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1、2024多囊卵巢综合征对自发性早产的影响摘要多囊卵巢综合征是育龄期女性最常见的妇科内分泌疾病，以肥胖、胰岛素抵抗、慢性低度炎症和高雄激素水平为临床特征。多囊卵巢综合征和多种不良妊娠结局，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、流产及早产等有关。早产是导致围产儿严重不良结局的原因之一，发病因素复杂，目前干预的效果不够满意。近年研究发现多囊卵巢综合征患者发生早产的风险高于正常育龄期女性，提示多囊卵巢综合征是早产的危险因素。本文就多囊卵巢综合征在自发性早产的研究进展方面做一综述，以期为预防和治疗多囊卵巢综合征患者导致的早产提供新的思路。【关键词】多囊卵巢综合征；早产；抗苗勒管激素；高雄激素；二甲双多囊卵巢
2、综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是以高雄激素水平、稀发排卵或无排卵、卵巢多囊样表现为特征的最常见的妇科内分泌疾病1,在育龄期女性中发病率达到6%10%2o近年来，随着对PCOS患者妊娠研究的不断深入，越来越多的研究发现PCOS可能导致病理妊娠状态并产生不良妊娠结局，如妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)、妊娠期高血压疾病、流产及早产等3o早产是指孕37周前发生的分娩，是围产儿重要不良结局之一，并且是导致新生儿并发症和死亡的主要原因之一。全球早产发生率为11%40自发性早产是由多种因素导致的临床症状，约占早产的70%,发
3、病机制复杂，疗效不尽人意4oPCOS患者发生早产或极早产的风险明显高于正常孕妇，提示PCOS是早产的高危因素5-60本文综述PCOS导致早产发生率升高的可能机制及研究进展，以期为预防和治疗PCOS导致的早产提供思路。一、PCOS对自发性早产的影响PeOS与不孕、子痫前期、GDM、低出生体重、流产及早产等不良妊娠结局明确相关7L近年来，PCOS对早产的影响越发受到关注。多项研究表明PCOS除了增加妊娠期高血压疾病导致的医源性早产外，还升高自发性早产的发病率。2006年Boomsma等8发表的一篇纳入15项研究的meta分析研究发现,PCOS患者的早产率高于正常孕产妇（OR=1.75,95%CI:
4、1.162.621此后，Qin等9的一篇纳入27项研究、4982例PCOS女性和119692例对照组女性的meta分析表明，PCOS患者的早产风险增加近1倍（OR=I.93,95%CI:1.452.57YamamOt。等10也发现,PCOS患者发生早产的风险明显高于对照组（12.9%与7.4%）;导致PCOS女性早产的主要原因分别为自发性早产（41%I宫颈机能不全（11%）、高血压并发症（20%X胎膜早破（15%胎盘功能因素（9%）和胎儿宫内死亡（5%PCOS患者发生早产的主要原因是自发性早产，因此下文将重点分析PCOS影响自发性早产的可能机制。二、PCoS导致自发性早产的可能病理生理机制PC
