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1、2024激素在脓毒症中的应用总结脓毒性休克的特点是宿主对感染的反应失调导致危及生命的循环、细胞和代谢变化。短期死亡率可高达45%-50%o多数幸存者可能随后出现多器官功能障碍。除了早期复苏稳定血流动力学、呼吸治疗以及合适的抗感染治疗外，目前脓毒症还没有被一致认可的治疗方法。临床和实验证据表明，脓毒症与下丘脑-垂体-肾上腺轴的不适反应有关，这可能涉及到从激素产生到细胞如何利用激素。50余年来，激素一直用于治疗严重感染患者。然而，在多个试验中评估激素的益处仍不确定。先前试验的定量分析已不同程度地证实或否认糖皮质激素对脓毒症患者的生存益处。这导致了临床实践的异质性和脓毒症管理指南建议的不一致性。早期
2、研究显示了单独使用氢化可的松治疗脓毒症和脓毒性性休克的疗效,仍没有定论。最近的一项研究：脓毒症和脓毒性休克患者使用的氢化可的松中加入氟氢可的松，这项最近的研究显示在接受氢化可的松和氟氢可的松治疗的脓毒性休克患者中，降低了90天全因死亡率。在糖皮质激素治疗中增加盐皮质激素治疗的报道理是由于在脓毒性休克中观察到血管盐皮质激素受体下调。各种激素联合给药试验中的不一致性包括基于患者临床表现的给药时间、使用激素外的其他药物以及检验报告规范。发表在重症医学上的两项研究进一步探讨了围绕激素给药的争议。这些实验研究认为是危重病相关的肾上腺皮质功能不全(CIRQ)的现象。CIRCI可能是由于糖皮质激素产生不足引
3、起的，也与糖皮质激素代谢改变或组织对糖皮质激素抵抗有关。CIRCI的识别导致了早期服用低剂量氢化可的松作为补充治疗糖皮质激素活，性变化的建议，可能对患者有益。两项研究间隔数周发表在重症医学上，研究了早期低剂量氢化可的松的替代疗法，其中1项试验表明早期服用氢化可的松可改善预后，第二项试验未能证明其益处。提出的一个问题是两个试验之间患者选择的不一致性，其中一个研究组建议激素治疗应限于病情较严重的患者。这些试验的局限性是回顾性研究，缺乏随机化设计。对于以休克为特征的脓毒症患者，评估使用激素疗法的研究不一致，临床医生在哪里寻求治疗指导？鉴于缺乏一致的文献支持激素给药的特定模式和时间，临床医师普遍认为，
4、激素给药可能会改善脓毒症和脓毒症休克期间的总体血流动力学反应,而不会对具体结局（包括死亡率）产生一定的影响。我们还必须注意脓毒症的病因和表现的异质性。其他观点东弗吉尼亚医学院最近的一项研究提出使用氢化可的松、维生素C和硫胺素联合治疗脓毒症和脓毒症性休克的可能性。在一项临床前后对照研究中，将间隔7个月连续静脉注射维生素C、氢化可的松和硫胺素的脓毒症患者的结局和临床路径与前7个月管理的对照组进行比较。主要结果是医院生存率。47名患者被纳入治疗组和对照组。每个组患者的基线特征具有可比性。据报道，治疗组的住院死亡率为8.5%,而对照组为40.4%o服用维生素U硫胺素和氢化可的松的患者的死亡率与对照组有
5、很大差异。治疗组的所有患者都迅速停用血管活性药物，没有一例出现进行性器官衰竭。血管活性药物治疗的中位持续时间为脓毒症多药方案启动后18小时。对照组患者使用血管活性药物的中位持续时间约为55小时。由于实验组的结果存在显著差异。本报告引起了人们对维生素U氢化可的松和硫胺素联合治疗作为预防器官功能障碍、降低严重脓毒症和脓毒症休克患者死亡率的潜在疗法的关注。然而，作者很快注意到，仍需要进行验证性试验。多项研究表明，对于静脉注射氢化可的松、维生素C和硫胺素对危重患者的安全性和个体益处，少量数据支持这些药物的联合使用，以协同逆转脓毒症的变化。维生素U氢化可的松和硫胺素等联合治疗的益处包括缩短血管活性药物治
