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1、2024基因检测助力滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤精准诊疗现代疾病分类学为精准医学构建了一个框架，将传统的病理学标准与临床和基因组特征相结合，来定义疾病实体。全球最常见的两种淋巴瘤亚型是滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤。尽管BCL2易位是大多数淋巴结FL的特征性标志，但最近的研究发现滤泡中心来源的病变间存在显著差异。BCL2阴性FL是一种遗传异质性疾病,发生于淋巴结和结外部位。在儿童中已发现几种不同的实体，包括儿童型FL、睾丸FL和伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤是侵袭性B细胞肿瘤家族，发病机制和临床特征具有明显差异。20年前的基因表达谱分析发现细胞起源是关
2、键的鉴别因素，而最近高通量测序识别了高度多样化的突变谱，为未来改善靶向治疗和患者预后指明了方向。研究背景过去，淋巴瘤和其他肿瘤的分类基于组织病理学。1863年，RudolfVirchow首次使用了淋巴肉瘤一词。1898年和1902年，CarlSternberg和DorothyReed分别描述了特征性双核和多核巨细胞，后来被称为Reed-Sternberg细胞。当代淋巴瘤分类始于RaPPaPort,在1966年出版的武装部队病理学研究所分册中描述了概念，根据细胞类型和结构特征对淋巴瘤进行分层，并提出了结节型淋巴瘤。然而，他没有将这种模式归因于正常淋巴滤泡。随后，KarlLennert识别了正常生
3、发中心和具有滤泡生长模式的淋巴瘤之间的共同细胞学特征，创造了中心细胞和中心母细胞这两个术语，今天我们仍然使用这两个术语来描述构成滤泡性淋巴瘤（FL）的主要细胞。免疫学革命始于1970年代，当时许多作者试图将淋巴瘤与正常免疫系统细胞联系起来。1974年，Jaffe等人发现结节型淋巴瘤细胞与正常生发中心细胞一样，表达补体受体，证实其滤泡中心来源。然而，我们仍然称之为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的进展较为缓慢。尽管早期研究发现这些更具侵袭性的肿瘤中许多是B细胞来源的，但这种淋巴瘤亚型的临床相关细分是最近的进展。如今，正进入个体化医疗时代，传统的诊断方法正在与基因组研究相结合，促进对肿瘤疾病的了
4、解。这种方法被修订后的欧美淋巴瘤分类所接受，随后被世界卫生组织分类采用。过去,FL和DLBCL被视为单一疾病，是全球最常见的淋巴瘤亚型。然而，最近的基因组研究揭示了显著的多样性，即使在形态相似的病变中，这些进展影响了临床诊断和管理。滤泡性淋巴瘤简单来说，FL是一种B细胞恶性肿瘤，在组织学和表型上类似于正常滤泡。滤泡中心肿瘤不是单一疾病，而是包括几种不同的实体，其在生物学、临床行为和管理方面有所不同。经典型FL是最早发现的与重现性基因变异BCL2重排（BCL2R）相关的淋巴瘤亚型之一。这种形式的FL起源于在Ig基因重排早期阶段获得t(14;18)的骨髓前体细胞(图)。该易位为创始人事件，临床上显
5、著的疾病是由互补遗传和表观遗传改变的连续积累引起的。在FL中，称为克隆祖细胞的细胞经历多个生发中心再入周期，克隆扩增、基因组不稳定和最终播散。早期研究在健康成人中发现了携带t(14;18)的细胞，称为FL样B细胞。这种细胞可见于约70%的50岁的个体。不过，在这种情况下，后续FL的风险极低,在0.01%的范围内。Figure1ScbemiticdiagramOftheBCL2trnslootionintheclinicalevolutionof，OUkUUrIympboma(Fl).Thesignaturetramlootionoccursinabonema11wprecursorBcell.
