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1、中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）核心要点一、DILI概述药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury,DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。1 .DILI分型推荐意见1:以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算R值，R值=ALT实测值/ALT的ULN/ALP实测值/ALP的ULN。ALT缺失时，可用AST取代进行计算。（2,O2 .DILI的诊断和鉴别诊断推荐意见2：在基线和服药期间的常规监测中，应开展完整的肝脏生物化学检
2、查，至少包括：ALT、AST、ALP、GGT.TBiEDBiK白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或INR。（3,B）推荐意见3:诊断急性DILl时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一：（1）ALT25XULN；（2）ALP2ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；（3）ALT23XULN同时TBil22XULN（4,B）推荐意见4：疑似DILl患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段CT/MRI、MRCP/ERCP视患者的具体情况而定。（3,H线肝醉异常者.肝眸较可获得的玷线平均水平升高超过I倍而无法用地础肝病解群柠不明原因慢性或特殊发型肝损伤或肝防疑似D-
3、L_支孙川损伤川人IJ药物的信息:I 同时出现肝外损伤，衣现.如皮疹、肾朋损伤等：2 仃相同/同类可疑药物导致的DlLl史是，疑似急件DlLI?是药物乐端史是否明确？详细询问处方、甘处方药、中草药、HDS产品和彩物接触史（开始及停止使用时间）：无共6个月内的接射!史疑似慢件或特殊大型DIIJ?如肝纤维化,脂肪卅等R5肝细胞型鉴别诊断排除竞争性病内首先（优先）排除：1 HV. HBVJICV, HEV等肝炎病傩感染,2 AIH如临床怀疑.进步排除少见病囚：1 CMYEBV HSV等Il嗜肘病亦矮染：2缺血性肝损伤、急性布-加综合征和威尔 逊病等排除竞争性新囚首先（优先）排除：1 胆道疾病或病变；
4、2 PBC如临床怀疑.进步排除：1 则总管结L、PSC或胰胆管恶性肿痛排除我现为相同&里的其他竞争件病因急性肝损伤肝脏生物化学指标满足以下任意1条：1. ALT5ULN,2. LP2ULN,3. ALT3ULN.JiTBil2ULN病因尚不明确/符合肝穿刺指征者：肝穿刺1.全曲评估所有LI获得的佑息：建立诊断a）已指除竞争性病因或基础肝病的发发/活动：b）ffMLivcrTox.HCPaToX及PUbKICd中的药物伤息临球判断:建立DnJ诊断诊断仍有疑问:专家会诊2.囚果关系评估：RlTCAMi&和或。家也见推荐意见5:下述情况应怀疑DILl的可能：用药后出现ALT、AST、ALP、TBil
5、显著升高；基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者；用药后出现明显非特异性肝病相关症状者；不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。药物暴露史不明确者应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史。（5,B）附表2RUCAM因果关系评估量表药物：初始ALT：_初始ALP：一R值=ALTULN(ALPULNH肝损伤类型：肝细胞型（R5.0）.胆汁淤积型（R2.0）,混合T（2.0R5.0）肝细胞损伤里胆汁淤积型或混合型评价1.用药至发病的时间初次用药再次用药初次用药再次用药计分O从用药开始除5-90cl1-15(1590d190d+2可疑
6、O从停药开始V5d或9Od15d90d90d+1可疑I5d50%+2可疑不适用ISod内下降55岁+155岁(55岁04.伴随用药O无伴随用药，或无资料,或伴随用药至发病时间不相符0O伴随用药至发病时间相符-IO伴随用药已知有肝性，旦至发病时间提示或相符-2O伴随用药的肝损伤证据明确（再刺激反应阳性,或与肝损伤明确相关并布典型的警示标志）-35.除外其他肝损伤原因第I组（6种病因）O急性甲型肝炎抗-HAV（TigV（+）1或排除组I和粗口中的所行病因+2HBV感染IIBsAg和/或抗-InkIgM(+)或排除组I中的所有病因+1HCV感染抗-HCV什）和/或HCVRNA（+）,伴有相应的临床病