6、疗的持续时间，防止剂量增加，减少继发性缺血。例如，去甲肾上腺素已报道具有抗炎和促进细菌生长的作用，可能会增强脓毒症的免疫抑制，并增加继发感染的易感性。因此，减少去甲肾上腺素的剂量可能是有益的。实验研究表明，维生素C和氢化可的松对脓毒症具有协同作用。维生素C是一种有效的抗氧化剂，可直接清除氧自由基，恢复其他细胞抗氧化剂，是含铁和铜酶的必要辅助因子。这两种药物都抑制促炎介质的产生，增加内皮细胞和上皮细胞层连接的完整性，并保护内皮功能和微循环。此外，维生素C激活抗氧化防御途径，增强T细胞和巨噬细胞的功能。与先前试验中评估的各种人工分子相比，静脉注射维生素U氢化可的松和硫胺素的组合被认为对脓毒症的病程
7、有显著影响。与靶向单个分子或通路的药物相比，3种不同药物方法的优势可以反映3种药物的协同效应。糖皮质激素受体半胱氨酸基团的氧化影响配体和DNA结合，降低糖皮质激素的疗效。维生素C已被证明可以逆转这些作用并协同糖皮质激素的功能。维生素C进入细胞的运输是由特定的转运分子介导的。促炎细胞因子已被证明可降低这些转运分子的功能。然而，糖皮质激素已被证明可以增加这些转运分子的表达。与单独使用任何一种药物相比，与维生素C和氢化可的松联合使用能更好地保持内皮的完整性。虽然已经研究了脓毒症患者糖皮质激素的剂量策略，但维生素C的剂量尚不清楚。危重患者的维生素C水平通常较低或检测不到。由于肠道转运体可饱和，大剂量口
8、服不能轻易恢复正常血清维生素C水平。为了在危重患者中达到正常血清维生素C水平，可能需要大剂量静脉注射。根据药代动力学数据和初步剂量反应数据，Marik及其同事报告称，每日静脉注射6g维生素C和氢化可的松是最佳剂量。当静脉注射高剂量维生素C时，代谢转化为草酸增加。草酸通常由肾脏排出，血中草酸水平随着肾功能损害而升高。在接受高剂量维生素C治疗的肾功能损害患者中，草酸过量可能会导致肾组织沉积和晶体形成。因此，给予大剂量维生素C会导致肾功能恶化。乙醛酸是一种代谢副产物，在硫胺反应中被还原为草酸盐或氧化为二氧化碳。硫胺素缺乏会致还原反应下降。硫胺素缺乏在脓毒症患者中很常见，并与肾损伤或死亡的风险增加有关
9、。因此，在东弗吉尼亚医学院研究人员的小型试验中，硫胺素与维生素C和激素结合使用。最近的两项临床试验强调了使用维生素U糖皮质激素和硫胺素联合治疗脓毒性休克或脓毒症的问题。ACTS（脓毒症中的维生素C、糖皮质激素和硫胺素）试验验证了以下假设：与安慰剂相比，维生素U糖皮质激素和硫胺素的组合会降低脓毒性休克患者从入组到入组后72小时的序贯器官功能衰竭评估（SOFA）评分。ACTS是一项多中心、随机、盲法、安慰剂对照优势试验,比较了维生素C、糖皮质激素和硫胺素与安慰剂联合治疗脓毒性休克患者的疗效。数据收集于美国14个中心。年龄大于或等于18岁的成年人如果怀疑或确认感染，且脓毒症正在接受血管活性药物治疗，
10、则符合条件。如果患者对研究药物成分过敏，有任何研究药物的临床适应症，在试验前一年内有症状性肾结石，正在接受肾脏替代治疗，预计无法存活24小时，或者是受保护人群的一员,则将其排除在外。主要结局指标是入组和入组后72小时SOFA评分的变化。SOFA分数从0（最佳）到24（最差1次要结局包括肾功能衰竭和首次服用研究药物30天后的全因死亡率。其他次要结局包括服用试验剂后前7天的未使用呼吸机天数以及7天的无休克天数前28天无重症监护病房（ICU）住院天数，ICU出院的全因死亡率，出院的全因死亡率，幸存者从住院后到出院的处置，患者72小时SOFA评分变化,以及第3天由标准评分系统确定有无澹妄。最终，205
