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1、CBCS更新中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）现围绕2024年精要版指南HER2阳性、HR阳性/HER2阴性及三阴性乳腺癌中T-DXdsCapivasertib的治疗推荐及其相关研究进行梳理。一、HER2阳性转移性乳腺癌：T-DXd是HER2阳性转移性乳腺癌二线治疗唯一推荐的药物二线：德曲妥珠单抗（无论是否有脑转移）为推荐治疗选择。8.8HER2阳性MBC的治疗方案傩S合考虑疗效、毒性.卫生经济学.可及性等以决定T用否 对于国内尚未上市或未批准相关i应证的药物l床实网慎选捋曲妥珠和帕妥珠曲妥球的抗（皮下注射）可替代对应的第趣双比睁脉 注射.支下制剂有播不同剂和药物管理方法H曲妥珠
2、隼抗.P的妥球单加N长春瑞滨;T多西他赛.Pac紫杉髀：X卡培他演.Pyro Wg普尼.Nera奈拉替尼,Lapa拉帕日总TKl酪氨酬瞬如制剂N = JMod 20tZ3S IOS-IIftN EngiJ Metl 21044 783792. JCto CkKd 20062342fr-4274 JChnOixxt 2006 24 27M-27t2,4 Cn O*l 2010276-N3. J On Oncoi 201120264-271 NEntfJMed 201Z367 17B3-17B1.LancetOncei 2(J21 22361-3 NEfiOIJMM 20223MLanMuns e
3、j/uotseO123456710111213M15H17IB1920212223242S227282930313233343SM3T383940414243444SPatn(ssttlatRwk:imemonthsT-OM12M29OM1BmIfllirinW*MCF3UM41aO3tUr421wj2uaumtMmMefwrcMft494*4rwns -2o01234S67891011121314151G171819202122232425262728293031323334J5363738394041424344454647Patientsstillatrisk*memonsWXdX12H
4、mM52M2S12W2MM331230629213711206201J0mmi?2111!U2t3)0991nM514CW302W197(11IIOMt21224BM3M2237233227224211!2mi79116tmfneS?64164168MOQI111W690TQ41382715T433110图4.DB03研究中更新的OST-DXd在改善患者的疾病缓解状态方面取得了显著的成效。根据BlCR评估,确认的部分缓解率（ORR）达到了78.5%,是T-DM1组35%的两倍。此外，T-DXd组的完全缓解率（CR）达到了21.1%,中位持续缓解时间（DoR）为36.6个月,这意味着超过五分之一
5、的患者可以获得深度且持久的疾病缓解。此外,T-DXd组的临床病情缓解豕CBR也显著更高（89.3%对比46.4%）。总的来说，T-DXd显示出出色的二线治疗效果。Confirmed ORR and Other Efficacy EndpointsT-OXd n243iT-OXd n - 261TeOMlIn - 263 IConfirmed ORR by BICR n(%)205 (78.5)92 (35.0)(95% Cl(73 13 4)(29 2-41 1JNominal P value0 01CR. (%)55(21.1)25 (.5)PR. n (%)150(57.5)67 (25.
