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1、子宫内膜癌传统组织病理与分子分型整合诊断的临床意义2024与2009版子宫内膜癌(endometrialcancer,EC)国际妇产科联盟(FIGO)分期相比，2023版FIGO分期的突出特征是：强调了传统组织病理学与分子分型进行整合诊断对EC治疗和预后评估所具有的重要临床意义。一方面，在过去以宏观解剖学为主要分期指标的基础上，2023版FIGO分期突出和细化了微观病理组织学特征对预后预测的价值:(1)不再笼统地将EC做为某种单一疾病进行阐述，而是将之区分为非侵袭性(non-aggressive)”和侵袭性(aggressive)两大组织学类别，强调二者具有显著不同的临床生物学行为特征，并应遵
2、循不同的分期原则。(2)加入了淋巴脉管间隙浸润(IymPhOVaSCUlarspaceinvasion,LVSI)和肿瘤在淋巴结转移灶内的细胞数量两个组织学指标，旨在强调肿瘤细胞入侵脉管和定植淋巴结的生物学行为具有规模依赖性，其数量级别对肿瘤预后预测具有不同价值，应据此对临床分期进行精准分层。另一方面，将EC分子分型融入经典的解剖组织学分期中，首次推出了EC分子分期(molecularstaging)，后者可直接变更FIGOIII的解剖组织学分期。对于晚期(FIGO11IIV)病例，目前依然完全遵循解剖组织学分期，但提倡进行标注并积累数据，同时分子分型将为临床提供免疫治疗和靶向治疗的依据。上述
3、进展要求病理医师必须深入理解EC的组织病理学和分子分型特征，并据此发出整合性病理诊断，同时也对临床妇瘤医师是否能够深刻理解和正确解读该类病理报告提出了挑战，本文将针对此问题展开讨论。理清癌症基因组图谱（TCGA）与世界卫生组织（WHO）分子分型命名体系术语的内涵首先，我们需要理清EC分子分型体系的诞生背景和历史沿革，对于分子分型常用术语的内涵具有清晰的解读和阐息见表1I1-22013年公布的TCGA分子分型方案需要高昂的成本、耗时长、对生物信息分析要求高，无法在临床实践中普及。目前，被广泛认可和接受的临床应用流程是世界卫生组织（WHO）于2020年提出的替代性EC分子分型方案3。因此，本文在随
4、后的论述中将一律采用WHO的命名系统。表1TCCA与HO开y内腆嘛分7分N命名体系术语内资比较所谓非侵袭性EC，是指低级别子宫内膜样癌（G1G2endometrialendometrioidcarcinoma,EEC）这里所谓的低级别是指肿瘤恶性度低、预后良好。在常规临床病理报告中，该组病例又被病理医师称为高-中分化EEC7这里的所谓高-中分化是指肿瘤组织的分化程度比较高。临床妇瘤医师需要清楚知晓这两个术语的内涵和使用语境，他们在2023版FIGO分期中所指是同一组别，只是视角不同而已。在我们的传统观念中，似乎G1G2EEC的生物学行为总是非常惰性，预后好。但研究显示，G1G2EEC的分子分型
5、具有异质性4-6o文献荟萃分析发现，约5%的G1G2EEC属于p53abn亚型（表2）4,7-8。该组疾病的预后具有显著的侵袭性，只要已经浸润肌层（无论深度）,均应依照2023版FIGO分子分期标准（表3）纳入IIC2mp53abn期。表2子宫内腹癌经典病理组统学分5?的不同分子分5比例荟萃分析经典制打痛理学分赞荟季分析例数（例）-WHo分子分蛰（%）POZTmulMMKdNSMPp53abnGlqEEC33806.026.862.84.5G3EBC113312840.826.320.1浆液件的3272.24.95.287.8透明细胞癌1813.58.843.241.9混合性嘀2277.917
