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1、2024肺癌ADC药物研究迸展和毒副管理建议肺癌作为发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，目前常规的治疗方案主要有手术治疗、靶向治疗、免疫治疗、化疗、放疗、生物治疗等。近年来,随着医学技术的发展及新型药物的研发，抗体偶联药物Antibody-DrugConjugates(ADC)的出现，改善了临床一部分肺癌患者的疗效及预后。2022年8月FDA加速批准Enhertu(DS-8201)用于治疗先前接受过系统治疗、且携带HER2突变的不可切除或转移性成年非小细胞肺癌(NSCLC),这也是第一个用于肺癌治疗的ADC药物。ADC药物的作用机制ADC是新型抗肿瘤药物，包含单克隆抗体和细胞毒药物两个部分。其中，抗
2、体负责精准识别肿瘤细胞，引导细胞毒药物杀灭肿瘤细胞。在药物和肿瘤细胞受体结合后，ADC-抗原复合物经抗原依赖的内吞作用进入细胞，耦合器被细胞内的酸性物质或者蛋白酶水解，释放细胞毒药物，从而达到杀伤肿瘤细胞的作用。在肺癌治疗中，主要的ADC靶点有:HER2xHER3、TROP2xCEACAM5xc-METxB7-H3等。AGl.Ovwvwao(AOCeforhn9CMtrmtheitrMacnrre9oMtrr*aMAOCttakn9cmfWMtnwvForMcbAOCmoWcUe.thermpondrpaybodyug811u9Me.CtACAMSlcm*notn*cElgerVr*4attd
3、OHMShMK)CmotecuieS.HERhumanlectorr*ocfrtocTROPZIroPhobiMtce4sudaceanb9en2.图1:肺癌常见ADC靶点；图片来源：参考文献1在ADC药物的研发方面，由早期的第一代药物（人源化/全人源单克隆抗体）发展到第二代药物（全人源单克隆抗体），目前已有最新的第三代ADC药物（全人源/工程化单克隆抗体）。ADC药物的研发平台也在不断丰富，目前国内外已有多种极具代表性的ADC研发平台。肺癌ADC药物研究最新进展DESTINY-LungO2研究：进一步探索T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC的最佳剂量DESTlNY-LUng02（NCT0
4、4644237）研究评估了T-DXd5.4mg/kg和6.4mg/kg在既往接受过治疗的HER2突变转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。2022年ESMO大会上研究人员报告了DESTINY-LungOZ研究的中期数据。晦DESTlN丫-LUngo2DESTINY-LungO2StudyDesignRandomized,multicenter,international,2-arm,non-comparative,phase2trial(NCT04644237)图2:DESTINY-LungO2研究设计；图片来源：2022ESMOKey eligibility criteria, Metast
5、atic HER2rr NSCLC Activating HER2 mutation 1 prior anti-cancer therapy (2L+), including platinum-based chemotherapy Measurable disease by BICR based on RECIST v1.1STUDY DESIGNFuH nlytis m 4.5 months before the interim analysis data cutoff to have a more robust efficacy assessment The prespecified ea
6、rly cohort was defined in the protocol to assess those patients with 3 post-baseline assessments at data cutoff (assessments performed every 6 weeks)to the dose levelData cutoff: Mar 24.2022Median follow-up: 5 54 months (range O,612.1 months)0U CtMIf. Mar 24, XO221. Moond-taw. B*CR. tMdcentral OCR.C
7、OrM r. COG PS. tlr CoopwaKw On(ri09F Group RHormarc SUm. MV.r*ml9*X OS. wl vrwAt: PD4L)1 red dea (9ndhVMeXVfrVe I; PK tneccknetc. PRO phet-r*pflad OUtDOra; O3W. every 3*vets CST Vl 1 RMCOnM EglUeiOn CrMne 1orats accelerated approval to fam- trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2- mutant non*small cell