6、Urtyeventsleadtoincipientformsoffolliculartympbou.includingmsitufollicbrneopU(iaandduodena-typefoUicubrtympoma.Mostsuchcasesdonotprogresstosystemicdisease.图1在反应性淋巴结中发现了FL样B细胞的组织学对应物,最初称为原位FL,现命名为原位滤泡性肿瘤，其临床进展风险低，为5%十二指肠型FL是FL密切相关的早期形式。通过阵列比较基因组杂交，这两种早期病变BCL2易位以外的基因变异水平较低。可能具有CREBBPxEZH2和TNFRSF14突变。K
7、MT2D突变似乎是较晚事件，与进展风险增加有关。FL的复发通过线性和趋异进化发生。随时间推移的组织学进展是FL生物学的固有部分。很大一部分FL患者在其临床病程中会经历组织学进展和转化。该疾病可能获得截然不同的表型，甚至可能表现出谱系转化。最常见的组织学进展形式是DLBCLe与进化为DLBCL相关的常见继发性事件包括TP53和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子突变。获得性MYC易位见于一些FL,通常称为双打击淋巴瘤，表现出侵袭性临床病程。这些病变可能表达末端转移酶，但缺乏提示B淋巴细胞淋巴瘤/白血病的其他特征。其他较罕见的组织学进展形式，也与原始FL克隆相关，包括经典型霍奇金淋巴瘤和组织细胞肉瘤。继
8、发性组织细胞肉瘤具有FL的一些分子变异，但也表现出进化证据，新获得原发性组织细胞肉瘤特征性突变，如大鼠肉瘤病毒/快速加速纤维肉瘤（RAS/RAF）/丝裂原活化蛋白激酶通路突变。FL的最佳分级方案一直具有挑战性。过去，世界卫生组织分类使用传统系统，大多由中心细胞组成的低级别病变被归为1级或2级。每个高倍视野有15个中心母细胞的病例被归为3A级，尽管目前尚不清楚这些患者是否需要更积极的治疗或进展为DLBCL的风险是否更高。最近的世界卫生组织第五版分类建议常规临床实践不再需要对FL进行分级，关于这点存在争议。最近，Dreval等人使用多步骤过程来定义可能具有更大转化风险的FL病例的遗传特征。这种方法
9、鉴定了两种FL亚型，它们在突变特征、突变基因频率、基因表达和易位方面存在差异。与被命名为DLBCL样FL的病例相比，被命名为受限FL的病例转化风险显著较低。有趣的是，DLBCL样FL特征在被归为3A级的病例中更常见。将来,基因检测可能比组织学分级更具信息性，但这些方法在临床实践中实施需要时间。其他滤泡中心B细胞肿瘤普遍认为，FL3B级由纯中心母细胞群组成,在生物学上与DLBCL密切相关，在大多数情况下BCL2R呈阴性。然而，在临床实践中，区分3A级和3B级并不总是容易或可重复的。国际共识分类建议，在这种情况下常规采用分子检测，包括BCL2R荧光原位杂交，如果存在BCL2R,强烈倾向于FL3A级
10、而不是3B级，而FL3B级的基因型和表型通常与经典型FL不同。除了缺乏定义经典型FL的易位，这些病例通常CD10呈阴性，可能具有BCL6变异。此外，其他形式的B细胞淋巴瘤要么表现出滤泡生长模式，要么表现出提示滤泡中心来源的表型，与经典型FL不同。这些病变中大多数表现出与FL的巨大临床差异，都缺乏BCL2Ro一种亚型是BCL2R阴性CD23滤泡中心淋巴瘤，是国际共识分类中新近确立的临时实体。大多数患者表现为低分期疾病，常累及腹股沟淋巴结。生长模式呈滤泡样或弥漫性。这些病例具有特征性基因组特征，具有频繁的STAT6突变，通常与CD23强表达相关。其他几种滤泡中心来源肿瘤主要发生在儿童和年轻成人中，
11、被认为是独立疾病。包括儿童型滤泡性淋巴瘤、睾丸滤泡性淋巴瘤和伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤。儿童型滤泡性淋巴瘤好发于年轻男孩，通常表现为孤立性颈部淋巴结肿大。具有低水平的基因组复杂性，经常发生MAP2K1和1p36TNFRSF14变异。最近还报道了重现性抑癌基因IRF8功能缺失突变。临床管理较为保守，大多数患者通过局部切除治愈。边缘区分化在这些病变中较常见，儿童中发生的淋巴结边缘区淋巴瘤是同一实体的一部分。睾丸滤泡性淋巴瘤的分子发病机制尚不清楚，大多数患者可通过睾丸切除术治愈。伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤在男性和女性中发病率相似，最常累及Waldeyer环，通常至少具有局灶性滤泡生长模式