6、.210.6643去/未分化子宫内段够10912.045.92IJ21.1内2735.26.512.276.1注:MMR.1：箱配修且缺陷表32023版FlGo子宫内膜癌分子分期标准分朝命名 21期TMmut子宫内-密.局限名体.伴或不伴子宫颈侵犯,不计LVS【或期织学分型C2mrsifc.Wp53abn子宫内膜癌.局限/宫体.任意肌质浸润.伴或不伴子宫颈侵犯.不计LVSI或组织学分蟹期3和Il期）子注内膜解的分子改变在现有的临床指南中，高分化EEC通常被认为是适合保留生育功能（保育）治疗的组织学亚型。不过，p53abn亚型G1G2EEC对激素治疗不敏感，且肿瘤在激素治疗的压力下可能发生快速演
7、进从而危及患者生命。因此，相关指南亟待尽快更新，所有具有保育需求的病例均应首先完善EC分子分型。止匕外，部分（尤其是年轻患者）G1G2EEC病例具有胚系致病性基因变异、属于遗传性EC患者。部分该类病例虽为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性的无特殊分子改变型（NSMP）亚型，但因胚系变异对肿瘤具有强大的驱动力而对激素治疗反应不佳、导致治疗失败。因此，对于有保育需求的患者，在完善EC分子分型的同时，还应尽可能通过使用二代测序（next-generationsequencing,NGS）进行大规模的靶向测序，以除外胚系致病性基因变异所导致的遗传性ECe对于强烈要求保育的遗传性EC患者，应充分
8、知情同意，在保育治疗过程中联合使用宫腔镜和盆腔磁共振严密监测、防止肿瘤在激素治疗压力下向放弃外生性生长方式、转而向肌层深部浸润。同时，应鼓励患者赴生殖遗传门诊接受咨询，必要时采用辅助生殖技术、利用胚胎移植前遗传学鉴定技术遴选未携带致病基因的胚胎。对侵袭性EC进行整合诊断的临床意义侵袭性EC包括以下8种组织学类型现逐一进行阐述高级别子宫内膜样癌（G3endometrialendometrioidcarcinomafEEC）高级别（G3）EEC通常被病理医师称为低分化EEC。前者旨在强调其生物学行为级别高、预后不良，后者是在描述其病理组织学分化程度低。近年发现，所谓G3EEC其实是发病机制、分子分
9、型（表2）和生物学行为异质性最高的EC组别6,9-10,该组病例几乎均匀分布于4种分子亚型中。因此，WHO强烈推荐利用分子分型对G3EEC进行精准治疗分流，并认为该组织学亚型是从分子分型中获益最大的EC组别。鉴于G3EEC中高度富集MMRd亚型（占比高达40%）,病理和妇产科医师一定要敦促患者通过甲基化和（或）NGS检测进一步明确是否为Lynch综合征相关性ECo妇瘤医师需要知晓，EC往往是Lynch综合征的前哨癌，患者会有约40%的概率出现结直肠癌。因此,应建议Lynch综合征相关性EC患者尽快纳入结直肠癌筛查计划，并应推荐其家族直系亲属成员进行相关遗传筛查。在现有保育治疗相关指南中,G3E
10、EC患者通常不被推荐尝试保育治疗。伴随分子分型在临床实践中的广泛应用JER和PR阳性、未见肌层浸润的NSMP亚型G3EEC患者是否有机会可以尝试保育治疗，已经成为一个亟待相关专业指南进行阐述的问题。3.2 浆液性癌（serouscarcinoma,SC）子宫浆液性癌是众所周知预后差的EC亚型。通常情况下，因其具有显著的细胞异型性和高比例（约90%）TP53基因突变，凭借经典形态学特征和p53组化染色，大部分病例比较容易获得诊断。不过,POLE突变型（POLEmut）和MMRd型的肿瘤细胞均具有高突变负荷、高核浆比和染色质浓染的特征，两者因此在组织学形态上与p53abn亚型具有相当程度的重叠。同
11、时，约1/3的POLEmut和1/5的MMRd亚型合并有TP53基因的继发性、非驱动性突变，但此种突变一般不会对肿瘤生物学行为产生显著影响。因此，单凭p53免疫组化对三者的鉴别意义有限，甚至可能会误导对多重分子分型缺乏深入理解的病理医师将POLEmUt+p53abnMMRd+p53abn”和PoLEmUt+MMRd+p53abn错误地归入p53abn此外,由于TP53基因的变异类型、p53蛋白的功能改变以及p53蛋白与抗体的结合能力之间并非完全对应，利用免疫组化检测p53蛋白与抗体的结合能力来间接推测TP53基因是否存在突变，仅有90%的准确性，约10%的病例无法判读甚至判读错误。对于具有TP