7、史1排除组I中的5或4种病因0O胆道梗阻（影像被先证实）排除组1中的少于4种病因-2O酒精（乙醉）中毒（有过量饮酒史且ASTALT2）O近期有低血压、休克或肝脏缺血史（发作2冏以内）第11组（2类病因）非药物性因素高度可能O合并自身免疫性BF炎、脓器症、慢性乙型或丙型肝炎、原发性胆开性胆管炎（PBC）或原发性硬化性胆管炎（PSC）等基础疾病O临床特征及血清学和病毒学检测提示急性CMV、EBV或HSV槛6.药物既往肝损伤信息O肝损伤反应已在说明书中标明+2O肝损伤反应未在说明书中标明,但曾有报道+1O肝损伤反应未知07.再用药反应O阳性再次单用该药后ALT升高2倍再次单用该药后ALP（或TBiI
8、）升高2倍+3O可疑再次和首次发生肝损伤时使用的另一药物i欹和首次发生肝损伤时使用的另一药物联合+1联合应用，ALT升高2倍应用，ALP（或TBiI）升高2倍O阴性再次单用该药后ALT升高，但低于ULN再次单用该药后ALP（L-JcTBU）升高.（11一2低于ULNO未再用药或无法判断其他情况其也情况0注：总分意义判定：8：极可能，68：很可能,35；可解义2：不太可能，O：可排除。ALP：敲性璘酸萌，ALT：丙氨酸转氨酶CMV：巨细腮病毒IEBV：EB病随IISV：笊纯疱疹病毒,TBil:总胆红素lULN：正常值上限推荐意见6：疑似DILl患者，建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息
9、包括：（1）可疑药物信息及开始和停止用药时间；（2）可疑药物和/或同类药物的既往暴露史及反应；（3）其他合并用药信息及反应；（4）疑似DILl事件的起病时间、预后、去激发的反应等；（5）伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史；（6）排除肝损伤其他病因。（4,B）推荐意见7：疑似肝细胞损伤型或混合型者，可首先排查ALT显著升高的常见病因：（1）急性甲型、乙型、丙型、戊型等各种病毒性肝炎需常规排除；（2）AIH需常规排除；（3）非嗜肝病毒感染（CMV、EBV等）、缺血性肝损伤、急性布-加综合征和威尔逊病等少见病因，视患者具体情况选择排查。（4,B）推荐意见8：疑似胆汁淤积型者，可首先排查ALP/GGT显
10、著升高的常见病因：（1）排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；（2）排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）；（3）排除胆总管结石、PSC或胰胆管恶性肿瘤等，可行ERCP或MRCP,视患者具体情况选择。（4,B）推荐意见9：下述情况建议肝活组织检查：（1）其他竞争性病因无法排除，尤其是AlH仍无法排除；（2）停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者；或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的3060d,胆汁淤积型患者的ALP峰值在18Od内，未下降50%者；（3）持续肝酶升高超过180d,怀疑存在慢性肝病和慢性DILl者；（4）疑似慢性肝病基础上的DILI,病因无法甄别者；（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后
11、出现的肝损伤。（4,B）推荐意见10：推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤、疑似TCM/HDS-DILI、疑似慢性肝病基础上的DILI,新药临床试验中肝毒性评价等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3,B）推荐意见11:强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物，尤其初次暴露导致了较为严重的肝损伤。（4,A）3 .DILI的严重程度评估和预后推荐意见12：海氏法则可用于临床试验中评估新药潜在的严重肝毒性，有助于临床医生及早识别具有ALF发生风险的DlLl患者。（3,B）推荐意见13:对所有急性DlLl患者，应坚持随访到肝损伤恢复正常
