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1、2024糖尿病周围神经病摘要糖尿病周围神经病(DPN)是糖尿病最为常见的并发症之一，不但会造成身体残疾和疼痛，并且可能导致情绪和心理问题，降低患者的生活质量，并提升病死率。虽然糖尿病的尽早诊断可能改善临床预后，但DPN发生有时无法避免，且治疗手段有限。文中通过对最新文献进行回顾，总结了DPN的临床特征、诊断、辅助检查及治疗。糖尿病目前已在世界范围内广泛流行，据国际糖尿病联合会估计，2021年估计有5.37亿人患有糖尿病，预计到2030年将达6.43亿，到2045年将达7.83亿。此外，据估计2021年有5.41亿人患有糖耐量受损1o糖尿病周围神经病(diabeticperipheralneur
2、opathy,DPN)是糖尿病最为常见的并发症之一，且随着糖尿病病程的延长发病率逐渐增高2,3,4,5,6o近年来，随着糖尿病患病人数的不断增加，DPN患者的数量也在持续增长50DPN不但会造成身体残疾和难以忍受的疼痛，并且可能导致情绪和心理问题，降低患者的生活质量，提升病死率2,3,5o虽然糖尿病早期诊断可能改善临床预后，但很多患者不可避免地发展为DPN20目前针对DPN的治疗手段仍然非常有限7o一、流行病学国外报道DPN占糖尿病患者的比率为16%66%,2019年一项荟萃分析报道DPN在糖尿病中的患病率约为30%,2型糖尿病患者合并DPN的比例高于1型糖尿病患者1,2,3,5o国内不同文献
3、报道DPN患者占糖尿病患的比率为10.31%69.2%8,9,10,11,12,130DPN的最主要危险因素就是糖尿病本身,疾病的临床特征如持续时间及严重程度可能影响DPN的发生2o对于1型糖尿病患者，血糖控制可能影响DPN的进展，但是对于2型糖尿病患者，这一措施效果有限,提示有其他危险因素参与疾病进程，例如年龄、缺乏运动、肥胖、吸烟、代谢综合征等2,3,14o此外，目前研究认为基因多态性和表观遗传学因素也与DPN发病有关20二、发病机制周围神经系统与微血管系统相互依赖、密不可分，神经调节血管行使正常功能，而血管为神经提供营养4Jo糖尿病是一种代谢性疾病，高血糖会造成血管内和神经元内的高糖状态
4、，进而激发氧化应激、晚期糖基化产物产生、蛋白激酶C（proteinkinaseCzPKC）激活等病理过程，导致血管收缩、神经元缺氧4,15,16,17,18,19oDPN是神经微血管病变导致的缺氧和神经损伤,DPN患者周围神经病理可见神经内血管壁的增厚和透明样变4,15,20o糖尿病神经病变在不同程度上影响大小传入神经纤维，导致疼痛（痛觉过敏）和无痛（痛觉减退）；背根神经节由于没有受到血脑和血神经屏障的保护而特别容易受到糖尿病等微血管并发症的影响4,21,22o糖尿病出现并发症的4个主要途径包括:(1)多元醇途径：高血糖通过增加山梨醇等多元醇的形成来激活多元醇途径，多元醇代谢增加通过多种机制导
5、致糖尿病并发症，具体包括山梨醇诱导的渗透应激、NaK-ATP酶活性降低、还原型辅酶I/辅酶I比值增加和胞质还原型辅酶口降低等，进而可能会诱导或加剧细胞内氧化应激4。(2)晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproduct,AGE)形成：由AGE前体修饰的细胞内蛋白发生了功能的改变；AGE前体修饰的细胞外基质成分与其他基质成分和受体异常相互作用4,23;导致AGE产生的分子与AGE受体结合，进而造成活性氧/氮物种的产生和转录因子NF-KB的激活，进而导致基因表达异常4,24o(3)PKC亚型的激活：目前糖尿病动物模型神经元中PKC的表达和功能与糖尿病神经病之间的关系尚存争
