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1、2024减重与代谢外科研究进展摘要肥胖及相关疾病的发病率快速攀升，减重与代谢手术（MBS）不仅是治疗肥胖症的有效手段，而且可使肥胖相关疾病获得缓解或者改善。目前国内减重与代谢外科学科也处于快速发展阶段。对于肥胖型2型糖尿病,MBS展示了优于传统生活方式干预和药物治疗的临床结局，然其机制依然不完全明确。肥胖患者合并的非酒精性脂肪性肝病在MBS后也可获得长期改善，然而其改善的机制除了依赖于体重降低外，是否还有独立于体重降低之外的机制，有待进一步探究。鉴于大量临床证据及基础研究支持MBS治疗肥胖及肥胖相关代谢紊乱的优效性,近年来全世界范围内对MBS适应证中体重指数（BMI）的要求进行了下调，由于同期
2、新型减重药物和医疗器械相继问世，对于肥胖症的治疗有了更多手段，故新的BMl要求仍有待于内科的认可和接受。未来肥胖病学有望成为一门学科，而整合了肥胖相关多学科的减重中心应为发展方向。进入21世纪以来，我国肥胖患病率迅猛攀升。根据2019年国内243个城市成人体检数据分析，我国平均体重指数（bodymassindex,BMI）已达24.4kg/m2,其中肥胖率14.1%,超重率34.8%0而且，随着BMI的增高，多种慢性疾病的患病率也相应增高，其中包括胰岛素抵抗（正常体重人群与肥胖人群患病率比较，23.0%36.9%X2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM,5.2%比14
3、.6%1血脂异常（16.9%比42.4%高血压病（11.2%比36.9%1高尿酸血症（6.3%比21.1%1非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdiseasezNAFLD,13.3%kt81.8%）等1,而有效减重可改善甚至逆转肥胖相关疾病。起源于1950年代的胃肠减重手术2,迄今为止依然是最为有效、减重幅度最大的肥胖治疗手段。其机制是通过重建胃肠道的解剖和/或连接关系，使有效胃容积缩小以限制摄食量，和/或使小肠有效长度缩短以减少营养成分在小肠的吸收，从而造成营养负平衡而达到体重减轻的目的。减重手术最初为减重而设计，随后临床实践发现，此类手术不仅可以有效减重，对于
4、肥胖患者所合并的代谢紊乱，尤其是T2DM,可达到快速临床缓解3,而且T2DM的临床缓解并不完全依赖于术后体重的降低，于是减重手术被进一步命名为代谢与减重手术（metabolicandbariatricsurgery,MBS工从汉语发音习惯考虑，国内习惯于称之为减重与代谢手术。对手术重新命名的目的在于确认此类手术对代谢紊乱治疗的有效性。我国微创MBS起源于1999年4,自2012年以来，该学科在国内开始快速发展。据不完全统计，2022年全国全年MBS手术数量逾3万例，而2018年则刚突破1万例5。MBS已成为医学界备受瞩目的亚专科，然而在一些关键学术问题上，还需要不同学科，尤其是内分泌代谢学、临
5、床营养学以及外科学达成共识，而这些尚未形成共识的关键问题，也成为了本学科的热点问题。本学科的进一步发展也与对这些热点问题的深入研究息息相关。一、MBS治疗肥胖相关疾病的问题MBS手术治疗T2DM是该学科的重大进展。最初减重手术为治疗肥胖症所设计，直到1995年PorieS等3报道了历时14年的608例胃旁路术的临床结果，术前合并T2DM的患者当中，82.9%的患者术后空腹血糖、糖化血红蛋白和空腹胰岛素水平回归正常。于是，减重手术治疗T2DM的临床现象引起广泛重视。在临床层面，众多学者先后进行了一系列研究，包括通过临床证据进一步确认减重手术治疗T2DM的有效性，以及通过随机临床对照试验证实减重手
6、术治疗T2DM对比于传统治疗方式的优效性。其中最具里程碑意义的是STAMPEDE临床研究，该研究为在克利夫兰医学中心(ClevelandClinic)开展的前瞻性单中心随机对照临床试验，目的在于比较减重手术与传统药物治疗T2DM的临床结局。该研究把血糖控制不佳的BMI介于27-43kg/m2的T2DM患者随机分为3组，其中包括传统的药物强化治疗组、Roux-en-Y胃旁路手术组和胃袖状切除术组，每组50例患者,治疗后1年6、3年7和5年8结果均显示两种手术治疗T2DM都显著优于药物强化治疗组。在术后5年，29%的Roux-en-Y胃旁路术后和23%胃袖状切除术后患者的T2DM获得长期完全缓解，