12、或达到相应的临床结局事件，如转化为慢性肝损伤、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等。（4,C）4 .慢性和特殊表型DILI推荐意见14：急性DlLl后的6个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性DILI的临床结局之一。胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。（3,B）推荐意见15：慢性DILI,以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据,作为临床诊断依据，包括急性DILI后的慢性化和某些特殊表型。(4,B)推荐意见16：肝脏瞬时弹性成像等无创诊断技术可作为辅助手段定期评估慢性DlLl患者的肝纤维化进展。（4,C）推荐
13、意见17：伴随自身免疫特征的DILl患者，建议肝活组织检查并需长期随访。（2,B）撤用糖皮质激素后应密切监测，如无复发，可增加DbALH诊断权重。（3,B）推荐意见18：嗽咯里西哽类生物碱诱导的肝窦阻塞综合征（PA-HSOS）的诊断可采用“南京标准”，抗凝-TIPS阶梯治疗是目前推荐的有效治疗策略。（2,B）推荐意见19：骨髓造血干细胞移植后大剂量化学治疗药物预处理、实体瘤化学治疗、器官移植术后应用免疫抑制剂等导致的HSOS,可参照Baltimore或改良Seattle标准诊断，有条件时，可选择去纤肽治疗。（4,C）二、慢性肝病基础上的DlLl推荐意见20：伴随基础慢性肝病，尤其是肝脏功能严重
14、受损的患者，在处方潜在肝毒性药物前，应进行获益/风险评估，治疗中应根据风险大小制定并调整监测策略。（5,C）建立诊断时应排除其他病因和基础肝病的复发或活动。（4,B）三、药物导致的肝炎病毒再激活推荐意见21：开始免疫抑制治疗前或接受导致HBVr有风险的药物前，应常规筛查HBSAg和抗-HBc,若为阳性，进一步检测HBVDNA。(1,A)推荐意见22：HBVr中-高风险者应予预防性抗病毒治疗。低风险者无需常规预防性抗病毒治疗，但治疗期间应严密监测。若无法密切监测，应预防性抗病毒治疗。（2,A）推荐意见23：乙型肝炎抗病毒治疗首选强效高耐药屏障的NAs:ETV、TDF.TAF和TMF。（1,A）推
15、荐意见24：在化学和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6-12个月。应用B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束后应继续抗病毒治疗至少18个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行，停药后应随访12个月，其间每13个月监测HBVDNA和肝脏生物化学指标。（4,O四、DILI的常见病因L草药草药和膳食补充剂推荐意见25：应避免药不对证（症）、超常规剂量或疗程、药物配伍不当、不必要的联合/重复使用而导致具有潜在肝毒性单味药剂量增加等可能增加HILI风险的不合理用药。加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药，尤其是非食药同源的中草药。（4,O推荐意见26:疑似HILI/
16、HDS-DILI患者，应加强中草药应用史的详细调查，医生应主动询问或鼓励患者告知相关中草药或HDS产品的暴露史。（4,B）推荐意见27：确需使用含已知肝毒性成分中草药制剂的患者,或既往有HILI史的患者，应在治疗前评估获益与风险，并在治疗中严密监测。（5,C）推荐意见28：疑似HILI或HDS-DILI患者，建议采用RUCAM量表结合专家意见进行因果关系评估。（4,B）推荐意见29：联合使用其他中草药、HDS产品和化学药的疑似HILl或HDSdDILI患者，在甄别病因时，如再激发阳性、出现与特定中草药已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善等，可增加特定中草药肝损伤诊断时的权重。（5
17、,B）2抗结核药物推荐意见30：所有患者在开始抗结核治疗前都应进行基线HBSAg（如HBSAg阳性，进一步查HBVDNA）、抗-HCV和完整的肝脏生物化学检查，以及腹部超声检查。（1,A）推荐意见31：应常规监测非特异性肝病相关症状，以早期发现或识别潜在的DILl患者。（3,B）推荐意见32：无风险因素者，建议每月监测1次肝脏生物化学指标，出现症状或发生肝损伤后应增加监测频率。（4,C）有风险因素者，在抗结核治疗的前2个月，每2周监测1次肝脏生物化学指标；之后，每月监测1次，直到治疗结束。（2,B）推荐意见33：如抗结核治疗后发生伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。
