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1、原发性肝癌的流行病学及其危险因素研究进展2023原发性肝癌（PLC）居世界常见恶性肿瘤的第六位，居恶性肿瘤死亡常见原因的第三位。PLC主要包括肝细胞癌（占75%85%）和肝内胆管癌（占10%15%I2020年全球PLC新发病例约有905677例，死亡病例数高达830180例。世界上PLC发病率最高的地区是亚洲和非洲，其中我国的PLC患者数量约占全球PLC患者的一半。目前，PLC是我国第四位常见恶性肿瘤及第二位恶，的中瘤致死病因，严重威胁人们的生命健康。充分了解PLC的流行病学特点及危险因素，对PLC的防治工作具有重要的意义。本文综述了我国PLC的流行病学特点以及危险因素，以期为我国PLC的防治
2、工作提供参考和借鉴。1、PLC流行病学1.1 PLC发病率和死亡率我国人群PLC的年龄标准化发病空ASIR齐口年龄标准化死亡率ASMR）分别为17.81/10万和15.29/10万;每年PLC总发病例数和死亡例数约占全球一半，并具有显著的城乡和地区差别。其中，农村地区人口ASIR和ASMR均高于城市人口，尤其是65岁以下的人口中城乡差异更显著。在地域分布上，西部欠发达地区的ASIR和ASMR最高，其次是中部、东部地区，见表1。同时，研究也显示，我国2019年PLC的ASIR比1990年下降了58.5%,这可能与乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染患病率和黄曲霉毒素暴露量的下降有关
3、。表1中国PLC的发病率和死亡率Table1IncidenceandmortalityofPrimarylivercancerinChina区域发病率死亡率例数（ASIR1/10万)例数（ASMR1”0万)所有区域36480017.8131880015.29城市19220016.13166I(X)13.64农村17260020.0715270017.52东部地区12290015.3115270013.52中部地区12290018.2315270015.97西部地区11610020.859620016.98注：PLC=原发性肝癌，ASIR=年龄标准化发病率，ASMR=年龄标准化死亡率。1.2 P
4、Lc人口学特征PLC的发病率与年龄密切相关。我国PLC的发病率随年龄增长而逐渐增加，30岁年龄组的发病率较低，30岁年龄组的发病率开始快速升高，8084岁年龄组的发病率达到高峰。此外,我国PLC发病的年龄呈逐年增长趋势，农村和城市地区男性平均发病年龄由2000年的56.53岁和59.67岁增长至2014年的61.20岁和62.66岁，农村和城市女性则由60.60岁和65.50岁延迟到66.07岁和69.87岁。在全球大多数地区，男性PLC发病率和死亡率均比女性高23倍。在我国，男性PLC发病率和死亡率明显高于女性。这可能与男性和女性的危险因素暴露率不同有关。研究发现，吸烟和饮酒的男性病毒性肝炎
5、患病率高于女性。另有研究显示，雌激素/雄激素水平与HBV转录和复制的多少有关这可能与男性HBV感染患者中炎症导致PLC的发病率高于女性有关。1.3 PLC人群归因分值（PAF）PAF被定义为目标人群中可归因于风险因素的癌症负担量。在全球PLC的发病例数中,归因于HBV感染、HCV感染和饮酒的占比分别为33%、21%和30%我国72.4%的PLC相关死因归于包括HBV感染、HCV感染、吸烟、饮酒、糖尿病（DMX肥胖等在内的危险因素。HBV感染在我国男性和女性的PLC负担中占比最大；男性吸烟、饮酒和DM的PAF明显高于女性；然而，与男性肥胖PAF相比，女性S巴胖PAF更高,见表2。表2我国PLC危