8、 lung cancer2022年D. FDABQaMItrAfttuxunuib defutecn(DS-W01. TOXdHfBttH MER2*WNSCLCS图3:DESTINY-LungO2研究结果；图片来源：大会报告PPTDESTINY-LungO2研究证实了T-DXd5.4mg/kg和6.4mg/kg两个剂量均具有较好的疗效以及可接受的安全性，其中，5.4mg/kg剂量在安全性方面表现更佳。TROPION-Lung01研究：Dato-DXdIII期研究阳性结果显示有望改善肺癌治疗格局TROPION-Lung01是一项全球性、多中心、随机、开放标签III期试验，旨在评估Dato-DX
9、d(6.0mg/kgQ3W)对比多西他赛(75mgm2Q3W)在至少接受过一次治疗、有或无靶向基因改变(AGA)的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。TROPION-Lung01StudyDesignKey 曰 igibility CriteriaRandomized,Phase3,Open-Label,GlobalStudy(NCT04656652)DualPrimaryEndpoints PFSbyBICR OSSecondaryEndpoints ORRbyBICR DORbyBICR SafetyStratifiedby:Nstology6actionablegenome
10、altfatJ11,cantt-PD-(L)1mAbinductedmmoatrecentpoctherapy,geograpydErvobnantpwdISFetowyto72G22BCAMnMrndntoe11MfvCTDORdmOfFPOnSeCOGPSEMtvnCocratvOcotogyGroM)RnancmAfcmcnodmlWbodrNSClCMmflOHSgcancer0W.otc*MFPCmtOSovrl5P(HUlpRrtndomMiMAUS11WtomGtw&ta*0rxueBMratmart11vrt11wtpeerwrutomaSqMmMnofM0mA*wwSawnc
11、MdStaiMaaHrtrc*SEaoMAAfonUebecgContentoftMPfMentafton0cyngMandresomMratVteMtKfPmttKmft9mcdIorIemSe图4:TROPION-Lung01研究设计；图片来源：2023ESMO2023年ESMO年会上,关于Dato-DXd的首个III期临床项目TROPION-Lung01研究重磅亮相，这是近年来ADC药物在经靶向/免疫及化疗治疗后进展的NSCLC患者中首个且是目前唯一取得阳性结果的III期临床研究。研究结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，Dato-DXd对比多西他赛在全人群中显示出有统计学意义的PFS获
12、益（BICR评估的mPFS分别为4.4个月vs3.7个月），Dato-DXd组疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75,95%CI0.62-0.91,P=0.004）;Dato-DXd组ORR为26.4%,多西他赛组为12.8%。两组DoR分别为7.1个月和5.6个月。TROPION-Lung01:DatoDXdI11期研究阳性结果显示有望改善肺癌治疗格局O分IB给累显示，fflttTTAn,非NSCLC人H的mPFSRM总署(56V37个月),进展或死亡Wi下除了37%(HR063;95%CI:051-0.78)图5:TROPION-Lung01研究结果；图片来源：大会报告PPT在非鳞癌
13、亚组中，患者PFS获益更佳。Dato-DXd组mPFS较多西他赛组延长近2个月（5.6个月vs.3.7个月），疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63;95%CI0.51-0.78）0OS数据尚不成熟。Dato-DXd组与多西他赛的中位治疗持续时间分别为4.2个月和2.8个月。安全性方面，Dato-DXd3级治疗相关不良反应（TRAEs）为25%,远低于多西他赛组的41%TROPION-Lung05研究：Dato-DXd治疗既往经治的携带可操作基因组变异的NSCLC患者CORR为35.8%2023年ESMO大会公布的II期TROPION-Lung05研究同样肯定了Dato-DXd在经治晚期
14、AGANSCLC患者中的临床获益。TROPION-Lung05研究共入组137例患者，72%的患者接受过3线治疗。IntroductionandStudyDesign,Dato-DXdisaTR0P2-drectedADCcossbngofahumanizedantiTR0P2lgG1monoclonalantibodyvaletlylinkedtoahighlypotenttopoisomeraseIinhibitorpaytoadviaaplasma-stable,tumor-selective,tetrapepbdebaseddeavablelinker1 InthePhase1TR0P
