任何伤害。研究方案应符合赫尔辛基宣言和伦理道德要求，试验前获得伦理委员会批准和学术委员会审定后方可开始临床试验。知情同意:受试者入选前，研究人员须获得受试者签字的书面知情同意书。,患者有权在试验的任何阶段不需要任何理由退出研究。对中途退出研究的患者应该一如既往地给予关心和治疗，不应歧视他们。参加试验的医生应时刻负有医疗职责
22、，应充分掌握试验药物可能的不良反应及其抢救措施；观察病房要备有抢救药品与设备，以保障受试者的安全。每个参加试验的研究人员应经过GCP（临床试验管理规范）训练，具有合格的资格。,临床试验,监查,CRF,统计分析,统计与临床报告,SFDA/CDE,批准与上市,计划和安排,数据管理,临床试验过程,病例筛选,签署知情同意书,分发药物编号,疗效及安全性评价,提前中止试验,完成试验,揭盲,统计分析,盲底封存,试验组,对照组,患者入组流程,第三节 临床试验设计实例,阿糖腺苷治疗单纯疱疹性脑炎的疗效研究的设计 单纯疱疹性脑炎属致死性脑炎，是美国最常见的“散发性脑炎”。病死率高达50%-70%，而且存活者中也有
23、部分留有不可逆转的神经系统后遗症。所以对其抗病毒治疗倍受重视。阿糖腺苷已在体外和无对照治疗试验中发现具有抑制单纯性疱疹的作用。因此，用标准临床试验进行阿糖腺苷的疗效观察十分必要。,评价阿糖腺苷治疗单纯疱疹性脑炎的疗效。观察阿糖腺苷可能存在的药物不良反应。,1972年10月起在美国某医疗中心住院的单纯疱疹性脑炎病人（所有病人均争得病人或其亲属的同意）。符合单纯疱疹性脑炎诊断标准前三项的脑炎病人，在征得病人或其亲属的同意参加试验后。单纯疱疹性脑炎的诊断标准：具有脑炎的临床表现和脑电图改变特征。脑脊液中无细菌、真菌和其他病毒感染的证据。颅脑穿刺排除硬膜下、硬膜外、颅内脓肿、血肿及肿瘤。生存者中急性期
24、和恢复期血清单纯疱疹病毒抗体4倍以上增高。脑穿或尸解脑组织分离到单纯疱疹病毒。,采用简单随机分组的方法。即从随机数字表中读取一组随机数字，如：8 3 5 4 5 4 1 3 0 7 5 6 2 7 8 5 9 5 2 7 3 6 3 8 3 9 7 1 6 4 4 9 2 7 2 8 9 5 9 6 3 2 2 9 6 3 2 2 9 2 9 5 6 2 7 2 6 5 0 2 1 0，每一位病人对应一个随机数字，随机数字为0 1 2 3 4 分入A组，随机数字为5 6 7 8 9则分入B组。,对所有进入试验的病人进行脑穿术后进行治疗试验。病人进行脑穿术后进行试验A组用阿糖腺苷（A制剂），B组
25、用阿糖腺苷（B制剂）。两组阿糖腺苷剂量均为每日15mg/kg体重脑穿疱疹病毒阳性组疗程为10天，脑穿疱疹病毒阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天。,阿糖腺苷（A制剂）、阿糖腺苷（B制剂）分别为安慰剂和阿糖腺苷，即用A制剂的病人使用的是安慰剂，他们是对照组，用B制剂的病人使用的是真正阿糖腺苷，他们是试验组。但并不将这一情况告知主治医生和病人。以保证双盲法的实施。安慰剂和阿糖腺苷由同一厂家提供。主治医师负责填写阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎疗效观察纪录表（病例报考表）,以“病死”为标准，计算各组的病死率，病死率低的组疗效好。“病死”指由单纯疱疹性脑炎或其并发症引起的死亡。应排除由其他原因引起的死亡。
26、,1.阿糖腺苷组和安慰剂组的可比性两组除在癫痫发作上有差异外，两组在年龄、性别、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、脑穿时的麻醉时间长短和脑穿获得数据等方面均无显著差异。,2.病死率共计52例病人完成了研究。其中2例不是随机分组，所以分析时剔除。阿糖腺干可使脑穿证实的疱疹性病人的病死率由70%降至28%，（p=0.03)，而脑穿阴性的两个治疗组之间病死率无显著差异（p=0.28)3.不良反应的比较头痛，瘙痒等在两组之间没有差别。,第四节 诊断试验的评价,94,95,基本指标灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率预测值阳性预测值、阴性预测值综合评价指标正确率、约登指数、优势比、似然比阳性似然比、阴性似然比,96,灵敏度（Sensitivity，Se）计算公式：Se=a/(a+c)又称真阳性率将实际有病的人正确判断为患者的能力漏诊率（omission diagnostic，）计算公式：=c/(a+c)又称假阴性率将实际有病的人错误判断为非患者的比例,97,灵敏度：Se=a/(a+c)=215/230=0.9348漏诊率：=c/(a+c)=1-Se=1-0.9348=0.0652,