7、即在不应用任何降糖药物的情况下,糖化血红蛋白小于6%;而药物强化组仅有5%患者得到完全缓解，与此同时,3组患者总体重减轻率分别为23%、19%和5%o该研究奠定了减重手术治疗T2DM的优效性,也使得各个专业学会将MBS纳入治疗T2DM的临床路径9。另外，在基础研究层面，针对MBS治疗T2DM的机制也进行了大量研究，并提出来众多科学假设，包括前肠假设(foreguthypotheses)和后肠假设(hindguthypotheses)10。其中前肠假设认为胃旁路术后十二指肠和近段空肠与食物不再接触，会产生一些有利于血糖调控的因子，譬如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP);后肠假设认为食糜提早进入远
8、端小肠，促使远端小肠分泌的一些有利于血糖调控的因子产生更强更早的分泌，譬如胰高血糖素样素肽1(GLP-11其他的机制包括手术引起有益的肠道菌群改变11、肠脑轴反馈的改变12、胆汁酸分泌的变化13等。然而任何一个机制，均不能全面解释MBS手术后身体发生的所有改变。未来长时间内，对MBS治疗T2DM的机制的探索,尤其是对传统意义上属于消化系统的胃肠道的内分泌代谢功能进行揭示，将依然是本学科领域期待突破的研究热点和重大问题。任何对于机制研究的突破，都将有可能为T2DM和肥胖症的治疗提供新的药物研发靶点,并有望对设计针对非肥胖型T2DM患者的不影响体重而治疗T2DM的真正意义上的彳弋谢手术提供理论依据
9、。此外，由于超过80%的肥胖患者合并有NAFLDz在目前对NAFLD尚缺乏有效治疗手段的情况下，减重成为NAFLD治疗有效的方式。于是，通过MBS治疗NAFLD,尤其是治疗已经发展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicSteatohepatitis,NASH)阶段，甚至合并肝纤维化的有效性及其机制,成为本学科现今的研究热点。而现有的MBS治疗NASH的高级别临床研究，尤其是进行肝组织活检病理的临床研究，仍然不足。一项来自法国的纳入180例经肝组织活检证实合并NASH的MBS手术患者，在术后5年时64例患者接受了肝活检，其中84%(95%CI56.6%81.6%)的患者NASH缓解而纤
10、维化没有恶化；另外，56%(95%Q42.4%69.3%)的患者纤维化消失14。由于临床实践中肝活检的接受度低，以及不同报道显示MBS术前患者NASH的患病率为7.3%56%15变异太大，因而造成了NASH临床研究的困难以及研究之间互相佐证的困难。目前有更多MBS治疗NASH的研究正在开展16,期待能积累更多高质量临床证据，尤其是MBS与非手术治疗的前瞻性随机对照临床研究。在此基础上，更受关注的是MBS治疗NAFLD和NASH的机制，除了减重本身外是否也具有独立于体重减轻的机制，目前已有初步动物研究提示此机制17,对于此机制研究的突破，将进一步改写NASH的临床治疗指南。除了MBS在治疗T2D
11、M和NAFLD方面的突破之外，肥胖患者合并的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和肥胖女性所合并的多囊卵巢综合征，是目前MBS学科积极拓展的领域。此外，MBS术后的心血管结局的监测，以及对肥胖相关肿瘤的研究，也是本学科目前需要解决的重大研究课题。二、MBS手术适应证的问题MBS手术适应证的问题，一直是内外科之间难以达成统一的问题。长期以来，在全世界范围内，均采用1991年美国国立卫生研究院的共识，该共识要求接受减重手术的患者BMl需大于40kg/m2或者BMl介于3540kg/m2,同时合并有威胁生命的心肺疾病、药物无法控制的T2DM或者严重影响日常生活的肥胖相关问题，而且患者需要充分知情同意、自身减重意