5、OS是基因环境相互作用导致的，以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵、卵巢多囊为特点的内分泌疾病，常伴有胰岛素抵抗(insulinresistance,IR肥胖和低度慢性炎症11,是女性无排卵性不孕的主要原因。PCOS孕妇高雄激素血症、胰岛素抵抗等病理状态导致全身炎症水平升高，增加肥胖、高脂血症发生风险，稀发排卵增加辅助生殖技术的应用，这些均可能增加早产发生率。(一)激素水平改变1.抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH):AMH是评价卵巢功能的重要生物学指标，水平稳定，不受月经周期影响。在正常妊娠情况下，AMH水平随着孕周的增加而呈现下降趋势，并在分娩后恢复至正常
6、水平120但PCOS孕妇AMH水平下降并不明显，且中孕期AMH水平远高于非PCOS孕妇13o近年来已有多篇队列研究发现AMH升高是PCOS女性早产的独立危险因素。2018年HSU等14发表的一项回顾性队列研究发现，发生早产的PCOS女性的AMH水平明显高于足月分娩的PCOS女性(18与6.4ng/ml,P=0.003),而AMH水平高于第90百分位数(8.5gL)的所有PCOS女性均发生了早产，提示AMH水平和PCOS导致的早产高度相关。Kaing等15基于美国2个多中心队列11型多囊卵巢综合征妊娠(PPCOS11)和卵巢刺激的宫内多胎妊娠评估（AMIGOS）研究进行二次数据分析，探讨高水平A
7、MH在PCOS患者诱导排卵治疗中对早产的预测价值，并得出结论认为，PCOS患者诱导排卵后，早产PCOS女性的AMH水平明显高于足月分娩者（11.1与5.4ngdl）;调整了年龄、种族、体重指数、吸烟状况、雄激素和胰岛素抵抗后，多因素分析发现，AMH与早产关系更明显。其机制可能与子宫肌层AMH受体异常表达、胎盘功能障碍和内分泌紊乱等因素有关。高水平的AMH可能通过结合子宫肌层的AMH受体2抑制孕期子宫肌层增生，导致宫腔容量受限，从而引起早产160给孕晚期小鼠高水平AMH刺激会诱导黄体生成素分泌和雄激素升高13,出现流产及早产，提示AMH可能通过高雄激素血症导致早产。2.雄激素育龄期女性体内的雄激
8、素主要由卵巢和肾上腺产生。妊娠期间，胎儿的性腺和胎盘组织也会影响雄激素的生成和代谢循环。孕期母体通过增加肝脏合成性激素结合球蛋白水平、孕激素竞争结合雄激素受体、孕激素抑制睾酮转变为更具活性的双氢睾酮来降低雄激素对妊娠的影响。雄激素通过对调节子宫颈重塑参与正常分娩的发动过程，而孕期过高的雄激素水平可能导致早产的发生17o2014年，Naver等18发表的一项纳入了459例PCOS女性和5409例对照女性的多中心回顾性队列研究发现,PCOS患者早产风险升高（OR=2.28,95%CI:1.513.45zP0.0001,而其中有高雄激素血症的PCOS患者的早产风险进一步升高（OR=2.78,95%C
9、I:1.624.77,P0.0001）,而在雄激素水平正常的PCOS女性中，该风险未见明显升高。2023年发表的一项纳入了296例PCOS患者的前瞻性队列研究发现，孕期抗雄激素治疗可以显著降低PCOS女性早产的发生率（2.99%与10.00%,校正RR=3.80,95%CI:1.19-12.13）190雄激素影响自发性早产的病理机制仍未完全阐明。早期研究中，对恒河猴持续注射雄烯二酮后，恒河猴出现了子宫收缩和宫颈扩张，提示雄激素可能通过影响宫颈功能，导致早产20L宫颈机能不全是导致晚期流产和早产的重要原因之一。2012年Feigenbaum等21的研究发现，PCOS患者宫颈机能不全的发生率达2.