6、5)SD. n (%)47(18.0)110(41 8)PD, n (%)3(11)47(17 9)NE. n (%)6(2.3)14 (5.3)CBR n (%) (95% C233 (89.3)122 (46.4)(84 9-92 8)(40.2-52.6Nominal P value0 01mDoR by BICR1 months3.623.8(95% Cl)(22 4NE)(12 64 7)图5.DB03研究中更新的ORR和DoR等疗效数据基于DB03研究的结果，国际权威指南如ESM0、ABC6、NCCN和ASCO等迅速更新，并推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选方案
7、,取代T-DM1成为全球标准。2022年CBCS精要版指南也将T-DXd列为二线治疗的推荐选项，但由于药物可及性的问题，其推荐等级仅为可选。截至2023年2月24日，T-DXd在国内获得了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的批准，并与当前二线治疗进行了横向比较。T-DXd的治疗优势无可匹敌，因此在2024年CBCS精要版指南中zT-DXd被唯一推荐作为二线治疗的药物。二.HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌T-DXd是HR阳性/HER2低表达转移性乳腺癌唯一”推荐的ADC药物二线及后线方案：对于既往使用过CDK4/6抑制剂的患者，德曲妥珠单抗（HER2低表达）是推荐治疗选择。8.5激素受体阳性HER
8、2阴性MBC的治疗方案WCS黔I分层随考虑可选!,TtC-CDK46i+(AIU喊FULE或TAM)FUUqdAldTAM既往未TAM失败CDK46i(AIaEFUUa)FULAl-二线及后线方案使用过CDK46i非雷类（雷类）Al失败CDK46i+FULSE幽类俳微类)AIJFUL留类俳留类）AlFUL失败CDK46i+AIAlTAM既往使用过CDK4收EVE+BJftETfl德曲妥珠单抗（HER2低表达）（至少一次或以上化疗） 戈沙妥珠单抗（三少一次或以化疔） AlpeIiSIb（PlK3CA突变）+更换ETm 痴本胺+更换ET CDK46i*+瞰ET 化疗第略（单药或联合） RARPi(
9、gBRCA1258) 醋酸甲地孕翻 艾拉司群AKTi+换ET本表AI和FuL均在绝经后状态下使用.绝经1患者经药物或手术去势后可视为绝经后状&TAM在如里前后患畲中均可使用,但联合CDK4/6时如处在绝经前.建议联合药物去势唾中CDK461包括邸柏西秋阿贝西凤瑞波西利和达尔西人建议蝴IS家的品益督管理局审批的适应证使用.目前缺乏这几ICDK46l头对头比较的物区当前随访时间最长长期安全性数据最成熟的是稀柏西利则助内分沦治疗结束后212个月复发的.理论上后续依然可使用魄助内分潮5物;但朝激床掇作中尽量选择未使用过的药物.对于存在内筋危象或姿需快速控制症状的患者如预计内分泌治疗效果不佳.一线也可直
10、接选择联合化行d对某些肿布负荷相对较低、转移灶数目有限的晚崛者单际UL3AJ也腕网校长PFS.因此当CDK4也可及性朝.FUL.A至TAM可作为一“对的助使用过CDK.迪化的患看复发后再次使用目前尚缺乏证据;原则上优先考虑内分滂治疗.工以上失败后方考虑ADC防物和化疗图6.HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的治疗方案T-DXd的这一推荐主要基于DESTINY-BreastO4（DB04）研究，该研究是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌的随机III期临床试验并取得了积极的结果。DB04研究奠定了HER2低表达在乳腺癌治疗中的重要地位,开启了乳腺癌HER2分类的新时代。研究纳入了557例HER2低
11、表达晚期乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配至T-DXd组（373例）和医生选择治疗（TPe）组（184例）。入组患者前期接受过1-2线晚期化疗。其中，HR阳性患者约占总人群的88.7%,被认定为内分泌治疗难治性，其中有超过70%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗。主要评估指标为HR阳性亚组中由BICR评估的无进展生存期（PFS）,关键次要评估指标为全人群中BICR评估的PFS以及HR阳性亚组和全人群的总生存期OSHR（有或没有接受过CDK46i治疗）vsHR图7.DB04研究设计根据研究结果截至2022年1月11日为止,中位随访时间为18.4个月。T-DXd治疗可以显著延长HR阳性/HER2