6、议4z25o(4)己糖胺途径：此途径活性的增加会导致基因表达和蛋白质功能的变化，进而导致糖尿病并发症的发生4,260近期研究结果表明，以上4种机制均反映了高血糖所导致的同一过程，即线粒体电子传递链中超氧化物的过度生成4,27,280超氧化物是细胞中的重要信号分子，充当多种细胞内蛋白和酶的第二信使，在多种生理和病生理过程中起到重要作用，其过度产生可能通过诱导促凋亡因子降低细胞活力4,29,300氧化损伤诱导的神经元损失被证明是由于线粒体超氧化物的过量产生和细胞凋亡31,这一发现通过阻断超氧化物的产生防止了高血糖诱导的神经元氧化应激和程序性细胞死亡而得到证实4,320三、临床表现糖尿病可引起多种形
7、式的周围神经病，包括远端对称性多神经病（distalsymmetricpolyneuropathy,DSP自主神经病、神经根神经丛病、神经根病、单神经病等2,3,6o其中最为常见的是DSP,占糖尿病神经病的75%以上;在诸多研究中，使用DPN来代指DSP并进行讨论，我们也以介绍DSP的相关知识为主2,3,6,7,15LDPN的症状可分为阳性症状和阴性症状两大类。阳性症状（包括疼痛）是糖尿病神经病的早期表现，尤其是在2型糖尿病中，约50%的患者在疾病早期疼痛尤为明显4,7,15,33o患者的疼痛可表现为烧灼痛、放射痛、电击痛以及起始于肢体远端的疼痛；部分患者表现为对机械刺激（压力和轻触摸）和温度
8、刺激（冷或热）的过度敏感4,7。以上阳性症状以不同的组合呈现，且通常在晚上更为明显7o阳性症状对患者的生活和情绪影响很大，可干扰日常活动，导致患者的生活质量明显降低，因此往往是促使患者就医的首要症状,且治疗困难7,15阴性症状包括触觉和热痛觉丧失以及自主神经功能减退症状，如阳痿、出汗障碍、膀胱无力和胃轻瘫4,15,34,35,36o患者可能描述他们的脚像裹在羊毛里或者穿着很厚的袜子7o从神经分类来说，小神经纤维的损伤表现为痛觉过敏、针刺觉和温度觉减退，而大有髓神经纤维（大神经纤维）的损伤表现为麻木和振动觉、触觉减退和踝反射减弱或消失21患者可在身体的部分区域出现疼痛或痛觉过敏，而在另外一些部位
9、出现感觉减退4o大部分患者同时存在大小纤维的受累，而运动症状出现较少，部分患者仅在神经电生理检查中有运动神经损伤表现2,15oDPN患者首先出现足趾逐渐向近端发展的麻木和疼痛等症状,随后出现自手指向手臂的感觉异常，表现为手套-袜套样感觉异常2,3,4,15o随着病情进展，患者逐渐失去判断温度的能力,甚至丧失对疼痛或威胁性刺激的感觉，导致糖尿病足溃疡，糖尿病足溃疡在下肢截肢的病因中占85%4,7,15,37o据估计，每过30s,全世界就有1例患者因DPN而截肢5o随着病情进展，患者也因感觉异常而出现反复跌倒或骨折70神经系统体格检查可发现多种形式的感觉异常，包括振动觉、针刺觉和触觉异常2,6四、
10、辅助检查（一）临床量表神经病变致残量表（NeuropathyDisabiIityScaIe,NDS）包括对各种感觉的测试,包括痛觉（针刺温度觉（使用冷热棒）和振动觉（128Hz音叉），所有评分均为正常（0分）或降低/缺失（1分NDS用于对DPN的评估尤其是评估皮肤溃疡的发生可能时，可靠性和稳定性均很好3oMcGiII疼痛问卷38被广泛用于评估神经性疼痛。专门为神经性疼痛量化开发的其他问卷包括简明疼痛问卷391神经病理性疼痛问卷401神经病理性疼痛症状问卷41和Doleur神经病变442o神经病理性症状量表（NeuropathicSymptomProfile,NSP）已经过验证，可以检测并分级神
