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1、Her-2阳性结直肠癌的诊治进展2023摘要结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来随着精准治疗理念的提出及精准诊断技术的改进，关于Her-2阳性的结直肠癌逐步引起学者的关注。Her-2阳性结直肠癌总体约占5%,包括Her-2过表达，ERBB2基因扩增及突变。目前对于标准治疗失败的Her-2过表达或扩增的结直肠癌患者已有诸多研究证实靶向Her-2治疗的可行性，但Her-2突变型患者目前尚无确切可行的治疗策略。笔者就近年来Her-2阳性结直肠癌的诊治进展作一概述。结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，全球范围内其发病率位居第三位，肿瘤相关死亡率位于第二位1o据国家癌症中心发布的最新癌症统计数
2、据显示，中国结直肠癌的发病率和死亡率在各个癌种中分别位于第三位和第五位，且呈逐年上升趋势2,至少20%的结直肠癌患者就诊时已发生远处转移。尽管近年来结直肠癌精准靶向治疗给患者带来显著获益，但IV期结直肠癌患者5年生存率仅有14%左右3。人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,Her-2)属于原癌基因的一种，其编码蛋白与其他ERBB家族成员结合形成二聚体，激活酪氨酸激酶活性，级联激活下游信号通路，导致肿瘤的发生与发展。Her-2的致癌性激活（Her-2阳性）有三种形式：Her-2蛋白过表达、ERBB2基因扩增及点突变。基因扩增使基因拷贝数
3、明显升高，最终导致编码产物Her-2蛋白过度表达，因此两者基本吻合；而点突变（致病突变）则使Her-2基因持续激活。Her-2阳性主要发生在乳腺癌和胃癌患者中，已有大量研究证实抗Her-2治疗在乳腺癌及胃癌患者的确切疗效。近年来逐步有研究证实Her-2致癌性激活存在于结直肠癌、肺癌、膀胱癌患者中，亦有临床研究证实抗Her-2治疗在这部分Her-2阳性实体瘤患者中的疗效，但目前尚存争议，未进入相关诊疗指南4,5,6,7。相比乳腺癌、胃癌而言，Her-2变异（包括基因扩增和突变）在结直肠癌的发生率较低，总体约5%8o一项纳入8887例结直肠癌患者的大型临床研究发现Her-2总体变异率为4.8%（4
4、29/8887）,其中58.5%（251/429）为Her-2基因扩增型，31.5%为突变型，8.2%为Her-2扩增与突变共存型,另有1.8%是Her-2与Her-3共变异（19o尽管不同研究报道不一，但在结直肠癌领域Her-2扩增比率在3%左右,突变比率在2%3%10o近年来随着分子病理学及检测手段的更新迭代，结直肠癌的靶向治疗亦向精准化发展，在Her-2阳性的结直肠癌领域开展了一系列研究，尤其是在Her-2扩增型结直肠癌患者中取得重大突破11,12,包括MyPathWay13,TRIUMPH14xMOUNTAINEERS5、HERACLES16,17以及DESTlNY-CRCol18等；
5、并提出对于Her-2扩增型结直肠癌其抗Her-2治疗应尽量前移，而非末线应用19。本中心在既往研究基础上亦进行了系列探索，并开展结直肠癌伞式临床研究(注册号：ChiCTR2000038709),其中包括Her-2扩增型及突变型队列(colorectalcancerumbrellatrialinShanghai,CRUSH研究H队列)。笔者就近年来Her-2在结直肠癌患者中的诊治进展，包括检测、预后及治疗进展进行综述，探究抗Her-2治疗在结直肠癌领域的应用进展。一.结直肠癌Her-2的检测方法及阳性定义与乳腺癌、胃癌Her-2阳性的定义相比20,结直肠癌Her-2阳性的定义目前尚无统一认识，不