12、愿强烈，并能接受手术潜在风险18。当时的背景是微创外科技术尚未推广，学科发展尚未成熟，肥胖患者手术难度极大、风险极高。进入21世纪以来，微创外科手术技术日臻成熟，手术设备和器械不断创新优化，手术安全性得到极大提高，对肥胖及相关疾病的认识和理解日益深入，尤其大量临床证据展示了MBS治疗代谢紊乱，尤其是T2DM的优效性，学者们强烈呼吁重新确定MBS手术指征。直到2022年,美国代谢与减重外科学会（ASMBS）与国际肥胖和代谢病外科联合会（IFSO）发表联合声明19,基于大量临床证据，对施行20余年的减重手术的适应证做了重大修改,主要包括6点：（1）BMI35kg/m2,或者BMI30kg/m2合并
13、T2DM,而不管T2DM内科治疗是否有效，均建议MBS治疗；（2）BMI介于3034.9kg/m2,如非手术减重无效,或者合并肥胖相关其他疾病，内科治疗无效,建议MBS治疗；（3）亚裔人群MBS对BMI的要求,酌情降低；（4）患者年龄不设上限，需综合考虑合并疾病及身体机能而定I5）儿童及青少年体重超过95%百分位的120%,且患有肥胖相关疾病；或者体重超过95%百分位的140%,均可经过多学科讨论后，推荐手术；（6）对于重度肥胖患者，减重手术后，患者依然处于病理状态，需要持续性治疗，包括非手术治疗及再次手术治疗。显然，新的手术适应证将使更多的肥胖及相关疾病患者可以获得更具优效性的手术治疗。我国
14、减重外科发展历史较短，本学科起步之初已进入微创外科时代，减重手术也步入MBS时代，因而对于MBS手术适应证的确立，较早接受了较低的BMI水平。早在2011年，中华医学会糖尿病学分会和中华医学会外科学分会联合发布了手术治疗糖尿病专家共识20。在该共识中，对于BMl35kgm2,或者BMl介于3035kg/m2合并T2DM,生活方式或者药物难以控制血糖，尤其是具有心血管风险因素，或者BMI2829.9kg/m2合并T2DM且腰围男性90cm、女性85cm且合并至少2种其他肥胖相关疾病，可选择MBS治疗，建议患者年龄小于60岁。目前国内减重外科医生在临床实践中所执行的手术指征是根据中国肥胖及2型糖尿
15、病外科治疗指南（2019版）的要求21,充分考虑了亚洲人群体型特点，即对于BMI32.5kg/m2的肥胖患者积极推荐MBS;BMI介于27.532.5kg/m2,患有T2DM,且药物控制欠佳，同时合并至少2个肥胖相关疾病,可考虑MBS治疗吏t于BMI介于25-27.5kg/m2合并T2DM和其他代谢紊乱的患者，慎重开展手术。然而2019版指南，为外科专家所编撰，在执行过程中，内科医生并未充分接受较低BMI的患者接受MBS,未来还有待于内、外科联合专家共识或临床指南，以使内、外科医生信息对称和医患信息对称，使得减重与代谢外科学科更健康发展。三、MBS学科未来展望近两年来,新型减重药物,如GLP-
16、1受体激动剂、GLP-VGIP双受体激动剂，甚至GLP-1/GIP/胰高血糖素（GCG）三受体激动剂类药物纷纷获批上市，并展示了良好的临床减重结局。此外，减重医疗器械，如胃内球囊、胃内占容水凝胶颗粒等也在临床试验阶段展示了良好的减重结局，近期或亦获批上市。2022年在全球范围内降低了MBS对于BMI要求的门槛，然而减重手术量并未增加，显示减重与代谢外科受到了来自减重药物和医疗器械的挑战，尤其是对于轻、中度肥胖症治疗方面的挑战。本质上来讲，无论是营养干预、药物治疗、减重医疗器械置入，还是MBS,都是肥胖治疗的手段之一。另外，未来肥胖症这一专业名称终将被肥胖病所取代，而肥胖病学也终将成为一门学科，其中应整合多个相关学科，在临床实践方面，有机整合了多个学科的减重中心也将逐步取代目前减重治疗分布在各个专科的现状。四、小结全世界范围内，肥胖及相关疾病的患病率仍将攀升，对于肥胖治疗的临床需求短期内仍难以被满足。目前,尽管MBS是肥胖治疗最为有效的手段,MBS也催生了减重与代谢外科这个亚专科，并被赋予多个治疗适应证，即用一类手术治疗多种疾病。然而，仅依靠一类手术支撑起来的一个学科,必将受到新的治疗手段的挑战。因而，未来多学科、多手段整合治疗一种疾病，即肥胖病，将会是本学科的发展方向。