11、名患者被随机分组。在这项多中心随机试验中，与安慰剂相比，维生素C、糖皮质激素和硫胺素的联合用药对成人脓毒性休克患者在72小时内的SOFA评分变化无统计学差异。接受研究药物和安慰剂的患者在肾功能衰竭的发生率或30天死亡率方面也没有统计学上的显著差异。两组的不良事件相似。选择SoFA评分轨迹作为主要结果。在72小时的SOFA评分变化中，干预组与对照组之间没有统计学上的显著差异，这与观察数据形成对比，观察数据表明该药物组合对器官损伤的测量有良好的相关性。ACTS试验的主要结果与最近发表的维生素C单独或维生素C与氢化可的松和硫胺素联合的其他随机试验的结果更一致。在这些试验中，干预组对SOFA评分没有益
12、处或只有很小的影响。实验组之间的30天死亡率也没有统计学上的显著差异。ACTS试验中的患者不是基于维生素缺乏而选择的。在这方面，研究了一种更广泛适用的临床干预措施，与其他使用硫胺素治疗脓毒性休克的研究重点不同。维生素C和/或硫胺素是否会对缺乏这些物质的患者产生更大的影响尚不清楚。ACTS试验的平均SOFA评分为9.1,32%的患者在30天内死亡。ACTS试验入组时的乳酸中位数仅为1.8mmol/L。基于SOFA评分中位数或乳酸水平，对主要结果没有统计学意义的影响。然而，本研究中的置信区间包括对病情更严重的患者产生更强影响的可能性。一项相类似的试验，VICTAS（脓毒症中的维生素C、硫胺素和激素
13、），随机抽取500名参与者；研究组每6小时静脉注射维生素C、硫胺素和氢化可的松，或与之匹配的安慰剂共96小时，或直到从ICU出院或死亡。主要结局是随机化后前30天内连续通气和无血管升压药天数。关键次要结局是30天死亡率。在最近的这项试验中，与安慰剂相比，维生素C、硫胺素和氢化可的松治疗在随机分组的30天内没有显著增加无呼吸机和无血管升压药的天数。作者指出，由于行政原因，该试验提前停止，并且可能在检测临床显著性和差异性方面证据不足。VICTAS在美国43家医院进行。与之前的研究一样,成年人也被纳入研究。研究患者在拟入住ICU时因疑似感染而出现急性呼吸和/或心血管功能障碍。通过病原学培养和至少应用
14、1种抗生素来确定感染。遗憾的是，在对500名入选患者进行中期分析后，由于行政方面的考虑，该试验所需的额外资金被停止。干预组和对照组在无呼吸机天数方面没有统计学显著差异。干预组和对照组之间无呼吸机天数的中位数差异为1天。联合应用维生素C、硫胺素和氢化可的松的患者30天全因死亡率为22%而对照组为24%o180天时干预组和对照组的死亡率分别为40.5%和37.8%o在其他结果中,在第4天的SOFA评分变化、ICU住院时间、住院时间、无澹妄天数或肾脏替代治疗的比较中，各组之间没有统计学上的显著差异。正如这些试验所反映的那样，关于在脓毒症或脓毒性休克中使用糖皮质激素的决定往往是二元的；所有患者均接受或
15、不接受类固醇干预治疗。一个法国小组最近讨论了临床试验对患者治疗的后续影响。将试验结果转化为临床实践通常遵循是或否模型，在该模型中，如果一项试验产生阳性结果，则所有患者均以特定方式接受治疗，如果结果为阴性，则无人接受治疗。这种方法假设每个患者的治疗效果与原始试验中观察到的平均治疗效果（ATE）相似。然而，根据患者基线特征，个体对治疗的反应可能会有很大不同。通常这种变化的原因被称为治疗效果的异质性（HTEI识别治疗反应的根源（例如，基因变异）对于制定个性化治疗规则和个性化药物至关重要。个体对糖皮质激素的反应可能取决于患者的特征。通过检查临床试验数据，可以训练计算机模型，以评估特定干预措施的个体治疗
