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1、ESMO分子标志物检测在非小细胞肺癌中的研究进展2023随着近年来靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中取得众多突破进展，分子标志物的检测在NSCLC诊治中的重要性也在逐渐提升，分子标志物的检测有助于发现NSCLC患者的治疗靶点，为后续治疗策略提供指导。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布多项分子标志物检测在非小细胞肺癌中的研究进展，其中特泊替尼在MET外显子14跳跃突变晚期NSCLC患者中显示出稳健和持久的临床活性。现将主要内容汇总如下，供广大读者参考：特泊替尼是一种高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）,已被批准用于治疗晚期/转移性METexI4跳跃突变型NSCLCoII
2、期VISION研究（NCT02864992）显示，特泊替尼一线或二线治疗METex14NSCLC患者具有稳健、持久的疗效。液体活检和组织活检在检测基因变异方面具有互补性,可促进对患者治疗过程中的基因变异状态监测，同时可评估CtDNA负荷作为肿瘤负荷的潜在替代物。本次分析对VISION研究中接受液体活检和组织活检的NSCLC患者的临床特征和预后进行了评估。VISION研究纳入了液体活检或组织活检显示METexI4跳跃突变的晚期NSCLC患者，接受每日一次特泊替尼500mg口服的一线或二线治疗。在预筛查/筛查过程中，7937例患者评估了METexI4跳跃突变情况,共纳入2287例组织活检和7051
3、例液体活检样本,其中469例（5.9%）患者在液体活检和/或组织活检中检测到METexI4跳跃突变。入组的313例入组患者中，208例（66.5%）患者为组织活检阳性，178例（56.9%）患者为液体活检阳性。186例患者（59.4%）具有配对的液体活检或组织活检结果，其中106例为组织活检阳性、液体活检阴性（33.9%）,74例均为阳性（23.6%）,6例为组织活检阴性、液体活检阳性（1.9%）（图1）。预筛却筛查时METexI4跳跃（N=7,937）未迸行LBX (N=886)未进行TBX(N=5,650)TBX检测METeXl砥突(n=2,287)LB)(检测METeXl4跳突(n=7,
4、051)(=273;11.9%)阴性(=1,316;57.5%)无法评估(n=430;18.8%)未分析(n=268;11.7%)(n=291;4.1%)阴性(n=6.685;94.8%)无法评估(n=42;0.6%)未分析 (=33; 0.5%)入组(n=178)入组(n=208)图1.VISION研究入组患者组织活检和液体活检情况组织活检阳性（T）和液体活检阳性（L）的基线特征接近然而,与L患者相比，T+患者是女性或白人、在北美或欧洲入选、或ECOGPS为1这几项的占比更少。与液体活检阳性患者相比，组织活检阳性患者疾病负担更轻、病灶直径之和更小、3个靶病变或3个非靶病变的患者更少。组织活检
5、阳性患者基线健康相关生活质量（HRQoL）更优，EORTCQLQ-C30GHS和EQ-5D-5LVAS评分更高，EORTCQLQ-LC13量表中的咳嗽和呼吸困难症状更轻。此次VISION研究的结果显示,对于无论是在TBx（T+）检出的METexI4跳突患者还是在LBx（L+）检出的METexI4跳突患者，使用特泊替尼治疗，均具有显著的疗效，虽然液体活检和组织活检均为阳性（T+L）患者客观缓解率（ORR）较高，但组织活检阳性、液体活检阴性（T+/L-）患者的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较长（图2）。Irc1L+2LrcJT*L*(11=42)T*L*(11=3
6、2)ORR,%57.764.344453.1(95%Cl)(43.2,71.3)(480,78.4)(30.9,586)(34.7,70.9)mD0R,月ne1941269.9(95%Cl)(10.4,ne)(7.6,ne)(5.1,20.8)(4.4,15.4)mPFS,月22.112.11388.2(95%Cl)(14.8,ne)(7.8,49.7)(8.2,24.9)(5.5,13.7)mOS,月32.728520819.8(95%Cl)(15.3,ne)(14.2,ne)(15.6,32.5)(100t26.5)图2.组织活检阳性患者与匹配的液体活检样本的治疗结果165例具有基线液体活