12、53基因无义突变（约占TP53基因变异的1/3）的病例，免疫组化的敏感性更低，常导致判读失败。在单纯依据病理形态学+组化所确诊的浆液性癌队列中，存在2.2%的POLEmut和5%的MMRd亚型（见表2）。这些患者将遭受过度处置并丧失免疫治疗的机会4-5多重分子分型患者约占EC的3%5%,临床实践中,该类病例需要参考NGS测序分析显示的肿瘤突变特征（mutationalsignature）及突变负荷等信息，并结合家族史、个人史、病理组织学、免疫组化和其他分子检测结果进行整合诊断。由于篇幅所限，本文无法对其判读逻辑进行深入阐述11,仅在此简单罗列基本判读原则，供妇瘤医师参考，必要时建议送大型医疗中
13、心进行会诊：（1）POLEmut+p53abn,归入POLEmuto（2）MMRd+p53abn,归入MMRd0(3)POLEmut+MMRdp53abn,需结合家族史并利用多种技术综合分析，部分归入POLEmut,部分归入MMRdo高达25%30%子宫浆液性癌病例可从曲妥珠单抗的治疗中获益。因此，患者应常规进行人表皮生长因子(HER2zERBB2)免疫组化检测，必要时利用荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH肢术确认有无ERBB2基因的扩增,为靶向治疗提供线索。此外，伴随抗体偶联(ADC)类药物的使用，HER2低表达患者也有望获得更多治疗可能。
14、约有近5%子宫浆液性癌患者具有BRCA基因的突变(胚系或体系)，使用NGS和同源重组缺陷(homologousrecombinationdeficiency,HRD)检测将会使该类患者获益12R3.3 透明细胞癌(clearcellcarcinoma,CCC)子宫透明细胞癌罕见，占比不足EC的5%0通常见于绝经后女性，确诊分期较晚，整体预后不良。由于CCC中不一定都可检见透明细胞，而很多EC病例因细胞变性和富于糖原可出现胞浆透明，所以在临床实践中必须严格掌握透明细胞癌的病理确诊指标。只有组化NapsinA明确阳性才能确诊,单纯免疫组化肝细胞核因子IB(HNFIB)阳性可见于多种EC,不是确诊透
15、明细胞癌的充分条件，更不能单纯凭借胞浆透明就直接诊断透明细胞癌13。子宫透明细胞癌主要(约85%)由p53abn和NSMP亚型构成，二者的占比平分秋色(见表2)。有研究认为，NSMP亚型子宫透明细胞癌在预后上与p53abn亚型更为相似、临床结局较NSMP亚型EEC差，5年总生存率50%14o上述研究结果为子宫透明细胞癌的总体预后类似子宫浆液性癌提供了合理解释15。在子宫透明细胞癌中，POLEmut占比最少（3.5%）、预后最好，MMRd占比（8.8%）远小于整体EC（约30%）,预后介于POLEmut和NSMP亚型之间众所周知，透明细胞癌的生物学行为叵测、对放化疗不敏感。因此，在分子分型基础上
16、寻找更多标志物以协助治疗分流是热点问题。研究显示，L1细胞黏附分子（L1CAM）在p53abn和NSMP亚型的子宫透明细胞癌中高表达，L1CAM阳性子宫透明细胞癌淋巴结转移率高，总生存率下降，提示L1CAM表达可能是子宫透明细胞癌的预后不良因素之一16。止匕外，一些小样本研究提示，23%48%的子宫透明细胞癌具有ERBB2基因扩增和HER2蛋白过表达。有望从相应的靶向治疗中获益。全外显子组测序数据显示，除TP53之外，在子宫透明细胞癌中最常发生突变的是参与染色质重塑和转录调控的基因（如ARlDlA、PIK3CA）以及参与泛素介导的蛋白水解的基因（如SPOP和FBXW7）。此外PPP2R1A和P