15、I0NPanTumort)1study.Dato-DXdshowedpromisingefficacympatentswithactionablegenomicalterations2Screening TROPIONLung05(NCT04484142)isaPhase2,single-amistudyevaluatingDato-DXdinpatientswithadvancedormetastaticNSCLCwithactionablegenomicalterationswhoprogressedonoraftertargetedtherapyandplatinum-basedchem
16、otherapyKeyInclusionCriteria漏NB,MCOrMNSClC,Presenceof1adonabtegenomea*erato(EGFR.ALK.ROStNTRKBRAF.METexon14stepping,orE7)ECOGPS=O11IneoftargeiBdtvrapy,1to2priorWtotoX)CagkcotangIherapesin也mefastafcSettng.RaograhcdiseaseP(OgreSSenaltertargetedtrapyAOC.rtMy9cowgM.BOIbMc*M*v*vCMCiinCflIbMMoumebDCCOfMDO
17、R.AoftonOffW011MCCOGFSEmtemCaaPraWOnoMQySpeBCMuaIgOlmwgloMGtMClC0mtfcatKcmvOWt.c*wrwporMt.OS.mtaPFSKgrWMlOKpMrmMnttuQM.rtr3mUTROP2c11Mtcawcmgm2.11Mgtofm9ohmT*W)CO90MR-occurMMnp.rMwWVwMlMvIdw0M9t*rMMKBhM4MMdEZt(MmeO.MCmvrrininIIhMOtorat/C*D0fMMn田QOiMHMMf.iwMllWd2一图6:TROPION-Lung05研究设计；图片来源：2023ESMO研究
18、结果显示：总人群确认的ORR为35.8%,中位DOR为7个月，确认的DCR为78.8%,中位PFS为5.4个月。EGFR突变患者的疗效更优，确认的ORR为43.6%,中位DoR为7个月，确认的DCR为82.1%,中位PFS为5.8个月。68例既往接受过奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M阳性患者的ORR更是达到49.1%。在安全性方面，最常见的3级治疗相关不良事件（TEAE）包括口腔炎（9.5%）、贫血（5.8%）和淀粉酶升高（5.8%）。TROPION-Lung05:DatoQXd治疗既往经治的携带可操作基因组变异的非小细胞肺癌(NSCLC)患者CORR为35.8%。TROPlON-L
19、Ung05WJttMEjrDat。QXd在俾AGA0由?治晚期MSCLCS!者中的治FTH益，总示出令人Mll的杭州B活住及时应的安全性图7:TROPION-Lung05研究结果；图片来源：大会报告PPTHERTHENA-LungOI研究：HERS-DXd用于既往TKl经治的晚期EGFR突变NSCLC患者cORR为29.8%HETHENA-LungO1(NCT04619004)是一项全球、多中心、开放标签、双臂II期试验，旨在评估patritumabderuxtecan在使用EGFRTKI治疗和含钳化疗疾病进展后的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和有效性。HERTHENA-
20、LungOlStudyDesign1HER3-DXd IV Q3WPrimary endpoint cORR by BICR Key secondary end point DOR by BICRPnmarydataCUiOfr21Nov2022tSnapshotdataajhotl.18May2023(dMonal6monthsfoHow-up)DatarprsnMforZ5-mg4gxd-dosrmRkacy*omnapotMeculofl4vwantuyMommjp.19(range.14W75)monwSaMyfromPHmMydatacmM-mediantratmmdaHon.5Sr
21、an9e,07-12)monw图8HERTHENA-LungOI研究设计图片来源：2023WCLC2023年WCLC大会公布的HERTHENA-LungOIII期研究结果(NCT04619004),靶向HER3的ADC药物patritumabderuxtecan(HER3-DXd)为EGFRTKI和含粕化疗治疗后出现疾病进展EGFR突变的晚期NSCLC患者带来了具有临床意义的持久疗效。经BICR评估，在225例EGFR突变的NSCLC患者中，HER3-DXd(5.6mg/kg)组患者确认的ORR为29.8%(95%CI:23.936.2)。其中1例达到CR,66例达到PR,99例疾病稳定。中位