7、检样本的患者中，25例患者（15.2%）无法检测到CtDNA（基于任何基因变异的检测），140例患者（84.8%）可检测到CtDNAo与未检测到CtDNA的患者相比，可检测到CtDNA的患者中具有3个靶病变（25.7%vs4.0%）或3个非靶病变（45.0%vs16.0%）的比例更高。与未检测到CtDNA的患者相比，可检测到CtDNA的患者PFS和OS更短（图3）。CtDNA负荷mPfS.月(95* Cl)CtDNA负荷mOS.月 (95CI)19.4 (8.2, ne)20.9 (17.0. n)Ht9m-1ll*图3.根据CtDNA负荷分析的PFS和OS情况VISION研究分析显示，与组织
8、活检阳性患者TBx(T+)相比，液体活检阳性患者LBx(L+)基线疾病负荷更高。特泊替尼一线或二线治疗均具有强大而持久的活性，其中组织活检阳性液体活检阴性患者(TL-)疗效更优。组织活检和液体活检均适用于检测METexI4的跳跃突变,并具有互补性，但液体活检筛选出的患者可能预后较差，即疾病负担更重，因此在解释试验数据时,应考虑由组织活检TBx和液体活检LBx筛选导致的人群差异。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议晚期或转移性非小细胞肺癌(a/mNSCLC)患者接受靶向治疗或免疫治疗。生物标志物分子检测有助于明确a/mNSCLC患者的诊断,并确定靶向治疗方案。由于目前NSCLC的治疗环境瞬息
9、万变，NCCN指南还建议这部分患者进行更广泛的分子谱分析。这项真实世界研究旨在对晚期或转移性非鳞NSCLC患者的基因突变的生物标志物检测模式和再活检率进行探索。该研究用COnCertAlPatient360TM数据库，对2017年至2022年期间确诊为晚期、局部或转移性(InB期或IV期)NSCLC,接受系统性治疗的成人患者的生物标志物检测模式和活检率进行了评估。共4528例患者纳入分析,其中51%的患者为女性,76%的患者为白人,76%的患者在社区医疗机构接受治疗，纳入患者确诊为a/mNSCLC时的平均年龄为67.2岁,大部分(98%)患者确诊a/mNSCLC时疾病为IIIB期或IV期。研究
10、结果显示，二代测序(NGS)是评估生物标志物最常用的检测方法。2017年至2022年期间接受一线治疗的患者检测率为56.7%,2020年至2022年期间接受治疗患者检测率增加至80.1%o纳入患者通常使用一线治疗时的组织样本和后续治疗时的液体样本进行检测，最常用的液体样本为血液样本。2017年至2022年期间，先前接受过生物标志物检测的患者在二线、三线的复检率分别为29%和25%;2020年至2022年期间，先前接受过生物标志物检测的患者在二线、三线的复检率分别为35%和26%0接受二线治疗患者的总体再活检率为20%,接受三线治疗患者的总体再活检率为17%(图4)。SmSm三台疗患甜|InII
11、HCFISHCISHNGSPCRIL检测率(%)452851.721.4056.714.914.92L检J醉(%)13947.62.7019.57.77.73L检测率(%)4734.71.1016.56.86.8*8相应治疗线数的患者中(2020-2022年)nIHCFISHCISHNGSPCR视IL检测率(%)159865.015.5080.17.33.82L检3醉(%)5639.61.6028.12.86.23L检测率(%)2224.51.4017.6326.8图4.不同年份各治疗线数患者的检测率情况接受二线、三线治疗并在相应治疗线数接受至少1次活检的患者中，2017年至2022年期间二线
12、治疗患者组织和液体再活检率分别为19%和39%,三线治疗患者组织和液体再活检率为13%和38%;2020年至2022年期间二线治疗患者组织和液体再活检率分别为21%和36%,三线治疗患者组织和液体再活检率为10%和42%o二线、三线治疗复检时，最常评估的生物标志物为EGFR,ALK,ROS1和BRAF（图5）。7舶退”过4tM3m.NEGFRKKASVwirvNTRKROS1ff-2Lfl检率(%)117522.521.623.720.93.11&014.716420.522.128.430岭军(%)4331&918.921Q1820.0215.511.312.S18.019224.72第遇行