6、同的研究采用的标准不同(见表1)。一般而言，Her-2阳性主要指Her-2基因(即ERBB2基因)扩增或Her-2蛋白过表达，通过荧光原位杂交、原位杂交(in-situhybridization,ISH)技术可检测ERBB2基因扩增情况，二代测序同样可计算ERBB2基因的扩增倍数,而蛋白表达主要由免疫组化(immunohistochemistry,IHC)来检测。目前结直肠癌Her-2阳性的定义主要局限于这部分患者，而对于导致Her-2基因持续激活的突变，相关研究目前鲜有报道。对于Her-2突变的检测目前主要的手段是基因测序或二代测序，包括部分检测试剂盒21。表1Her-2阳住络直肠Ie临床研
7、究汇JeM研究年份病例激Her-2B性的制断标准研究我物客现缓解率(%)疾病控制等(%)无进展空存期(月)总生存期(月)常见治疗相关不良反应Destiny-CRCOi182021DS820141卷心、食欲3、财COhortA53HC3SgiHC2伴ISH阳性DS-82014538369NOtreachedCohortB7IHC2-4ISHR015DS-820101314COhortC18IHC1*DS-82010142Heracles-BW20203150%细BIHC3*HC2+55蜩位诙tt(Her-2/CEP17比僮20)帕妥珠单抗、息美曲要球单抗9777441/愚心、疲劳、高怛红索血症H
8、eracles-A(1620162750%细IgJHC3*HC2塔焚光曝位汆交阳性曲妥球总抗305949107腹泻.皮疹、疲穷拉帕皆总MyPathwayJ201957位物ISH雌(Her-2CEP17bbfl2.0)；He6.0：二代测序18示H2扩增;IHC3+曲妥珠单抗帕妥珠单抗324429115度而、疲劳、恶心MOUNTAINEER151201922IHC3+或IHC2+伴美光原位杂交阳性(Hf2CEP17比僮20)图钙尼曲妥珠学抗556462173AST/ALTH鹿，JB再TRIUMPH114)201918期和(或)ctDNAERBB2iS曲妥珠单抗356474/鹿石、疲劳、JS心帕妥
9、珠单抗一项纳入21万余例实体瘤(包含25个瘤种)的大型研究发现zERBB2突变最常发生在激酶区(46%)包括Exon20(20%)zExon19(11%)z以及Exon21(9%);另外37%的突变发生在胞外区。最常见的突变位点为5310FY(11%)zY772DupYVMA(5.7%),L755PS(4.6%)zV842I(4.4%),以及V777L/M(4%)o与乳腺癌ERBB2突变最常发生在Exonl9(37%),肺癌最常发生在Exon20(48%)z结直肠癌ERBB2突变最常发生在Exon21(23%以及胞外区(23%)fExon21的V842I位点在结直肠癌中最为常见(18.7%),
10、以外尚有Exon20的V777L、跨膜结构域中的R678Qx胞外区的S310F以及Exonl9的L755S较为多见22。综上所述，笔者认为结直肠癌Her-2阳性应包含三个概念：Her-2过表达、ERBB2扩增以及ERBB2激活突变。综合既往相关临床研究Her-2阳性的定义及临床疗效，笔者认为结直肠癌Her-2过表达的标准可定义为：IHC3+;Her-2基因扩增的标准为：Her-2:CEP172或者ERBB2拷贝数6;ERBB2的激活突变则包括既往报道的所有可导致该信号通路激活的突变。二、Her-2扩增或突变对结直肠癌预后及治疗的影响Her-2变异在结直肠癌的不同部位有所差异,Her-2过表达或
11、扩增发生在远端即左半结直肠癌，如直肠癌、乙状结肠癌等，且Her-2过表达或扩增与神经侵犯、腹膜转移及更高的DUkeK分期有关；而Her-2点突变则无明确的原发病灶倾向，但有更高的肿瘤突变负荷及更高比率的微卫星不稳定性8,20,22,23。另有一项Meta分析提示Dukes分期为C/D的患者其Her-2蛋白表达的水平明显高于A/B分期者淋巴结转移的患者Her-2蛋白表达水平明显高于无转移者24o总体而言，Her-2的变异与分期晚、淋巴结转移、神经/脉管侵犯及高的肿瘤突变负荷等相关。Her-2过表达、扩增或者突变导致表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptorzEG
