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1、慢性肺曲霉病诊断检测与治疗进展202301慢性肺曲霉病的定义慢性肺曲霉病(CPA)是一个由曲霉菌属引起的以肺实质缓慢进行性破坏为特征的疾病，其形式表现为单发或多发空洞、结节、浸润或纤维化，伴或不伴曲霉菌球。CPA主要发生在既往肺部病变的患者，如活动性肺结核或既往肺结核、非结核分枝杆菌感染、COPDx结节病或既往肺癌手术患者。？由于CPA表现为非特异性和惰性发展，常被延误或漏诊，导致其发病率较高。资源受限环境下CPA的诊断标准(CaSeDefinitionofChronicPulmonaryAspergillosisinResource-ConstrainedSettings)2018年全球真菌
2、感染活动基金会召集国际专家小组制定了资源环境受限下生物CPA诊断标准：诊断标准：CPA病程超过3个月并符合下面所有标准：1 .体重减轻、持续性咳嗽和/或咯血。2 .胸部影像学表现进行性空洞浸润和/或真菌球形成和/或空洞周围的纤维化或浸润或胸膜增厚。3 .曲霉菌抗体IgG检测阳性或其它曲霉菌感染证据。参考文献：DenningDWzPageIDzChakayaJ1etal.CaseDefinitionofChronicPulmonaryAspergillosisinResource-ConstrainedSettings.EmergInfectDis.2018Aug;24.doi:10.3201e
3、id2408.171312.02、CPA分类及影像学表现单纯肺曲菌球慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）慢性纤维化性肺曲霉病（CFPA）曲霉结节亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA）CPA诊断检测的最近进展抗原抗体检测Urabe等最近报道BALF中GM试验联合G试验的诊断精确度要高于包括PCR的其它单独和联合的诊断检测方法。沉淀曲霉菌属IgG抗体敏感性（80-90%）高于GM与G实验。目前多个国家研发了商业性曲霉菌特异性IgG平板ELISA检测。一些研究报道,Phadia免疫CAPIgG测定及Bio-RadPlateliaAspergillusIgG检测的敏感性及可重复性高于常规沉淀试验抗体检测方法。目前
4、对烟曲霉引起的CPA诊断，这些曲霉菌特异性IgG抗体检测试剂盒性能优异，但对于非烟曲霉引起的CPA诊断有效性缺乏证据。PCR检测对于BALF样本，PCR的敏感性(66.786.7%)和特异性(84.294.2%)与GM和G试验相当。RT-PCR的优点：由于RT-PCR检测的是RNA,后者是活性真菌细胞的依据，所以其定量检测能够提供精确截断值，以区分定植菌和活动性感染。曲霉菌属特异性侧流装置1 .最新开发的曲霉菌属特异性侧流装置(Aspergillus-Specificlateralflowdevice,LFD),使用了鼠单克隆抗体JF5。在烟曲霉活跃生长期持续分泌细胞外糖蛋白抗原JF5则与出现
5、在细胞外糖蛋白抗原上的蛋白表位结合。这种方法在13分钟内能检测到曲霉抗原。2 .早期的临床试验显示，LFD与血清GM在IPA诊断方面相当，敏感性与特异性分别为81.8%和98%0在一项单中心前瞻性研究中也显示，使用BALF样本LFD检测对于确诊/临床诊断IPA,敏感性(77%)和特异性(92%)相当。3 .然而，最近一项单中心研究报道LFD对IPA的敏感性较低，仅为38%o4 .迄今为止，LFD在CPA诊断中的实用性证据非常有限，需要对CPA诊断进行临床研究以更好地了解LFD的临床应用。呼吸性挥发有机化合物测定1 .可以在感染个体的呼气中检测到挥发性有机化合物(Volatileorganicc