6、险因素的人群归因分值（）Table2PopulationattributablefractionsofriskfactorsforprimarylivercancerinChina危险因素总人群男性女性HBV感染53.255.646.5HCV感染17.017.415.9吸烟12.815.74.8饮酒7.910.31.6DM10.410.98.8肥胖11.010.313.0注：HBV=乙型肝炎病毒，HCV=丙型肝炎病毒,DM=糖尿病。此外，不同年龄段的PAF也存在差异。在男性中，HBV引起PLC的PAF在所有年龄段中最大,吸烟和饮酒导致PLC的PAF随年龄增长呈下降趋势。研究发现在女性各年龄组中
7、，HBV引起PLC的PAF也是最大的。男性与女性HCV引起PLC的PAF均随着年龄的增长而升高。在60岁的老年人群中,DM、饮酒和吸烟的PAF高于60岁人群。因此,积极推进HBV疫苗接种、扩大抗病毒治疗、坚持健康的生活方式等是我国PLC-级预防的主要措施。2、PLC危险因素PLC常见的危险因素包括慢性HBV、HCV感染、酒精性肝病、代谢性疾病如非酒精性脂肪性肝病（NAFLDXDM等。尽管抗病毒药物可在一定程度上控制乃至根治慢性HBV和HCV感染，但慢性病毒感染仍然是我国PLC的主要病因。此外,随着肥胖、DM人群的增加代谢综合征（MetSNAFLD的流行更加普遍，将进一步导致PLC发病率的上升。
8、2.1 HBV感染HBV感染是我国PLC发病的重要危险因素。根据2019年全球疾病负担数据显示，2019年我国HBV感染者约23355000例，HBV相关肝癌新增病例约140000例。HBV感染患者发生PLC的终生风险为10%25%.HBV还与其他危险因素协同促进PLC的发生。一项荟萃分析显示，男性、饮酒、PLC家族史、DMs未抗病毒治疗以及HBVDNA高复制状态是乙型肝炎肝硬化发生PLC的主要危险因素。因此，在预防和降低PLC的措施方面,HBV疫苗接种是关键。抗病毒治疗也是降低PLC发生风险的有效措施。2.2 HCV感染2019年我国约有625000例HCV感染者，HCV相关PLC新增病例约
9、34000例。HCV感染患者一旦进展到肝硬化阶段，PLC的发病率增加为2%4%。通过抗病毒治疗实现的持续病毒学应答可显著降低HCV相关PLC的发生风险。目前针对HCV相关PLC患者的监测指南中,我国原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版）建议前期已被纳入PLC监测的患者，目前并无停止监测的相关指南，应按原计划继续进行PLC监测。2.3 吸烟香烟中含有尼古丁等4000余种有害物质,这些烟草的代谢产物可与DNA结合引发基因突变，增加恶性肿瘤的发生风险。我国一项纳入50万人的前瞻性研究显示，当前吸烟者患PLC的风险比从不吸烟者高28%o研究也显示，戒烟年限与PLC风险呈负相关，戒烟30年的人患P
10、LC的风险与从不吸烟的人相似。2.4 饮酒过度饮酒是公认的发生PLC的危险因素。一项荟萃分析表明，酒精相关性肝硬化患者在1年、5年和10年随访时的PLC累积发病率分别为1%、3%和9%o大量饮酒（3杯/d）使普通人群的PLC发生风险增加16%0饮酒量越大、饮酒年限越长，PLC的患病风险越高。同时，该研究也显示，控制饮酒和减少饮酒年限有助于预防PLC的发生特别是30岁的人群和癌症高发人群应减少酒精的摄入。此外，酒精还和其他危险因素共同促进PLC的发生、发展。一项前瞻性研究显示，饮酒与肥胖可增加PLC的发生风险（HR=3.82%在酒精相关肝硬化患者中，合并DM比不合并DM患者患PLC的风险高50%