10、9%,高于非PCOS孕妇（0.5%2021年WU等22发表的一项大样本回顾性研究也发现，与非PCOS孕妇相比，PCOS孕妇发生宫颈机能不全的风险更高，出现宫颈机能不全的孕周更早，妊娠结局更差；logistic回归分析发现，睾酮升高是宫颈机能不全的危险因素之一。目前对于孕期高雄激素水平导致宫颈机能不全的病理机制研究主要聚焦于其对宫颈胶原纤维的改变。实验发现，用二氢睾酮处理SPragUe-DaWIey孕鼠，会导致孕鼠宫颈硬度下降，而雄激素受体拮抗剂氟他胺则抑制了二氢睾酮对宫颈硬度的改变。宫颈中的胶原蛋白和蛋白聚糖是负责维持宫颈组织结构完整性和抵抗拉伸的主要细胞外基质成分。研究发现雄激素可能通过调节
11、宫颈中的胶原和蛋白聚糖含量而导致宫颈重塑，雄激素拮抗剂可以阻止这一变化23o（二）孕期炎症水平升高PCOS患者多处于慢性低度炎症状态。这种炎症状态与PCOS患者的高雄激素水平和胰岛素抵抗相关。Kelly等24在2011年首次提出PCOS可能处于慢性炎症状态。近年来的大量研究表明慢性低度炎症可能是PCOS的重要病理特征之一。在匹配了年龄和体重指数后，PCOS患者的C-反应蛋白、白细胞介素-18、肿瘤坏死因子-a白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-1等炎症标志物水平明显高于正常对照250此外，在PCOS患者子宫内膜中观察到了因氧化应激增强而激活的炎症转录因子，即核因子-KB260该转录因子可以激活前
12、列腺素的表达，并使局部炎症水平升局I。感染和炎症是导致胎膜激活/破裂和子宫平滑肌收缩的重要原因。PCOS患者发生胎膜早破的风险高于对照孕产妇(OR=1.48,95%CI:1.201.83)27oPCOS患者体内增多的各种炎性因子刺激蜕膜间质细胞或绒毛膜分泌前列腺素。前列腺素可刺激子宫肌层收缩和增强胶原酶活性，继而出现宫颈软化、胎膜早破等过程，可诱发分娩机制启动。(三)代谢水平变化PCOS患者常伴有不同程度的胰岛素抵抗和脂代谢综合紊乱，以胰岛素抵抗为中心的代谢紊乱是PCOS重要的病理改窗28o一项研究发现,GDM伴胰岛素抵抗者的早产发生率明显高于不伴胰岛素抵抗者(OR=3.2,95%CI1686
13、.12),提示胰岛素抵抗是早产发生的独立危险因素290PCOS女性因胰岛素抵抗引起糖代谢紊乱，使妊娠期代谢综合征(gestationalmetabolicsyndrome,GMS)的风险升高。GMS是妊娠期间特殊的综合征类型,具有孕前超重或肥胖、脂代谢异常、糖代谢异常及血压升高等多种代谢异常聚集，导致不良妊娠结局和母J1?心血管代谢风险的一组症候群30Io研究表明，伴有代谢高风险因素的女性，自发性早产的发生率有所升高31o孕期炎症水平和氧化应激状态可能与代谢综合征导致的早产风险升高有关。代谢综合征患者出现体内C-反应蛋白和白细胞介素-6水平升高的低度炎症状态。升高的血脂通过产生自由基和脂质氧化
14、产物导致氧化应激水平升高，脂质过氧化物具有损伤血管内皮的毒性作用32o脂蛋白参与动脉粥样硬化的发展，胆固醇流入增加和低密度脂蛋白氧化为氧化性低密度脂蛋白颗粒，低密度脂蛋白在血管壁巨噬细胞中快速积累，导致泡沫细胞形成和脂肪斑块形成。在自发性早产的病理标本中发现了母体螺旋动脉中含有胆固醇巨噬细胞的动脉粥样硬化样病变33,这些胎盘病理变化提示脂质代谢异常参与了自发性早产的机制，但更具体的病理机制尚未见研究报道。(四)子宫发育不良或内膜过薄PCOS患者子宫平均径线彳氐于对照组，子宫平均径线4cm的患者更加倾向于发生宫颈机能不全34oPCOS患者存在持续无排卵或排卵不规则的状态，导致机体长期处于雌激素水
15、平较低的状态，影响子宫发育，导致成年后子宫发育偏小或影响宫颈发育，进而使孕期发生早产和宫颈机能不全的风险升高350此外,研究还发现PCOS女性子宫内膜厚度8mm时，早产发生风险更高(校正OR=3.79,95%CIn.539.39,P=0.004)36z子宫内膜过薄易于发生胎膜早破而导致早产370某些辅助生殖技术可能增加宫腔内感染风险，导致子宫内膜过薄，但具体原因尚不完全明确。三、PCOS孕妇早产的预防1.生活方式干预：近年来，国内外指南及专家共识均推荐将生活方式干预作为PCOS的一线治疗方案38-39oPCOS的孕期生活方式干预包括饮食、运动和行为干预。饮食方面，建议控制总能量摄入，保持膳食结