17、IK3R1基因的突变频率也高达16%。9.5%的子宫透明细胞癌具有TATA盒结合蛋白相关因子I（TATAbox-bindingproteinrelatedfactor1zTAF1）的特征性重现性突变,上述基因改变有望成为针对性药物研发的新靶点。3.4混合性癌（mixedcarcinoma,MC）所谓混合性EC,是指由两种以上组织学类型构成的子宫内膜癌,但其中至少一种成分为EEC或浆液性癌。混合性癌罕见，约占整体EC的10%oWHO指出,对于混合性EC,无论各种成分的占比如何，均应依据其中生物学行为级别较高的成分（一般是浆液性癌）制定治疗方案。不过，有研究认为，虽然单纯的子宫透明细胞癌生物学行为
18、基本类似浆液性癌，但对于由EEC和透明细胞癌所构成的混合性癌而言,其分子特征及预后更类似于EEC14EC分子分型的荟萃分析发现（表2）,约60%混合性癌具有浆液性癌的生物学行为，其余40%具有EEC的遗传学特征，其中一半为MMRd亚型6,8。在临床实践中应大力推荐利用刮宫活检标本完成EC分子分型，这样做会令患者在以下几点获益：（1）混合性EC虽然在形态学上具有异质性，导致活检和手术标本的诊断不一致，但该类病例的分子分型在活检和根治标本中的一致性很高，由此可在术前为混合性癌手术策略的制定提供更多帮助。（2）术前获得分子分型结果，有利于依照分子分期标准变更早期EC的解剖组织学分期，从而更好地指导术
19、式，减轻对术中冰冻病理结果的依赖性。（3）由于福尔马林对子宫肌层的穿透能力很弱（23mm24h）、加之很多单位存在对标本剖视不及时、不规范、福尔马林固定液用量不足的现象，手术标本中癌组织的DNA保存质量常常不如活检样本。此外，部分体积小的子宫内膜样癌以外生为主，手术切除标本中已经没有残留的癌组织。另有部分病例即使在手术标本中残留少量癌组织，但大量正常肌层组织会降低肿瘤组织的占比，使得基因突变丰度大幅度降低、甚至导致假阴性结果。因此，整体而言，利用刮宫活检样本进行EC分子分型的成功率高于子宫切除标本。3.5 去/未分化子宫内膜癌(Undifferentiatedanddedifferentiat
20、edendometrialcarcinoma,UDEC)UDEC是一组罕见EC亚型，由于认识不足，在不同文献中的占比差异较大(2%9%)o该组肿瘤包括未分化子宫内膜癌(undifferentiatedendometrialcarcinoma)和去分化子宫内膜癌(dedifferentiatedendometrialcarcinoma)二未分化子宫内膜癌是指缺乏分化特征的EC,由弥漫分布、形态单一、缺乏黏附性的上皮样细胞所构成。去分化子宫内膜癌是指除未分化癌成分外，还存在G1G3内膜样癌成分。由于去分化和未分化子宫内膜癌具有相似的临床表现、组织学及分子遗传学特征，因此被统称为UDECo高突变负荷
21、是UDEC的特征之一,超过一半的病例是POLEmut和MMRd亚型，可受益于免疫疗法。具体来讲,虽然通常被当作高度侵袭性EC亚型，但POLEmUt亚型在UDEC(12.4%)中的占比显著高于整体EC(7.3%)和混合性癌及癌肉瘤(5%)(见表2)6,并具有很好的预后。MMRd亚型在UDEC(45.9%)中的占比同样显著高于整体EC(28%)(见表2)。不过，绝大部分MMRd亚型UDEC是由MLH1启动子甲基化所致，鲜有Lynch综合征患者。由于MLH1启动子甲基化相关性MMRd患者的预后差于Lynch综合征患者17-18,因此,MMRd亚型UDEC(Lynch综合征比例小于5%)的预后并不好明
22、显差于MMRd亚型G3EEQ1/3为Lynch综合征）19。酵母交换型转换/蔗糖不发酵染色质重塑（switch/sucrosenonfermentablechromatinremodeling,SWI/SNF）复合体失活是UDEC特有的、导致其侵袭性生物学行为的遗传学变异。该复合体利用ATP水解产生的能量，在靶基因的启动子和增强子处与转录因子相互作用，调节基因表达，在细胞自我更新、谱系特异性分化和抑制肿瘤发生中发挥关键作用。SWI/SNF复合体被认为是仅次于TP53的肿瘤高频突变事件。BRGkINH和人口口彷质对口18分别是5/71/5*复合体的ATP酶帽、核心亚基以及特异性亚基的代表性蛋白。