22、DoR为6.4个月(95%CI:4.97.8),DCR为73.8%(95%Q:67.579.4)。截止至2023年05月18日数据截止日期，中位PFS为5.5个月(95%CI:5.15.9个月),中位OS为11.9个月(95%CI:11.213.1个月)。各亚组的疗效结果一致,其中包括209名患者所在的既往接受过三代EGFRTKI和含钳化疗治疗亚组。治疗中出现的TEAE导致终止治疗的比例较低(7.1%)64.9%的患者出现了3级或3级以上的TEAEoHCRTHENA-IungOl：段TK但MMMEGFKmNSCLC“cORR为”B%图9:HERTHENA-LungOI研究结果；图片来源：大会报
23、告PPTDS7300-A-J101研究：B7-H3靶向ADC药物I-DXd在SeLC和sqNSCLC中均显示出初步疗效IfinatamabDerUXteCan（I-DXd;DS-7300）是一种具有拓扑异构酶I抑制剂载药（DXd）的B7-H3靶向ADC药物。2023年ESMO大会上，其I/II期研究的最新结果显示，21例重度经治的SCLC患者经I-DXd治疗，中位既往治疗线数2（1-7）,小细胞肺癌（SeLC）患者的ORR为52.4%zmPFS为5.6个月，mOS为12.2个月;13例鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，中位既往治疗线数3（1-12）,ORR为30.8%zmDoR为4.1个
24、月，mPFS为未达到（NR）,mOS为NR;且总体安全性和耐受性良好。Patients with advanced/ Unresectable or metastatic solid tumors (unselected for B7-H3 expression) N205Parttdosescalation I-DXd IV Q3W monotherapy RDE for advanced solid tumors316.0 mg/kgI整398.0 mg/kg6.4 mg/kg4.8 mg/kg3.2 mg/kg1.6 mg/kg0.8 mg/kgPart 2: dose*expansio
25、n (12.0 mg/kg), I-DXd IV Q3W motherapy for selected advanced solid tumorsCohort 1: ESCC(planned n40)Cohort 2: mCRPC(planned n=40)Cohort 3: sqNSCLC (planned n40)Key secondary endpoints*PK ImmunogenicityKeyprimaryendpoints Doseescalation:DLTs1SAEs1TEAEs,AESI Doseexpansion:ORR1DOR,DCR1PFS1OS,Tumortypes
26、includedadvacdjnresectaWormetastaticHNSCC.ESCC.mCRPC.sqNSCLC.SCLC,bladdercancer,sarcoma,endometrialcancer,melanoma,andbreastcancer.图10:DS7300-A-J101研究设计；图片来源：2023ESMO国产创新药物一BLB01D1表现出色，为多癌种靶向治疗提供新选择2023年ESMO年会上，张力教授报告了国产首创新药BL-B01D1,一种EGFRxHER3双特异性ADC,在NSCLC的临床I期研究中的最新数据。Overall efficacy of NSCLC pa
27、tients图11:BL-BOlDl在NSCLC患者中的疗效；图片来源2023ESMO截至2023年8月17日，共有102例接受至少一剂BL-B01D1治疗且疗效可评价的NSCLC患者,其中包括40例EGFR突变型和62例EGFR野生型患者。数据显示，EGFR突变型和野生型NSCLC患者的DoR分别为8.5个月(95%CI:2.8-NR)和未达至(95%CI:5.6-NR),mPFS分别为5.6个月(95%Cl:3.9-97)和5.4个月(95%CI:4.0-6.8)。在EGFR突变型患者中,13例患者没有中枢神经系统(CNS)转移或经过CNS治疗，BL-B01D1治疗的ORR为69.2%zc
28、ORR为61.5%,中位缓解持续时间为12.3个月(95%CI:2.7-NR),mPFS为15个月(95%CI:4.3-NR)。对于EGFR里予生型且为二线治疗的患者，BL-B01D1治疗的ORR为50.0%,CORR为38.5%,中位缓解持续时间尚未达到，mPFS为6.7个月(95%。：2.7-NR),这表明BL-B01D1治疗能够有效诱导持久的疾病缓解。周教授表示：现在ADC研发正处于高峰时期，我相信未来会有越来越多的研究给出令人欣喜的数据，这是非常值得我们期待的。ADC药物的毒副反应在取得相应疗效的同时,ADC药物在肺癌治疗中的潜在毒性同样需要关注。ADC药物可能带来严重甚至致命的不良反