16、构比例合理,同时需摄入丰富的维生素、矿物质和膳食纤维。注意根据孕前BMI制定孕期增重目标并控制增重速率。规律运动可以控制血糖水平并增加胰岛素敏感性，运动干预尤其适合孕前超重或肥胖的孕妇以及伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的患者。行为干预主要包括改变不良生活习惯(吸烟、酗酒等)及调节和缓解心理负担等40o由于几乎所有的观察性研究结果都表明，相对于超重或肥胖女性，正常体重妇女的妊娠结局及其围产儿的不良结局风险都较低，因此建议PCOS女性在孕前减重至最佳体重范围内。PCOS孕妇的孕期保健应充分重视生活方式干预的意义，并在妊娠早期给予相应的指导。2.二甲双服:二甲双服是双肌类降糖药物，作用机制主要为增加组
17、织对胰岛素的敏感性和减少肝糖原产生，因而可以应用于PCOS孕妇的胰岛素抵抗治疗。一项双盲、多中心、随机对照研究表明，对487例1845岁的PCOS孕妇分别应用二甲双肌和安慰剂进行干预，结果二甲双服组晚期流产和早产率低于安慰剂组5%(12/238)10%(23/240)rOR=0.50,95%CI:0.221.08,P=0.08,提示二甲双服可能可以用于预防PCOS女性的自发性早产41L但也有个别研究发现PCOS患者早孕期服用二甲双服未能明显降低早产的发生率42,所以仍需要进行多中心随机对照研究，进一步证实其疗效。早孕期使用二甲双服可能通过降低AMH及睾酮水平、改善糖脂代谢减少体内炎症水平等途径
18、降低早产发生率43-45o应用二甲双服降低晚期流产和自发性早产的机制可能是通过蜕膜中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信号通路41o蜕膜mTOC1信号是分娩发动的关键信号，激活该信号通路可以诱导早产的发生而抑制可以推迟分娩发动。在子宫特异性敲除p53导致蜕膜早衰诱发早产的小鼠中发现，二甲双服可以抑制mTOC1信号通路，从而预防早产46o虽然尚无二甲双服预防早产的相关机制的临床试验，但该结论为二甲双腑页防早产提供了新的研究思路。3 .阿司匹林：小剂量阿司匹林除了作为经典药物应用在预防心血管疾病、癌症等领域，也在产科中广泛应用于辅助生殖技术、复
19、发性流产的治疗和子痫前期的预防等方面。在早产方面，研究发现阿司匹林可通过抗血小板聚集、改善胎盘循环、降低炎症反应和调节免疫耐受等多方面调节早产的病理生理过程从而预防早产470近年来大样本队列研究发现，早孕期应用小剂量阿司匹林可以降氐自发性早产的发生率48-49l为阿司匹林预防早产提供了证据支持。4 .孕期筛查和监测：妊娠合并需胰岛素治疗的糖尿病会显著升高早产发生率50OPCOS患者是糖尿病的高危人群，建议在孕期首次就诊时筛查糖尿病，以进行孕期生活方式和血糖管理,避免高血糖导致的早产等不良妊娠结局。PCOS患者孕期发生宫颈机能不全的风险较高。建议在孕前进行宫颈功能评估，孕期定期监测宫颈长度变化，
20、加强产科管理，以减少流产及早产发生。四、小结与展望多项研究表明，PCOS孕妇早产风险明显增加,可能与PCOS孕妇高AMH水平、高雄激素血症、慢性炎症、代谢综合征等多种高危因素相关。目前针对PCOS女性在早产方面的预防管理措施主要包括生活方式干预和药物预防。孕前减重及孕期生活方式干预可以降低早产发生率,二甲双服和阿司匹林可能可以作为PCOS孕妇预防早产的手段,这些都为改善PCOS孕妇的妊娠结局提供了新的思路。未来研究需在PCOS导致早产的机制方面进行更深入的研究，以获得良好的疾病筛查和治疗靶点，降低PCOS患者早产发生率，改善妊娠结局。参考文献1 Revised2003consensusondi
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