23、SWI/SNF复合体失活常表现为BRG1失活、INH失活或ARID1A/ARID1B共失活，免疫组织化学可检测到代表性蛋白的表达丢失。需要特别指出的是，超过一半的UDEC存在SWI/SNF复合体失活性突变20,其中大部分被归入NSMP亚型（见表2）。由于以SWI/SNF复合体功能失活作为主要驱动性遗传事件的肿瘤多具有高度侵袭性,因此病理及妇瘤医师务必要清醒认知NSMP亚型UDEC的预后远远差于整体EC中的NSMP亚型。由于部分UDEC的患者年轻、有保留生育功能的需求切不可因笼统认为NSMP亚型预后较好、对雌孕激素治疗效果好而发生误判，从而导致对UDEC病例的低治疗。UDEC的TP53基因突变率
24、为11.0%18.6%,低于G3EEC（约50%）及浆液性癌（90%）。由于p53abn亚型UDEC往往不合并其他分子特征，并可能是UDEC发生未分化的驱动性因素之一，因此，表现为侵袭性生物学行为20-21o3.6 癌肉瘤(carcinosarcoma,CS)子宫癌肉瘤本质是一种继发性肉瘤样去分化的高级别EC,大多数(约3/4,见表2)与子宫浆液性癌的分子遗传学特征相似，具有高频TP53、FBXWxPPP2R1A和HER2基因变异，因此被归入p53abn亚型。该亚型的预后非常凶险，5年疾病进展生存率和总生存率均低于p53abn亚型的浆液性癌22o部分(约1/4,见表2鹿肉瘤具有EEC常见的突变
25、基因,如ARID1A(10%25%)、KRAS(8%15%)、PTEN(10%50%)和PIK3CA(20%40%)o值得提醒的是，约5%的癌肉瘤是POLEmut亚型，这些病例预后好、无复发和死亡。不过，癌肉瘤中的NSMP和MMRd亚型的预后却显著差于NSMP亚型的EEC22o3.7 中肾样腺癌(mesonephric-likeadenocarcinoma,MLA)中肾样腺癌是在2016年才被首次报道的新增EC亚型23o因其组织形态、免疫表型(多表达GATA3、TTF1和CD10)和驱动性遗传变吊具有高频KRAS突变浅似于子宫颈的中肾腺癌，故名。但后续研究发现，子宫中肾样腺癌均起源于子宫内膜、
26、并可与其他类型EC合并存在，且常具有EEC相关驱动基因(如PTENxPIK3CAxCTNNB1)的变异。因此目前认为，中肾样腺癌可能与米勒源性肿瘤共同起源于同一早期干细胞，在KRAS/NRAS突变的驱动下发生了恶变，并在差异性分子改变的作用下出现了中肾管和（或）米勒管方向分化的特征24。子宫中肾样腺癌罕见，在EC中占比不到1%,迄今文献中仅有100多例报道。由于其形态多样、与多种EC具有交叉，在临床实践中需要通过联合应用GATA3与TTF1的互斥性组化阳性标记和CD10组化标记阳性进行确诊。已有的分子遗传学研究显示，几乎在所有已报道的中肾样腺癌中均未检见TP53突变、POLE核酸外切酶结构域热
27、点突变以及MMR缺陷25,中肾样腺癌因此几乎全部被归入NSMP分子亚型。但需要特别强调的是，中肾样腺癌与一般意义上的NSMP亚型不同，其生物学行为具有高侵袭性，易发生复发转移且有肺部转移倾向。超过半数患者就诊时处于临床晚期26。有研究显示，子宫中肾样腺癌整体生存率低于G1G2EEC、高于癌肉瘤,大致与G3EEC相似27。分子遗传学研究结果对此现象给出了相应的解释：中肾样腺癌具有中等（低于癌肉瘤但高于G1G2EEC）程度的基因组不稳定性，常见1q、10和12号染色体的拷贝数扩增。TCGA的资料显示，具有1q、10和12号染色体高频扩增的EC患者预后更差。随访资料显示获得Iq、10和12号染色体扩