29、应，包括肺毒性、肝毒性、神经毒性和眼毒性。这些不良反应不仅来自于ADC的脱靶效应，包括细胞毒药物在血液循环中异常脱落（全身毒性）或肿瘤微环境中脱落（旁观者效应，局部毒性），也可能和ADC攻击表达靶抗原的正常细胞有关。FADC不是无毒的，抗HER2ADC药物引起的间质性肺炎,抗TR0P2ADC药物的口腔毒性，以及腹泻、骨髓抑制等，都是ADC药物的毒副反应周教授强调道J不良反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。临床医师应全面认识不同ADC药物可能导致的不良事件，做好早期检测并预防，治疗期间注意检测患者各项症状和指标的变化，及时采取合理有效的治疗措施，尽可能维持ADC药物的
30、连续应用，最大程度保障其抗肿瘤效应。ADC药物的展望目前全球正掀起ADC药物研发热潮，热门靶点主要集中于抗肿瘤领域。未来ADC药物的探索方向主要包括：治疗线的前移，由后线向二线甚至一线治疗的探索（TROPION-Lung08首个用于一线治疗NSCLC的Trop2靶向ADC临床研究已有患者入组）；ADC药物联合其他治疗策略（与免疫治疗药物、抗血管生成类药物、化疗药物等联合使用，与放疗、局部治疗等相结合）；ADC药物关于瘤种/靶点的选择以及更多新靶向的发现及治疗探索；双靶点ADC和双表位ADC的研发;ADC的伴随诊断（是否所有的靶点都需要检测表达水平，以筛选最佳获益人群）；ADC药物的耐药机制与管
31、理等。肺癌发病率与死亡率都很高，严重危害我国劳动人民的健康，我们需要投入更多的精力和资源到肺癌的早诊早治及多学科治疗中去，同时要更加重视肺癌的预防。ADC药物是近年来肺癌治疗领域最大的热点，年轻医生要把握机遇，在ADC药物领域争取获得更多更大的研究收获。参考文献1 PassaroAntoniofJannePasiA,PetersSolange.Antibody-DrugConjugatesinLungCanCe匚RecentAdvancesandImplementingStrategies.JClinOncol,2023,41:3747-3761.2 GotoKoichizGotoYasush
32、i,KuboToshio,etal.HER2TrastuzumabDeruxtecaninPatientsWith-MutantMetastaticNon-Small-CellLungCancer:PrimaryResultsFromtheRandomized,PhaseIIDESTINY-LungOZTrial.JClinOncol,2023,41:4852-4863.3 LisbergAE,etal.Datopotamabderuxtecan(Dato-DXd)vsdocetaxelinpreviouslytreatedadvancedmetastatic(advmet)non-small
33、celllungcancer(NSCLC):resultsoftherandomizedphase3studyTROPION-Lung01.2023ESMOLBA12.4 LuisP,etal.TROPION-Lung05:Datopotamabderuxtecan(Dato-DXd)inpreviouslytreatednon-smallcelllungcancer(NSCLC)withactionablegenomicalterations(AGAs).2023ESMO1314MO.5 YuHelenaA,GotoYasushilHayashiHidetoshi,etal.HERTHENA
34、-LungOIlaPhaseIITrialofPatritumabDeruxtecan(HER3-DXd)inEpidermalGrowthFactorReceptor-MutatedNon-Small-CellLungCancerAfterEpidermalGrowthFactorReceptorTyrosineKinaseInhibitorTherapyandPlatinum-BasedChemotherapy.JClinOncol,2023,undefined:JCO2301476.6 PatelM.R,DoiT,KoyamaT,etal.Ifinatamabderuxtecan(I-D
35、Xd;DS-7300)inpatientswithadvancedsolidtumors:UpdatedclinicalandbiomarkerresultsfromaphaseI/IIstudy.2023ESMO690P.ZhangLetal.BL-B01D1,afirst-in-classEGFRHER3bispecificantibody-drugconjugate(ADC),inpatientswithNon-SmallLungCanCe匚Updatedresultsfromfirst-in-humanphase1study.ESMO2023,1316MO.8王佳玉，孙永琨，朱铁楠，等.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）.中国医学前沿杂志（电子版）,2021,13（01）:78-91.