11、因此,应加强对大量饮酒者的DM筛查，以识别PLC高危患者。2.5 代谢相关危险因素2.5.1 DM:针对不同人群的研究表明，DM与PLC发生风险增加23倍相关，男性的相对风险明显高于女性。一项前瞻性研究荟萃分析显示，较长的DM病程与PLC风险的增加有关。此外，DM与NAFLD关系密切。研究显示，DM是NAFLD患者发展为PLC的重要代谢性危险因素。在NAFLD相关肝硬化患者中，DM患者的PLC发生风险较非DM患者升高4.2倍。一项针对85OOO例NAFLD合并DM患者进行平均10年随访的研究显示,与没有DM的患者相比合并DM的患者患PLC的风险高24%HR=I.24）,血糖控制良好的患者与血糖
12、控制欠佳的患者相比，PLC风险降低32%（HR=O.68工2.5.2 肥胖：针对一般人群的荟萃分析显示，肥胖使PLC的风险增加约2倍。美国的队列研究显示，腰围大（定义为男性110cm、女性90cm）的个体罹患PLC的风险增加2倍。除此之外，肥胖还可以增加慢性肝病患者PLC的发生。一项针对慢性HBV患者的中国研究报告称，与非中心性三胖相比，中心性肥胖（定义为腰围/身高0.5）与PLC风险增加相关（HR=1.63此外，肥胖与NAFLD关系密切，共同促进PLC的发生。2.5.3 MetS:MetS是PLC的危险因素,包括腹部肥胖、高甘油三酯血脂、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血压以及高血糖。一项中位随
13、访时间为13.02年的前瞻性研究显示，MetS患者发生PLC的风险是非MetS患者的2.91倍。另一项队列研究显示，在校正年龄、性别和其他合并症后，MetS合并NAFLD的患者发生PLC的风险是对照组（非MetS和非NAFLD患者）的15.33倍。2.5.4 NAFLD:随着肥胖和MetS的流行,NALFD导致的PLC发病率呈逐年上升趋势。一项研究发现,NAFLD患者的PLC发病率为0.21/1000人年，显著高于非NAFLD患者（0.02/1000人年每增加一个额外的代谢因素（包括DM、肥胖、血脂异常和高血压）,NAFLD患者发生PLC的风险也会增加，其中伴有DM的NAFLD患者进展为PLC
14、的风险是非DM患者的2.77倍，提示临床医生注意对伴有代谢因素的NAFLD患者开展PLC筛查工作。2.6 其他因素黄曲霉毒素是一类由黄曲霉、寄生曲霉等真菌产生的致癌物质，其中黄曲霉毒素B1（AFB1）的毒性最大，致癌性最强。一方面，AFBI可诱发急性肝坏死、导致肝硬化或PLC;另一方面，AFBI的代谢产物可通过环氧化物代谢物结合DNA和烷基化碱基，诱导细胞周期紊乱和p53的基因突变,增加PLC的发生风险。自1985年以来,允许水稻代替玉米的政策已经使黄曲霉毒素生物标志物降低了97.4%,这使得我国PLC的发病率有所下降。蓝藻分泌的微囊藻毒素（MC）是一类天然的具有肝毒性的代谢产物，普遍存在于淡
15、水湖和饮用水中。MC主要通过抑制蛋白磷酸酶1和2A导致中间丝和微丝的过度磷酸化和肝细胞骨架的损伤，从而诱导PLC的发生。3、小结和展望目前，HBV和HCV感染仍然是PLC最重要的危险因素。伴随HBV疫苗的接种、对HBV和HCV感染患者有效的抗病毒治疗以及对病毒性肝炎高危人群的筛查,病毒性肝炎的患病率将会有所下降。肥胖、DM、NAFLD以及过量饮酒等因素是PLC发生的重要危险因素。普及并推广健康的生活方式，加大对NAFLD等代谢性疾病的筛查、预防和治疗，完善PLC监测手段并不断精进治疗策略，将有力地提高我国PLC的防治水平，从而在未来全面降低我国PLC的社会、经济和医疗负担。然而，目前仍有亟需研究和解决的问题：(1)目前缺乏特异性识别早期PLC的生物标志物及监测手段；(2)缺乏PLC高危人群的简便分层识别工具，如可以研发自我监测的APP;(3)缺乏治疗NAFLD的有效方法。希望在不久的将来能解决上述问题，减轻全球PLC负担。参考文献略本文引证：陈倩倩,芮法娟,倪文晴,等.原发性肝癌的流行病学及其危险因素研究进展J.中国全科医学,2024,27(06):637-642.