12、FR)单抗耐药，可作为其疗效预测的生物标志物，目前该观点已被公认25,26l27。临床前研究及多个临床研究均已明确提示，Her-2扩增的结直肠癌患者接受EGFR单抗治疗的有效时间缩短，无进展生存期及总生存期均显著低于野生组，与RAS突变或BRAF突变组接近，是EGFR单抗疗效差的预测因子28,29另有临床前研究提示:Her-2激活突变包括S310F、L755S、V777L、V842I以及L866M可通过持续激活MAPK信号通路导致结肠癌细胞对EGFR单抗耐药（西妥昔单抗和帕尼单抗），采用Her-2单抗或酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）单药治疗疗效欠佳，
13、单抗和TKI联合可明显促进肿瘤的退缩30。综合既往国内外相关研究，笔者认为Her-2变异，无论是扩增、过表达还是突变，均可导致EGFR单抗的耐药，应尽早联合使用抗Her-2治疗，且联合抗Her-2TKI或可逆转EGFR单抗的耐药。Her-2变异在结直肠癌患者中的预后作用目前尚存争议31。在PETACC-8大型HI期结直肠癌术后辅助治疗的临床研究中发现zHer-2的变异（包括扩增与突变）均与短时间内复发（儿?：1.55）和总生存期缩短（H/?:1.57）有关，是独立的预后因素32。一项回顾性研究发现Her-2扩增的结直肠癌患者无论无进展生存期还是总生存期均显著差于野生型患者，是预后差的独立预测因
14、子28o另外一项Meta分析纳入3256例结直肠癌患者，Her-2扩增或过表达的结直肠癌患者其无进展生存期和总生存期较野生型患者差异均无统计学意义；亚组分析，在KRAS野生型患者中,Her-2扩增或过表达患者的无进展生存期和总生存期较对照组亦无明显差异33。尽管Her-2变异可能与肿瘤的恶性生物学行为相关，但就当前的研究数据来看，是否与患者预后直接相关，目前尚无定论。尤其是近年来抗Her-2治疗手段的不断丰富，以及在肠癌领域抗Her-2治疗的理念被更多人接受，Her-2变异型肠癌接受标准的抗Her-2治疗后,其预后或许会有显著改善。三、Her2扩增（过表达）结直肠癌的治疗前沿Her-2是一种经
15、典的治疗靶点，抗Her-2治疗目前在乳腺癌及胃癌已被国内外指南所推荐，治疗药物主要包括抗Her-2单抗、TKI以及新型的抗体偶联药物（antibodydrugconjugate,ADC）,近年来抗Her-2治疗在肺癌及结直肠癌领域亦有诸多进展。目前结直肠癌领域主要以Her-2过表达或扩增的患者作为主要研究对象，相关的临床研究有HERACLES-A/B,MyPathway,DESTINY等4HERACLES-A研究是一项多中心开放标签的II期临床研究,共纳入27例KRAS野生型Her-2阳性的结直肠癌患者，采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，直至疾病进展或不可耐受，其客观缓解率为30%（8例客观缓解
16、，1例CR,7例PR）,疾病控制率为59%;中位无进展生存期为21周，中位总生存期为46周。主要的治疗相关不良反应（treatmentrelatedadverseeventzTRAE）为腹泻、皮疹、乏力等非特异性不良反应，有22%的病患发生3级以上TRAE,分别为乏力、皮疹及胆红素升高16。在前期研究的基础上，Heracles-B进一步探索了帕妥珠单抗联合恩美曲妥珠单抗（trastuzumab-entansine,T-DM1）治疗RAS/BRAF野生型Her-2阳性结直肠癌的疗效和安全性，结果提示其客观缓解率为9.7%,但疾病控制率较高，为74.4%,中位无进展生存期为4.1个月17。MyPa