12、低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS也达10.1个月（BICR评估）,几乎是医生选择治疗（TPC）组（5.4个月）的两倍。两组的中位总生存期（OS）分别为23.9个月和17.5个月，T-DXd组相比TPC组延长了6个月以上，差异显著。此外，在HR阳性患者中，T-DXd治疗的获益程度与整个HR阳性总人群相似,包括CDK4/6抑制剂经治患者，其中位PFS为10.0个月，相比于TPC组的5.4个月,获益显著。此外，T-DXd组的HR阳性/HER2低表达患者的部分缓解率（ORR）高达52.6%,是化疗组16.3%的三倍多，疾病缓解效果显著。HR+HER2 low PFS(次)鼾社蝌*次HR+HE
13、R2 low OS图8.DBO4研究中HR阳性队列中BICR评估的PFS（左）和OS（右）根据2023年ESMO大会公布的DB04研究的更新数据，截至2023年3月1日，中位随访时间为32.0个月。在HR阳性/HER2低表达人群中，T-DXd组相比TPC组继续显示出显著的生存获益。中位总生存期（OS）的结果与初步分析结果保持一致，T-DXd组患者的死亡风险降低了31%（23.9个月对比17.6个月，HR=0.69）o研究者评估的中位无进展生存期（PFS）同样与初步分析结果一致，T-DXd组的PFS超过TPC组的两倍以上，疾病进展或死亡风险降低了63%（9.6个月对比4.2个月，HR=0.37）
14、DB04研究更长时间的随访结果再次验证了T-DXd在HR阳性/HER2低表达患者中的临床获益,进一步支持T-DXd作为内分泌难治HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗新标准图9.DB04研究中HR阳性队列更新的OS（左）和研究者评估的PFS（右）基于DB04研究成果，FDA于2022年8月5日批准了T-DXd用于治疗HER2低表达乳腺癌，成为目前唯一的标准治疗选择，同时也得到了国内外权威指南的一致推荐。根据2022年CBCS精要版指南，T-DXd（用于HER2低表达乳腺癌）被列为CDK4/6抑制剂经治患者的可选方案。然而，在2023年7月12日，T-DXd在国内获得了针对HER2低表达乳
15、腺癌的适应证，新版指南将T-DXd的推荐等级提升为唯一的推荐ADC药物，这一改变充分肯定了T-DXd在HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌中出色的疗效。CaPiVaSeHib是HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的二线新增标准治疗选择二线及后线方案：对于既往使用过CDK4/6抑制剂的患者，新增CaPiVaSertib作为可选方案。Capivasertib的推荐是基于其关键性III期研究CAPItello-291的结果。该研究是目前首个且唯个主要纳入CDK4/6抑制剂经治患者的靶向联合内分泌治疗的III期临床试验。研究旨在评估Capivasertib与氟维司群相比安慰剂加氟维司群治疗HR阳性/HER
16、2阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究共纳入了708名患者,这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或之后出现疾病复发或进展。其中,近70%的患者在转移性疾病阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗，但之前没有接受过SERD.mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或AKT通路抑制剂。研究的双重主要终点包括总人群和伴有AKT通路异常的患者（至少携带一种PIK3CA.AKT1或PTEN突变）的无进展生存期（PFS）评估。Patients with HRpositive/ HER2-negative ABCCapivatKtibSCOmg cydc1,dyj 1315. n evy 4 weeksM and
17、冲 3cmiRccwe Cf pr09rw0n *h on or 12 moths Wn the end d. guE AJ er pc09rssc wte X1 MOf Al IOf ABCSZinMOfpriorETkxABC1 k)e of ChemotfmpyIofAecPhor COK46 ihMors ak*ed (i51% requred)No peer Sro.mTOR vMrtor. P3K WMor. Of AKTtfMHorFutvxtrant HhAIC 80% ($3 9 EmOrmOi) aM 8betw Bt rcqtfng rtsun owd FFPE tumo
18、ur rrpk from the prwnryftjnt CafKef a* for retospectr/e CeHral moclr testngPlaceboFutvestrantg708ChifWMcobocI: N*134Refunn!K9io*S1t0f M*W AKXA 必 PTEWtefedtUmoObcttv rspom rate PlK3CaW。户旧HefedlUmCX图10.CAPItello-291研究设计CAPItello-291研究多次在国际肿瘤大会上亮相，并在新英格兰医学杂志（NEJM）上全文发表。研究结果显示，与安慰剂加氟维司群相比，Capivasertib加氟