12、。尽管细胞大，有时类似于DLBCL,但预后较好，相比这个年龄段其他形式的DLBCL,需要的强化治疗可能较少。不过，IRF4重排可作为其他侵袭性B细胞淋巴瘤的继发性事件，其本身并不定义单一实体。另一种滤泡中心来源肿瘤发生于皮肤，最常累及头颈部或上躯干。原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤BCL2重排呈阴性，CD10呈阴性，但存一些在儿童型滤泡性淋巴瘤中观察到的遗传改变，包括1p36缺失和TNFSR14突变。然而，对于见于经典淋巴结FL的大多数突变，呈阴性。类似的病变可能出现在女性下生殖道的皮肤和黏膜部位，具有相似的生物学和临床特征。原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤几乎从不播散到皮肤外，在大多数情况下，通过局部治疗方
13、案控制。然而，BCL2蛋白强表达的病变可能代表淋巴结FL继发性扩散，可能需要进一步检查来做出准确诊断。弥漫性大B细胞淋巴瘤过去，DLBCL根据常规苏木精和伊红染色切片的细胞学外观进行区分。两种最常见的亚型是中心母细胞和免疫母细胞。现在认为，DLBCL是一组复杂的侵袭性B细胞淋巴瘤，基因组研究阐明了影响临床行为和治疗的生物学多样性。当代对DLBCL的了解始于20多年前的基因表达谱（GEP）研究，根据推定的细胞起源识别了DLBCL的两大类别。一组类似于生发中心B细胞，另一组类似于活化B细胞，显示出生发中心后阶段分化的证据。临床试验数据证明了细胞起源对常规化疗的床意义，以及对更多靶向治疗的潜在作用。
14、GEP还导致识别了其他具有临床意义的侵袭性B细胞淋巴瘤形式，例如原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，改善了治疗选择。GEP数据还为特征介于原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和结节硬化型经典型霍奇金淋巴瘤之间的纵隔灰区淋巴瘤现象提供生物学支持。这些信息对于准确诊断这些病变很关键，也导致了新的治疗方法。侵袭性B细胞淋巴瘤包括15种独立实体。许多因素在分类中起作用，包括病毒发病机制（如EB病毒和人类疱疹病毒8型），或特定的遗传改变（ALK.MYC、BCL2和BCL6）o在临床上，强调了双打击淋巴瘤，其具有MYC和BCL2易位，可能新发，也可能从FL进展而来。最近，GEP识别了与生发中心暗区具有共同特征的双打击特征。更重
15、要的是，这种暗区特征捕获了荧光原位杂交显示缺乏MYC和BCL2重排，但具有相似的生物学和临床结果的病例。因此，这种GEP特征对于常规临床实践中识别此类病例很关键。对所有侵袭性B细胞淋巴瘤的全面概述超出了本综述的范围。最近，该领域关注DLBCL的分子多样性，使用高通量测序方法。几项大型研究确定了五到七个不同的分子亚群（表1）。这些分子亚群中大多数在根据细胞起源（生发中心B细胞或活化B细胞）鉴定的DLBCL个别类别中显示出一些富集，但无法将分子类别直接转化为细胞起源。其中一些集群具有重要的临床意义，更直接地适用于临床实践。例如，A53/集群2与非整倍体和TP53异常相关，临床预后较差。另一个主要亚
16、型是MCD/集群5,见于大多数原发中枢神经系统大B细胞淋巴瘤以及许多其他起源于结外免疫赦免部位的DLBCLo然而，目前发表的数据不能解释DLBCL的所有病例。NGS方法将构成淋巴瘤分类的下一阶段，对于推进个体化医疗很关键。TabU1H吁TbRMSg*gStuddDlBClM79fMUUtfonMCOC5UBCUUansUxMionWWztMtocW2Cl16WTCHlmutationNl3MainlyGC8DtBQWUtion8CL2tramlocMionEZB/MYCO13fZW2iWU6ooBCL2IramlocMionMlttrmlocMionUBMYC,W3wctatioAneupto
17、idyA53C21SCKlOiuUtionTFT?MuUtiOHST2C45OtherUnCUSaXNA37Ap/gmit*perc1U9eMVbasedonstudybyW0MftN.ASCMtkMHBt4LC.drtU1:0t(l.MuwgMBObftna；CCB.OmIMCMrBct;MA.oMiubto.病理学为疾病发现和治疗提供路线图使用常规和新型诊断工具发现疾病和定义疾病是阐明淋巴瘤发病机制的关键第一步。重现性遗传改变通常是在基于临床、形态学或免疫表型对淋巴瘤实体进行精确描述之后发现的。本综述中讨论的大多数实体是在临床实践中首先被病理学家识别的。换句话说，从显微镜开始，但遗传学、表观遗传学和细胞微环境信息导致了诊断标准的完善，最终导致合适的治疗。参考文献：JaffeES.EvolutionofLymphomaDiagnosisintheEraofPersonalizedMedicine:AMarriageofPathologyandGenomicsforClinicalPractice.AmJPathol.2023Dec;193(12):1880-1886.doi:10.1016j.ajpath.2023.08.012.Epub2023Sep19.PMID:37734589.