11、经性疼痛的严重程度43o简明疼痛问卷、神经病理性疼痛问卷、神经病理性疼痛症状问卷和NSP都是经过验证的自评量表。（二）神经电生理检查临床上对糖尿病所致周围神经损害的早期诊断需借助多种神经电生理检查技术，它们可为该病的早期诊断提供一定的客观依据。其中，最常用的电生理检查为神经传导检查，异常表现多为感觉神经动作电位（SNAP）波幅降低、感觉传导速度减慢，严重时引不出SNAP,下肢远端更为明显,符合长度依赖性轴索性周围神经病的特点；累及运动纤维时可出现复合肌肉动作电位波幅降低、运动传导速度轻度减慢2,3,6,44o当存在嵌压性周围神经病时，跨嵌压部位的运动神经传导速度可明显减慢、感觉神经传导速度可有
12、减慢6o研究结果表明，DPN患者的临床体征与神经传导速度的减慢程度密切相关；但另一方面，二者所诊断的类型也并非完全一致，其原因可能与神经传导速度检查所检测的主要为大的有髓纤维,而非DPN早期主要影响的小纤维有关44o此外，F波和H反射可出现潜伏期延长，与神经传导检查相结合，可以提高DPN诊断的阳性率45,46o感觉定量检测（QST）包括冷感觉（a-窗维）和热感觉（c纤维）的阈值评估，能够弥补神经传导检查不能检测小纤维神经功能的不足，可发现DPN的亚临床病变，对早期诊断有很大帮助30DPN患者的QST异常率显著高于非DPN者，甚至许多患者在无症状期即已出现异常，因此，QST被认为是诊断亚临床DP
13、N很有价值的诊断方法47o但是QST具有较大的主观性3o在存在运动神经损害的DPN患者中，针极肌电图可见急性和慢性失神经损害的表现，如异常自发电位，运动单位电位时限增宽、波幅增高，大力收缩时运动单位募集减少等61然而，在以自主神经或感觉神经损害为主的DPN患者中针极肌电图阳性率较低,因此针极肌电图并不是DPN患者的常规检查手段6Jo此外，单纤维肌电图、体感诱发电位等检查也有助于DPN的诊断46,48z49,50,51,52o（三）活组织检查（活检）皮肤活检能够提供薄髓和无髓纤维损害的直接证据，评估表皮内神经纤维密度（IENFD）对于DPN的诊断具有重大意义2,3O但是皮肤活检是一项有创性检查，
14、且DPN患者易出现伤口愈合不良的情况，因此在操作前应充分评估其必要性2,3腓肠神经活检仅用于患者诊断不明确、需鉴别其他疾病时，并非DPN的常规诊疗手段6o（四）新的检查方法1.角膜共聚焦显微镜（CCM）:在过去20年中,将角膜神经形态学评估作为周围神经病变的替代标志物的意义已经确立3oCCM可以直接显示角膜上的无髓神经纤维，并且是一种快速、无创和客观的技术，在诊断早期小神经纤维损伤和修复方面具有很高的敏感度和特异度3,53,54o多项研究结果表明，CCM所显示的小纤维病变程度与IENFD损失高度相关，与皮肤活检的诊断能力相当53,55o由于CCM无创且可反复进行,因此是监测DPN进展的理想手段
15、56JO2.光学相干断层扫描（OCT）:0CT是一种无创、可重复的眼科成像技术，最近被引入作为评估神经系统疾病中视网膜神经纤维损失的替代终点3,57,58o视网膜神经纤维层（RNFL）变薄与DPN患者周围神经病变严重程度相关59,且可能与糖尿病视网膜病变无关60,61o测量RNFL厚度也被认为是评估和监测DPN患者轴突丢失的可能有用手段62o五、疾病诊断对于2型糖尿病患者和发病超过5年的1型糖尿病患者应常规进行DPN筛查；对于糖尿病前期的患者如果有DPN症状也应进行相关检查,以期尽早诊断并干预7,63oDPN的诊断主要依赖临床表现和体格检查；此外，因DPN是排他性诊断，因此需鉴别神经病变的其他