16、效果。个体治疗效果的估计模型有助于识别可能对治疗有反应的患者和不太可能对治疗有反应的患者，目的是指导临床医生的决策并提高治疗的有效性。基于这种方法，来自4个随机试验的数据被用作机器学习研究的一部分,以评糖皮质激素治疗脓毒性性休克的益处。法国研究人员在一项机器学习试验中检查了90天的死亡率，以评估糖皮质激素对脓毒性休克的个体治疗效果。其中包括来自先前试验的2500多名参与者被纳入开发组，以成年患者为主。当检查机器预测时，90天的合并相对死亡风险为0.89,有利于使用糖皮质激素。最佳个体模型的估计中位绝对风险降低为2.9%o将机器学习模型与基于简化急性生理学评分的模型进行了比较。个体化治疗模型始终
17、优于基于简化急性生理学评分的模型。最近发表在Shock上的两篇综述清楚地反映了治疗人群的异质性。在第一份报告中，描述了与2019年冠状病毒病相关的支持免疫抑制和炎症反应的数据。显然,具有免疫修饰作用的药物治疗将根据所遇到的COVlD-19的特征产生不同的影响。针对糖皮质激素在2019冠状病毒疾病和SARS中的使用进行的第二次综述根据患者亚群确定了这两种疾病的不同疗效；根据性别、年龄、药物剂量和给药时间观察到不同的效果。随机对照试验通常用于评估ATE;然后阳性结果的解释是：建议治疗所有患者，阴性结果不建议治疗。随机对照试验被认为是循证医学的标准。然而，进一步的研究表明，ATE可能不是临床医生为特
18、定患者寻求最佳治疗策略的效果度量。这是由于HTE,它描述了治疗效果如何在个体之间变化,可以定义为治疗结局的非随机化，解释了个体对治疗的反应可能与ATE有很大差异。另一种可能更优越的方法是开发准确的多变量模型，以估计哪种治疗方案在个体水平上可能是最好的。这种估计方法依赖于风险建模，在风险建模中，影响治疗效果的一系列风险因素为主要结局。先前描述的机器学习试验表明，相对于基于ATE的临床选择，基于风险建模的决策得到了改进，并且忽略了患者之间在治疗方面的异质性影响。估计方法可能更复杂，并且依赖于治疗效果建模。尽管目前在重症监护中尚未普遍采用，但根据随机对照试验数据集的患者特征直接预测治疗效果已经应用于
19、癌症和心血管研究。当使用随机对照试验数据显示他汀类药物治疗对个体患者的益处时，证明了特定益处的示例。这项研究表明，治疗模型比治疗所有人或任何人都有更大的净效益。同样，对于脓毒性休克的糖皮质激素，治疗效果建模方法似乎优于基于ATE的治疗策略和标准化风险建模方法。最后见解最近的一篇社评支持糖皮质激素治疗对各种形式的肺部疾病（包括2019冠状病毒疾病）的潜在益处。之前引用的评论包括多篇参考文献，支持包括此病毒住院患者在内的随机对照试验的益处。观察到生存结局的改善包括28天死亡率降低、住院时间缩短和有创机械通气时间减少。这些试验没有证明在无各种形式呼吸支持的患者中使用激素的益处。激素治疗COVlD-1
20、9疾病的经验与非病毒性急性呼吸窘迫综合征ARDS）相似。最近在西班牙完成的一项试验表明，使用地塞米松可以延长无机械通气的天数，降低死亡率。糖皮质激素治疗在社区获得性M炎患者的多项研究中也被证明是有益的。报道的益处包括降低死亡率、缩短住院时间和缩短临床稳定时间。在2019冠状病毒疾病患者的整个疾病发展和缓解过程中，糖皮质激素治疗可活化糖皮质激素受体的中枢调节功能。2019冠状病毒疾病中的免疫失调反应在性质上与多因素引起ARDS相似。COVID-19的严重患者在支气管肺泡灌洗的髓样细胞中表现出糖皮质激素受体表达，这与肺部中性粒细胞炎症和症状的严重程度呈负相关。糖皮质激素治疗支持对炎症、凝血和纤维化