19、维司群在HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌全人群患者中带来了双倍的无进展生存期（PFS）改善，差异具有统计学意义（7.2个月对比3.6个月，HR=0.6）无论是否伴有AKT通路异常，患者都能够显著受益（中位PFS分别为7.3个月和7.2个月）。此外，在经历CDK4/6抑制剂治疗的患者中,也观察到PFS显著改善（5.5个月对比2.6个月，HR=0.59）o在总生存期（OS）分析方面，尽管数据尚不成熟（成熟度28%）,但总人群及伴有AKT通路异常的患者中，Capivasertib加氟维司群组均呈现出令人鼓舞的OS改善趋势。Dualprimaryendpoint:PFSinoverallandAKTp
20、athway-alteredpopulations1CapivasertibplusMvestrantprovidesastabstallysignificantanddnallymarangfulimprovementinPFSntheovealandtheAKTpathwayalteredpopulationsKSMOBREASTCANCER图11.CAPItello-291研究中总人群和伴有AKT通路异常患者的PFS（双重主要终点）根据2023年ESMOAsia大会公布的中国队列数据，与全球人群相比，中国队列的患者也显示出一致的PFS获益趋势,并且从HR值上看，中国队列的患者获益更为显著
21、。在中国队列的总人群以及伴有或不伴有AKT通路异常的患者中，使用CaPiVaSertib+氟维司群相对于安慰剂+氟维司群的治疗均显示超过双倍的PFS改善。其中，总人群和AKT通路异常患者的HR值分别为0.51和0.41,不伴有AKT通路异常的患者的中位PFS延长至9.2个月（HR=0.38）。随后，2023年SABCS大会更新了CAPItello-291研究的AKT通路汇总分析,该分析累计纳入了818名患者（其中包括708例全球队列和扩展的中国队列110例，其中包括24例中国样本）。研究结果显示，在总体人群以及伴有或不伴有AKT通路异常的患者中，无论是否经历CDK4/6抑制剂治疗,CaPiVa
22、Sertib+氟维司群组相较于安慰剂+氟维司群组均表现出一致的治疗获益，并且其安全性特征也一致。基于CAPItello-291研究的成果，FDA于2023年11月17日批准了Capivasertib的上市，用于与氟维司群联合治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌。随后,2023年NCCNV5版指南将CaPiVaSertib+氟维司群新增为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的一类推荐。2024年CBCS精要版指南将CaPiVaSertib+氟维司群歹I为HR阳HER2阴性晚期乳腺癌的可选方案，进一步丰富了临床治疗策略。随着CAPItello-291研究中国队列取得优异成果,CaPiVaSertib在
23、中国获批的前景可期。相信随着药物的可及性提高，CaPiVaSertib+氟维司群这一新型靶向联合内分泌治疗方案的推荐等级也将相应提升。三、转移性三阴性乳腺癌：T-DXd作为HR阴性/HER2低表达转移性乳腺癌患者二线治疗推荐方案后线治疗：德曲妥珠单抗（T-DXd）是针对HER2低表达人群的用药推荐。8.10三阴性MBC人群区分和治疗策略用药推荐人群分类一线治疗一般人牌或未 测到治疗把M （如PDL1阴性 gBRCAS?PD-Ll阳性， gBRCA突引人群分类后线 治疗针对TroPV HER21KaTS人群如穆台,首选恿环或厢紫杉为基础的治疗也0 ,如紫杉菖+顺的等慈环和紫杉经治者,根据前期用药
24、、无疾病进展间期等综合决策方案（如吉西他滨归期尸化疗+抗PD-I （如帕博利珠单抗）Qparr -mitt）Wb德曲妥珠单抗（TQXd）（来自/J群本数据）根据前期用药,无进展间期时长.以及朝现状决定单药或联合方案加化疗+抗血管生螭物.优替德隆+卡塔他滨.艾立布林等）；鼓励参加新药临床研究用躁荐PDL1检3屿评分标准靠见病理章节,对于国内尚未上市或未批准相关适应证的药物.临床买注需谩慎选择傅环朦杉治疗失败Ta定义为使用息环和/或索杉解救化疗过程中发生疾痛进展或辅助治疗结束后12个月内复发转移,对于不同辅助化疗药物而黑环或萦杉）停药后多久出现复发转移治疗失败.尚无统一共识,由干TrOD2在大多的
25、三We用中暴富廉状.目前不/娅梅奥_.图12.转移性三阴性乳腺癌的治疗方案T-DXd在三阴性乳腺癌治疗中的推荐基于DB04研究的结果。在该研究中，T-DXd组和TPC组的HR阴性患者分别占总人数的11.3%和11.4%o截至2022年1月11日，T-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为8.5个月,明显延长了5.6个月，而TPC组仅为2.9个月。中位总生存期（OS）方面，T-DXd组为18.2个月，较TPC组的8.3个月显著延长了近10个月。此外，T-DXd组的HR阴性患者的部分缓解率（ORR）达到了50%,明显高于TPC组的16.7%o2023年ESMO大会更新的研究数据与初步分析结果一致,