16、病因，包括慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、维生素B12缺乏症、甲状腺功能减退症、中毒、恶性W瘤、结缔组织病、感染性疾病、遗传性疾病和尿毒症等，这些疾病可能伴随糖尿病发生3,6,7o在中国糖尿病周围神经病诊断和治疗共识中提出，DPN诊断的基本条件包括：（1）明确患有糖尿病；（2）存在周围神经病变的临床和（或）电生理的证据；（3）排除导致周围神经病变的其他原因6L多伦多糖尿病神经病专家组将DPN分类64为：1 .确诊的DPN:异常神经传导和神经病变的症状或体征。2 .很可能的DPN:2项或更多的以下症状或体征：周围神经性症状、远端感觉减退或踝反射减弱/消失。3 .可能的DPN:以下任何症状：感觉减退
17、、主要发生在脚趾、脚或腿的阳性周围神经性感觉症状（如睡眠麻木二刺痛/刺痛、灼热或疼痛）；或体征包括远端感觉对称性降低或踝关节反射降低/缺失3o六、治疗DPN的预防与治疗极具挑战性。血糖控制能够帮助1型糖尿病患者预防DPN,但多项研究未能在2型糖尿病患者中发现类似结果2,3,14,65o对于2型糖尿病合并DPN患者，健康饮食、运动、减重以及其他干预都非常重要2,3,7,14。部分研究结果显示降低胆固醇（他汀类药物、依折麦布）和甘油三酯（贝特类药物）的治疗可能能够延缓DPN的进展3,63,660DPN目前尚无有效药物治疗方法,既往针对DPN可能分子机制和细胞机制的药物,如醛糖还原酶抑制剂、苯氟睡嗪
18、和蛋白激酶C抑制剂等均在In期临床试验失败，未能获得美国食品药品监督管理局批准3o目前钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂为DPN提供了新的可能的治疗方向670对患者进行健康教育、督促患者保持健康生活方式、穿着舒适的鞋子、定期检查足部在DPN的综合治疗中至关重要2o-硫辛酸（alpha-lipoicacid）是一种天然硫醇，具有抗氧化特性,研究认为其能够阻断DPN中过度激活的氧化应激通路,因此可用于治疗DPNo-硫辛酸用于DPN可减轻患者疼痛、麻木等症状68o在症治疗方面，常用4类药物控制DPN所导致的疼痛：5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、加巴喷丁类药物和钠通道阻滞剂4,6,14
19、x68,69o由于这些药物的效果均有限且差异不大，药物选择主要基于耐受性、禁忌证和费用2o尽管鸦片类药物如曲马多等可以在短期内有效缓解DPN患者的疼痛,但由于其不良反应、药物过量和致死风险，不建议长期应用14,68,69o患者亦可局部使用辣椒素或利多卡因皮肤贴治疗,其效果与口服药物相当3,68,69o此外,多种不同机制的新药正在进行临床试验3o另外，对于DPN的其他各种症状可进行对症治疗，如针对胃肠功能异常使用促进胃肠动力药物，针对明显直立性低血压患者使用弹力袜等，并避免使用可能加重患者症状的药物6o部分文献报道中医中药治疗可减轻DPN患者的症状，但其效果有待进一步研究68o七、总结DPN是一种常见、易误诊、治疗尚不完善的疾病，由于其致残性、致死性和对患者生活质量的极大影响，因此应引起临床医生和研究者的极大重视。生活方式调整、血糖控制、代谢综合征的综合治疗以及对疼痛的治疗构成了DPN治疗的重要方面。