18、（4,B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2,B）3.抗肿瘤药物推荐意见34：抗肿瘤药物治疗前至少应完成的评估包括：（1）完整的肝脏生物化学检查；（2）有肿瘤肝脏转移风险或肝脏/胆管肿瘤的患者，应行腹部增强MRl或CT检查；（3）是否伴随基础肝病（特别是HBSAg、抗-HBs、抗-HBC和抗-HCV）和其他全身性疾病；（4）既往抗肿瘤药物治疗方案及肝毒性情况。（4,B）推荐意见35：抗肿瘤药物治疗中和治疗后的监测可根据药物的肝毒性风险高低、患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整Q（3,B）推荐意见36
19、：疑似抗肿瘤药DILl的诊断，应注意排除HBV再激活、HBVr围手术期肝损伤、肿瘤肝脏/胆管转移、浸润，以及合并应用的抗感染药物、中草药、营养支持、姑息辅助治疗等导致的肝损伤。（4,C）推荐意见37：存在IClS肝毒性可能的风险因素者，如器官移植术后、伴随自身免疫性疾病、曾发生过irAE等，在制定含IClS抗肿瘤药物方案时应谨慎选择，并在治疗中严密监测。（4,B）推荐意见38：根据IClS肝毒性严重程度，做出继续、暂停或永久停止ICIs的决策，以及是否启动糖皮质激素治疗。不推荐英夫利西单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。疑难、重症患者的诊断和管理，建议由包括肝病专业医生的多学科团队讨论决策。（2
20、,C）推荐意见39：靶向联合免疫治疗中，IClS肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括DILl在内的肝损伤其他病因，鉴别诊断困难者，建议肝穿刺。（4,B）出现其他脏器的irAE,可能会增加ICIS肝毒性的诊断权重。（4,O推荐意见40：如抗肿瘤药物治疗后发生3级以上或伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4,B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2,B）五、DILI的治疗推荐意见41：一旦发生DILI,应及时停用可疑药物。FDA药物临床试验中的停药标准在实践中可供参考。（4,A）推荐意见42：对药物导
21、致的ALF和SALF成人患者，建议尽早给予静脉注射NAC治疗。儿童患者，暂不推荐。（2,B）推荐意见43:无高质量证据推荐或反对糖皮质激素用于DILI的常规治疗。（4,C）其在DlLl领域中的应用应谨慎，可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI,以及ICIs肝毒性的治疗。（3,B）推荐意见44：异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。（1,A）推荐意见45:以ALT/AST升高的轻、中症肝细胞损伤型DILI,应合理选择甘草酸二铁、复方甘草酸甘等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片等药物。（4,C）以ALP升高的胆汁淤积型DI
22、LI,可选择熊去氧胆酸或S-腺甘蛋氨酸。（4,C）不推荐2种或以上都以降低ALT为主的药物联合应用。（4,B）推荐意见46：在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物。（2,B）但对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，可考虑预防性使用。（4,C）推荐意见47：对药物性ALF/SALF和ACLF等重症患者，应考虑肝移植治疗。（2,B）人工肝（高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可作为一种选择。（4,O门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平。（4,C）六、DlLl的预防、管理和展望推荐意见48：临床医生在处方时应评估或识别DILI的潜在风险因素或DlLl高风险患者，权衡获益/风险，尽可能避免处方肝毒性药物，治疗中应定期监测，及时识别疑似DILI。（4,B）推荐意见49：临床药师应加入治疗决策团队，通过审核药物配伍、提醒潜在的药物相互作用，以及必要时的血药浓度监测等，降低DILI风险。加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书用药，纠正错误的服药习惯。（4,B）推荐意见50：医药专业人员和公众可利用LiverTox和HepaTox网络平台，了解肝毒性药物的信息并增加对DILl的认知。（4,B）参考文献：中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）.