26、进一步支持T-DXd作为HR阴性/HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗。随着T-DXd药物的可及性提高，2024年CBCS精要版指南将进一步提高T-DXd的推荐等级这也充分肯定了T-DXd治疗的价值。HR患者的PFS和OS（探索性终点）PFS图13.DB04研究中HR阴性队列的PFS（左）和OS（右）小结近年来，ADC药物在乳腺癌治疗中取得了显著的进展，推动了乳腺癌治疗的新时代。在此背景下，权威指南的更新对于指导最佳治疗选择至关重要。在2024年CBCS精要版指南中，T-DXd的治疗推荐得到了更新，并覆盖了HER2阳性、HR阳性/HER2阴性和三阴性乳腺癌。T-DXd在不同分型乳腺癌中的推荐等级
27、都得到了提升，成为各个亚型中的推荐治疗方案。特别值得注意的是，在HER2阳性转移性乳腺癌中，T-DXd成为二线治疗的唯一推荐药物。在HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌中，T-DXd成为HER2低表达患者唯一推荐的ADC药物。此外，Capivasertib作为一种新的治疗选择被新增为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的可选治疗方案，为CDK4/6抑制剂经治患者提供了更多选择。总的来说，本次指南的更新为制定适当的临床治疗策略提供了重要的指导，有助于推动乳腺癌的个体化治疗，并为患者带来更大的生存获益。参考文献：1 CortesJfKimSB,ChungWP,etal.DESTINY-BreastOST
28、rialInvestigators.TrastuzumabDeruxtecanversusTrastuzumabEmtansineforBreastCancer.NEnglJMed.2022Mar24;386(12):1143-1154.2 HurvitzSA,HeggRzChungWP,etal.TrastuzumabderuxtecanversustrastuzumabemtansineinpatientswithHER2-positivemetastaticbreastcancer:updatedresultsfromDESTINY-BreastOS,arandomised,open-l
29、abel,phase3trial.Lancet.2023Jan14;401(10371):105-117.3 ModiS,JacotW,YamashitaTzetal;DESTINY-BreastO4TrialInvestigators.TrastuzumabDeruxtecaninPreviouslyTreatedHER2-LowAdvancedBreastCancer.NEnglJMed.2022Jul7;387(1):9-20.4 ModiS,JacotW,IwataH,etal.Trastuzumabderuxtecan(T-DXd)versustreatmentofphysician
30、,schoice(TPC)inpatients(pts)withHER2-lowUnresectableand/ormetastaticbreastcancer(mBC):UpDate:survivalresultsoftherandomized,phase3DESTINY-BreastO4study.2023ESMO3760.5 TurnerNC,OliveiraM,HowellSJjetal.CAPItello-291StudyGroup.CapivasertibinHormoneReceptor-PositiveAdvancedBreastCancer.NEnglJMed.2023Jun
31、1;388(22):2058-2070.6 HuX,ZhangQ,SunTretal.Capivasertib(C)+fulvestrant(F)forpatients(pts)witharomataseinhibitor(AI)-resistantHR+HER2-advancedbreastcancer(ABC):Phase3CAPItello-291trialChinesecohort.2023ESMOAsia.LBA5.7 HowellSJ,RugoHS,OliveiraM,etal.Capivasertibandfulvestrantforpatientswitharomataseinhibitor-resistantHRpositiveHER2-negativeadvancedbreastcancer:exploratoryanalysisofPFSbyAKTpathwaygenefromthePhase3CAPItello-291trial.2023SABCS.PS17-03.