13、过生窃惊Nft.（20224IU后）的源XNALKBRAFEGFRKRAScMETMETMETNTRKPDLfRETROSIff-2LM椎率(%)47629.027.529227.304.825.623321N27.5282M.73L*检率(%)20620.420.421418.903.417.011.714.619.919.926.2图5.二线、三线治疗复检时的生物标志物评估情况该回顾性真实世界研究显示，最常用于a/mNSCLC一线生物标志物检测的样本类型是组织样本，但后续接受二线治疗的患者再活检使用组织样本的比例较低。虽然生物标志物检测率随着患者治疗线数的增加而下降，但本研究发现，对于一线
14、治疗时就发现可靶向基因突变的患者他们在后线治疗时进行分子检测的复检率更高。因此，有必要提高接受后线治疗患者的生物标志物检测率，进一步优化a/mNSCLC患者的后线治疗决策和个体化管理。随着转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的靶向治疗药物获批的数量不断增加，对相关基因突变的检测也面临着诸多挑战，如组织可及性受限、肿瘤可及性不足以及等待时间过长等。液体活检可在活检组织不足的情况下助力治疗决策，快速提供结果，同时比组织活检的侵入性更小，是组织活检的一种潜在替代选择。与单纯组织再活检相比，辅助液体活检预计可减少手术活检相关并发症，同时提高周转速度。这项真实世界研究旨在对比组织活检后进行液体活检（TFL
15、B）与组织再活检（TRB）在mNSCLC患者中的安全性和经济性。该研究对美国行政医疗保险理赔进行了回顾性分析，纳入了OPtUm研究数据库中接受商业保险或Part-D医保优势项目，于2017年1月1日至2021年6月30日确诊为mNSCLCz并接受基因检测以确定一线治疗方案的患者。分析共纳入1070例患者，其中823例患者组织活检索赔2次，247例患者组织活检索赔1次，随后液体活检索赔1次。倾向得分匹配后TFLB组和TRB组分别纳入235例患者，两组患者基线特征和保险范围无显著差异。为期6个月的随访显示，与TRB组相比，TFLB组手术活检相关并发症的发生率显著更低（P5天）和感染即肺炎、纵隔炎、
16、肺水肿和脓肿的发生率均显著更低P0.001；P0.001;P=0.03）（图6）。n%ftn(%)TFLB(n5天）3(13)28(11-10(-15.0,-63)KoOl睁54(210)75(31J)-8.9(-17.0.-09)P-03血栓性并加管31(152)20(85)4.7(-M,W3)AIg出血33(140)43(183)-43(-WAI4)P-21心血并妞W(MT)99(42.1)-14(-113.55)P452改为插道豉机底通风46(1岫50(213)-1.7(-.0.5.6)P647死亡1(04)6(26)-II(MAaOS)P-057图6.随访期间手术活检相关并发症的发生情
17、况TFLB组至最早出现并发症时间平均为80.5天，显著长于TRB组（47.4天；P0.001）。与TRB组患者相比，TFLB组患者并发症相关人均医疗费用和住院治疗费用均显著更低（医疗费用：$8494vs$19741;P0.001；住院治疗费用:$8076vs$18918;P0.001）oTFLB组患者人均在并发症相关的医疗资源利用同样显著低于TRB组（住院天数:3.5vs6.6;P0.002;住院时间:0.5VS0.7;P0.001）0该真实世界研究显示，为期6个月的随访期内，与再次组织活检相比,使用液体活检作为组织活检后的随访检测可带来诸多获益（如住院天数、住院就诊次数、门诊就诊次数和急诊就
18、诊次数显著减少）o此外，液体活检可安全、经济地辅助液体活检的既定优势，包括提高样本可用性、改善突变检测和快速周转。本次ESMO大会公布的分子标志物检测在非小细胞肺癌中的研究进展显示：对于具有METexI4跳跃突变的NSCLC患者，特泊替尼无论是一线还是二线治疗均可带来强大且持久的活性。且对于组织活检或液体活检阳性NSCLC患者，特泊替尼均可带来具有意义的持久疗效，两种检测手段均适用于检测METexI4的EE跃突变，并具有互补性。LUMINATE102研究结果显示，有必要提高接受后线治疗患者的生物标志物检测率，进一步优化a/mNSCLC患者的后线治疗决策和个体化管理。本次大会另外一项关于对比组织活检后进行液体活检与组织再活检在mNSCLC患者中的安全性和经济性的研究显示,液体活检作为组织活检后的补充检测可带来许多获益，具有一定优势。参考文献1ChristianRolfo7etal.2023ESMO.October20-24,2023.Poster1382P.2CharuAggarwaI,etal.2023ESMO.October20-24z2023.Poster1368P.3NicoIeM.Engel-Nitzzetal.2023ESMO.October20-24,2023.Poster1437P.