17、thway是一项多中心、非随机、开放标签的针对Her-2阳性实体瘤的篮式研究，共纳入57例mCRC患者，18例（32%）达到客观缓解，其中1例达到CR;客观缓解的患者中，中位缓解持续时间为5.9个月，其中4例持续缓解时间12个月；中位无进展生存期为2.9个月，中位总生存期为1L5个月。分层分析发现Her-2阳性KRAS野生型患者的中位无进展生存期为5.3个月，而KRAS突变型的仅为1.4个月总生存期则分别为17和7个月。由此可见RAS野生型Her-2阳性的mCRC可从曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗中明显获益，而RAS突变型患者则获益有限。37%接受双靶治疗的mCRC患者发生3级以上的TEAE
18、S,主要是非特异性不良反应包括低钾血症（5%X腹痛（5%）、腹泻、贫血等13。2019年ESMO报道2项Her-2阳性结直肠癌的临床研究。其中MOUNTAINEER研究共纳入26例既往标准化疗失败的RAS野生型Her-2扩增或过表达的mCRC患者,接受图卡替尼（Tucatinib）联合标准剂量的曲妥珠单抗,22例可评估病患中,客观缓解率为55%,疾病控制率（CR+PR+SD持续缓解时间4个月）为64%,中位随访10.6个月，中位无进展生存期为6.2个月，中位总生存期为17.3个月15另外TRIUMPH研究纳入18例标准治疗失败的经组织或CtDNA复核的RAS野生型ERBB2扩增型mCRC,接受
19、曲帕双靶治疗后，其中位无进展生存期为4个月14o上述四项研究样本量均较少，采用的治疗策略多为双靶治疗，包括抗Her-2双抗或者单抗联合TKI药物，总体预后较标准治疗或最佳支持治疗均有显著提高，尤其是客观缓解率，在肠癌的末线治疗能达到30%55%实属难得。新近报道的Destiny-CRCoi研究更是在2022年的ASCO-GI会议上大放异彩，开启了ADC药物在结直肠癌领域的新纪元。该研究队列共纳入欧洲、亚洲、美洲25个中心78例RAS/BRAF野生型mCRC患者，接受每3周一次DS-8201(TrastuzumabDeruxtecan)静脉用药，6.4mg/kg,直至疾病进展或不可耐受的不良反应
20、。其中队列A为Her-2高表达的mCRC患者(Her-2IHC3+或者IHC2+1SH阳性),共纳入53例，其客观缓解率达到45.3%(24/53),其中1例CR,23例PR；疾病控制率达到83%(44/53);中位无进展生存期6.9个月。分层分析发现，既往接受过抗Her-2治疗的16例患者的中位无进展生存期为4.3个月，既往未接受过抗Her-2治疗的37例患者中位无进展生存期为6.9个月；IHC3+的40例患者中位无进展生存期未达到，而IHC2ISH阳性的13例患者中位无进展生存期为4.1个月。队列B为Her-2IHC2+且ISH阴性，队列C为Her-2IHC1+,队列B和C纳入的主要是He
21、r-2低表达的mCRC患者，无客观缓解，其中位无进展生存期分别为1.3个月和1.4个月，中位总生存期分别为1.4个月和2.0个月18。上述研究提示Her-2过表达或扩增水平可能与抗Her-2治疗的疗效相关,对于Her-2低表达或者未明确扩增的结直肠癌患者从抗Her-2治疗中获益极其有限。结合既往相关临床研究及本中心初步经验，笔者认为Her-2扩增或过表达在抗Her-2治疗中可等同对待，可采用的策略包括：抗Her-2双抗，抗Her-2单抗联合TKI,抗Her-2单抗联合ADJ抗Her-2-ADC等。此外对于Her-2扩增或过表达的结直肠癌患者，其抗Her-2治疗应尽量迁移，一线后即可使用，目前尚