28、增的中肾样腺癌均出现了转移26。综上所述，充分整合病理组织学特征、联合应用多项组化标记、使用测序技术获取肿瘤驱动性变异事件和基因组的拷贝数状态，是确诊中肾样腺癌及充分评估其预后所需要的。目前，临床对子宫中肾样腺癌以手术治疗为主，多行全子宫+双侧附件土种植或转移灶切除土盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除，部分患者术后辅以粕类联合紫杉醇的化疗或放疗26止匕外，鉴于约90%的子宫中肾样腺癌中具有KRAS突变，靶向KRAS通路上/下游基因及KRAS突变的合成致死配伍的药物可为中肾样腺癌患者提供更多的治疗选择。3.8 胃肠型黏液腺癌(gastro-intestinaltypemucinouscarcinoma)
29、约10%的EC肿瘤细胞会伴有多少不等的黏液分化特征。依据黏液上皮的形态、组化及分子遗传学特征和生物学行为，子宫内膜黏液腺癌被分为米勒源型(Mullerian-type)和胃肠型(gastrointestinal-type)两类，二者的临床病理特征具有显著不同。米勒源型黏液腺癌具有子宫颈型黏液的分化特征，其遗传学特征和生物学行为均类似EEC,2020版WHO已将该亚型取消、统一并入了EECo不过，子宫胃肠型黏液腺癌的生物学行为侵袭、预后差。同时，由于该亚型新近才被提出、其分子遗传学特征独特、不适合简单套用WHO子宫内膜癌分子分型策略,否则相当比例的病例会由于同时缺乏TP53突变、POLE核酸外切
30、酶结构域热点突变以及MMR表达缺陷，而不得不被归入NSMP亚型。临床妇瘤医师应对子宫胃肠型黏液腺癌具有清醒认识,切勿盲目将之归入预后中等的NSMP亚型而导致治疗不足。目前，对于其治疗方案缺乏足够证据，可酌情参考子宫颈胃型腺癌。综上，EC分子分型的重要性毋庸置疑。目前的热点问题已非是否需要分子分型，而是如何酌情优化检测手段、在哪个时间节点进行分子分型、如何与病理组织学进行整合、如何聚焦未来的探索和研究方向。以下几点是经典病理组织学与分子分型在整合诊断过程中常见误区和盲区、病理和妇瘤医师应该了然于胸并在临床实践中正确面对。POLEmut的正确遴选对预后具有重要意义,应尽可能在每个病例均通过DNA测
31、序进行验证。对于传统认为预后差、但遗传学高度异质的侵袭性组织学亚型尤需进行POLE基因突变的检测，以避免过度治疗。所谓NSMP亚型，其实是EC分子分型的垃圾筐。顾名思义，这是一组尚未发现特异性分子特征、在遗传学上具有高度异质性的病例。在临床实践中需要注意：（1）病理报告中应提供充足的经典病理组织学特征,如是否存在微囊拉长和碎片化（MELF）和肿瘤出芽生长方式、是否具有LVSIs以及ER和PR的组化表达状况等，以便尽可能对其生物学行为进行再分层。（2）该分子型别在不同病理组织学亚型中的临床预后显著不同，尤其要关注UDEC、癌肉瘤、中肾样癌和胃肠型黏液性癌的NSMP亚型，他们均具有高度侵袭性、预后
32、远差于整体EC的同名型别。MMRd亚型具有不同的遗传背景、预后及治疗指示意义。一般认为，MLH1启动子甲基化相关性MMRd的预后差于Lynch综合征。由于绝大多数MMRd亚型的UDEC病例是由MLH1启动子甲基化所致，因此，生物学行为差于其他组织学亚型的MMRd患者。p53abn亚型的正确判读对病理医生专业知识的要求很高，必须充分认识到组织形态学和免疫组化染色模式的判读原则及其局限性。应明确驱动性和继发性TP53基因突变对于肿瘤生物学行为的不同意义。对于多重分子分型，需要病理医生对临床信息、病理信息和测序及多种分子检测结果具备综合分析和正确解读能力，必要时送大型医疗中心进行会诊。加强对遗传性EC的认识和重视，敦促可疑病例（尤其是具有保育需求者）进行胚系变异的检测。在EC临床实践中重视HER2的检测，约1/3的浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤可从相应的靶向治疗中获益。（参考文献略）