21、的活化标记物进行全身和肺部控制。这些变化与影像学和病理学发现的演变平行。来自COVlD-19的其他研究表明，补充激素治疗支持受损的皮质醇应激反应。COVlD-19的发病机制包括的肺部炎症以及内皮损伤、凝血反应升高和血栓形成引起的机体失调。尸检期间，COVID-19患者肺部常见血栓，包括小动脉血管中的血小板和纤维蛋白。最近的研究表明，COVID-19相关的高凝状态与中性粒细胞功能障碍有关。临床前数据表明，糖皮质激素治疗对中性粒细胞功能障碍有益。糖皮质激素常用于治疗危及生命的全身炎症患者，并且耐受性良好。对于各种呼吸系统疾病方面的系统综述表明，糖皮质激素治疗可能会产生暂时性高血糖，但不会增加胃肠道
22、出血、神经肌肉无力或医院感染的频率。观察到的高血糖并不影响结果。事实上，糖皮质激素治疗可下调全身和肺部炎症的反应，实际上可能通过减少机械通气的需要、细菌病原体的炎症反应以及改善中性粒细胞防御功能来降低与医院感染相关的风险。ARDS的糖皮质激素治疗与出院后持续1年的生存益处相关。一些小型试验表明，糖皮质激素治疗持续时间较长可能与治疗患者的焦虑减少和创伤后应激障碍(PTSD)症状减轻有关。最后，低成本和可及性使糖皮质激素治疗易于推广使用。关于糖皮质激素治疗的大量数据表明,COVID-19的治疗取得了明显进展。然而，仍然存在许多问题。为了概括激素使用的益处，必须跨患者亚组、不同人群和不同资源环境进行
23、试验。这些观察结果与之前的机器学习评论一致。需要更多的数据来评估糖皮质激素的类型、起始时间、剂量、给药方式、持续时间和剂量逐渐减少对结果的影响。还必须确定指导剂量调整和持续时间的模式。炎症和氧合的实验室参数使我们能够同时评估干预的影响，例如硫胺素和维生素C,以改善对糖皮质激素治疗的反应。还必须检查糖皮质激素治疗与其他C0VID-19疾病治疗（如抗凝）之间的相互作用。最后，正在进行的研究表明，生物标记物可能有助于确定脓毒症患者中可能受益于激素治疗的患者。一个国际组织最近报告了一项前瞻性研究，单核细胞分布宽度（MDW）是脓毒症患者对糖皮质激素治疗抵抗的生物标志物。这项研究的摘要最近发表在重症医学上
24、。这些研究人员评估了大约1500名测量MDW的患者。约200名患者持续感染，其中约100名患者患有脓毒症，40名患者被归类为脓毒性休克。MDW似乎随着单核细胞活化而增加。糖皮质激素可防止单核细胞过度活化，单核细胞活化这可能会加剧脓毒症或脓毒性休克的影响。MDW的增加可能反映了单核细胞在糖皮质激素抵抗中的过度激活。MDW是一个易于收集的血液学参数，该组的数据表明，实验室阈值可以检测脓毒症中的糖皮质激素抵抗。这项初步工作的统计数据表明，MDW将糖皮质激素抵抗的识别概率提高到约70%,而先前概率30%o如果能够确定一致的生物标志物模式，反映糖皮质激素潜在的干预是否成功，则对脓毒症患者救治有明显的益处
25、。要点总结1）数十年来，研究了各种组合的激素治疗脓毒症和脓毒性休克。鉴于多个试验结果相互矛盾，尚未确定一致的结果影响。最佳且一致的观察结果是，应用糖皮质激素后，血流动力学反应似乎有所改善。2）激素治疗脓毒症的试验因方法、受试者招募和感染性损伤的人口统计学方面的不一致而变得复杂。3）已经使用了多种药物和糖皮质激素联合治疗提高疗效。已使用盐皮质激素、维生素C,硫胺素，以减少各种治疗相关的并发症。遗憾的是尚未获得一致的阳性结果。4）初步且有趣的数据表明，机器学习方法，利用报告试验中可用的大量临床数据集，可能允许更有效的激素靶向给药。5）然而,在各种形式的肺部疾病中,包括COVlD-19,激素仍然是一种有效的治疗方法。各种类型的肺部疾病患者具有多种免疫特征和亚群，这表明即使在初始应用激素治疗有效的情况下全有或全无的方式提示也可能无效。6）早期的研究数据表明，与激素相关生物标志物具有潜在的益处。显然，还需要进一步研究。