22、无临床研究支持其在一线使用的价值，随着当前临床研究的进展，对于Her-2扩增或过表达的结直肠癌患者其合理的抗Her-2治疗有可能迁移至新辅助或术后辅助以及一线治疗。四、Her-2(ERBB2)突变型结直肠癌的治疗进展目前关于Her-2突变型(非扩增或过表达)结直肠癌的临床研究暂未见相关报道，仅有部分个案报道，关于Her-2突变型实体瘤的临床研究治疗主要集中在乳腺癌、宫颈癌及肺癌领域。一项纳入16例Her-2突变非扩增转移性乳腺癌患者的临床研究中采用Neratinib单药治疗，其临床获益率为31%,中位无进展生存期为16周，初步论证了Neratinib在Her-2突变非扩增型乳腺癌的疗效和安全性
23、34SUMMIT是一项II期的宫颈癌篮式研究，纳入16例Her-2突变型宫颈癌患者，最常见的突变位点是S310F(63%)z予以Neratinib单药治疗，其客观缓解率为25%,临床获益率为50%,中位无进展生存期为7个月，中位总生存期为16.8个月35。在肺癌领域相关研究较多,一项纳入60例InB期或IV期粕类药物失败的Her-2突变型肺癌的11期多中心临床研究，口比咯替尼单药治疗的客观缓解率为30%,脑转移与非脑转移的客观缓解率无明显差异(25%1/5.31.3%),中位无进展生存期6.9个月,中位总生存期14.4个月，主要的TRAE为腹泻6o另外一项纳入22例Her-2突变型NSCLC的
24、临床研究中采用T-DM1单药治疗，其客观缓解率为38.1%,疾病控制率为52.4%,中位的无进展生存期为2.8个月，中位总生存期为8.1个月36。-项Poziotinib治疗Her-2Exon20插入突变的NSCLC患者的临床研究中发现，在90例可评估病例中，Poziotinib单药治疗的客观缓解率为27.8%,疾病控制率为70%,中位无进展生存期为5.5个月，其主要的TRAE为皮疹及腹泻37oIFCT1703-R2D2研究是新近报道的一项多中心II期临床研究，纳入Her-2突变的铀类为基础的化疗方案失败的NSCLCBW45例,其中30%伴有脑转移,采用曲帕双靶联合多西紫杉醇治疗，其客观缓解率
25、为29%,疾病控制率为58%,中位无进展生存期为6.8个月，3级以上的TRAE为中性粒细胞下降、腹泻以及贫血，初步论证了Her-2突变型实体瘤依然从抗Her-2单抗治疗中获益38。在结直肠癌领域，目前尚无相关临床研究报道，希望城综合肿瘤中心2021年报道1例Her-2扩增及S310F共突变的结直肠癌患者，接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶治疗后持续缓解10个月39。总体而言，Her-2突变的实体瘤患者可从抗Her-2的TKI或ADC类药物治疗中获益，结合肺癌领域的研究,后期可探索抗Her-2TKI联合单抗或ADC药物，或者抗Her-2ADC药物单药如DS8201在Her-2突变型结直肠癌的疗效。五
26、、展望Her-2阳性结直肠癌作为一类特殊分子分型的人群，既包括蛋白水平的过表达，亦包括基因层面的扩增及点突变，约占全人群的5%目前Her-2阳性对预后的影响尚无定论，但无论是Her-2扩增亦或突变均是结直肠癌患者EGFR单抗耐药的可能机制。当前Her-2的检测主要是IHC、荧光原位杂交以及二代测序，在关注Her-2过表达或扩增的同时，亦应关注ERBB2的激活突变。结直肠癌Her-2阳性的定义同样应纳入ERBB2突变的这部分人群。近年来在Her-2过表达或扩增型结直肠癌的精准治疗中有诸多进展，尤其ADC类药物如DS-8201其疗效更加显著。但对于ERBB2激活突变的这部分人群,目前尚无相关临床研究，结合Her-2突变其他实体瘤的相关进展，后续亦可考虑抗Her-2TKI或ADC类药物的介入,尤其是ERBB2突变的多数位点并不影响抗Her-2单抗与其结合，故Her-2突变型结直肠癌是否可考虑与过表达或扩增型类似的治疗策略，尚需进一步探索（Her-2阳性结直肠癌诊治策略如图2所示）。除外针对Her-2的精准治疗策略外，需在结直肠癌领域进一步探索抗Her-2治疗前移的问题，精准治疗应贯彻抗肿瘤治疗的全程，尤其是早期的介入，可能疗效更佳。