6、ompounds,VOCs)。最初报道，2-戊基吠喃是IPA患者VoC中的潜在诊断性物质。？最近的一项原理循证研究中，通过使用电子鼻来研发IPA的特征性VOC模式，显示其敏感性、特异性分别高达100%和83.3%o2 .在其他研究中使用热脱附-气相色谱/质谱法检测IPA的特定VOCs模式，并显示出94%、93%的高敏感性和特异性。3此外，Heer等应用相同的方法检测CF患者烟曲霉菌定植，显示敏感性为78%、特异性94%o4.这些方法均为无创性操作，因此在筛查性检测方面有一定实用性，但在区分CPA和曲霉菌属定植方面可能存在问题。半乳糖氨基半乳聚糖检测A.半乳糖氨基半乳聚糖(GAG)是一种新发现的
7、曲霉菌属细胞外多糖，由曲霉菌属己-1-4-连接的半乳糖和0(-1-4连接的N-乙酰半乳糖胺组成。仅在菌丝形式中发现。B.GAG在烟曲霉中含量丰富，在数百种曲霉菌属中,烟曲霉是最具有致病性的菌属。C.此外,GAG对于评估烟曲霉毒性必不可少。因此，GAD在评估曲霉菌属感染的侵袭性方面是一个潜在的生物标记物。03.CPA药物治疗2015ESCMlD/ERS临床指南推荐CPA口服三陛类药物治疗抗真菌药物和剂成推荐强度证据痂虹伊曲康2OOmg2次/FL使用治疗药物浓度监测调整剂试A11伏立康哇150-2mg2次/H使用治疗药物浓度监测调整剂撒A泊沙康理400mg2次H（液体）：30Omgl如Fl（片剂）
8、B2015ESCMID/ERS临床指南推荐治疗人群目的措施SORQqe说明接受抗真菌治疗控制慝染，阻止抗真善治疗BCPA最佳治疗时的CPA患者肺纤维化.预防6个月间尚未不清整.咯血，改善生活不定期抑制治疗质量可能适合所选患考长期抗真莺Cm治疗取决于病情和药物耐受性SAIA/CNPA治愈6个月B对于持续免疫抑制的患者可能将要更长的治疗时间CPA治疗中面临的问题1 .迄今为止，尚无可接受的CPA治疗结果评估标准，没有公认的CPA治疗终点时间定义。2 .研究表明,6个月的伊曲康嗖治疗可使3/4的患者病情改善和稳定，但停药后约1/4的患者会复发，伏立康嘤治疗后会产生相似的问题。因此患者需要长期，甚至终
9、生的抗真菌治疗。3 .此外，抗真菌药物不良反应常见，如周围神经病变、心衰、肝酶升高、QT间期延长和光过敏。发生许多严重的药物-药物相互作用，如与利福霉素类、辛伐他丁、华法林、氯叱格雷、西罗莫司等。4 .治疗中发生的耐药，包括所有嗖类药物之间的交叉耐药比较常见，多发生在病变广泛的患者，如双侧有曲霉菌球的病变。CPA抗真菌药物治疗的选择治疗方案抗真菌药物途径剂量治疗时间推荐说明ERS/ESCMID/ECMM指南SoRQoEIDSA指南SoRQqe伊曲朦哇口服（股责、温悬源20OmgM2的月A11强离使用治疗TDM侬剂伏立康哇口服（豺L温息港15O2OOmgbkJZC月A强高便用治疗TOMiS整剂量
10、三线泊沙鹿隆（M液、片剂）、价制4X）mgbd混悬液320Omg=5ml）300mg虱（片剂2附月通常Bf介格高而讯制B展中力促迸吸收，混晨港应艾沙康健口及、叶剂负有物置20Omtbid1沃1然后20Oms如缰持2g月一至今尚积效和治疗时间的资料四线两性*素B也则氧股龄片AmlB医体针剂0.7-1.0mgkgday3mgday3周CBm山三优先使用皿旨质体修伐小）卡筋净米卡芬净什剂针剂470EgKISOEg如2Y周24周CBIU弱弱低低缺乏资料，治疗时间不演楚认乏费衿，治疗时间不清整EQI-6利2017ESCMM/ECMM/ERS推荐的三蚌类药物TDM伊曲康陛伏立康哇泊沙康哇艾沙康哇ECIL-
11、6TDM治疗AII（有效性）AII（有效性）AlI（有效性）不常规推存TDVTDX预防低目标浓度改L（毒性）预防：0.5mg.L典（毒性）l2ngLBII（有效性）0.7mgL不适用（有效性）高目标浓度治疗：1BgLHPLC2mgzL5-6mg/L治疗：1BgZL尚需要较多研究不适用（毒性）TDM时间点生物检测SRsRSRSR伊的康哇12121212伏立康哇12-泊沙康哇0.1250.250.1250.25艾沙泰哇11-0.2S0.25-11两性霉素B12-一-12一-04、CPA患者的手术指征有症状的单纯肺曲霉菌球患者可通过外科手术治疗。术后预后良好。止匕外，微创手术适用于外周曲霉菌球且无肺
12、门受累的患者。单纯曲霉菌球且免疫功能正常的患者，通常不需要辅助抗真菌治疗。u如果CCPA患者长期抗真菌治疗无效，或不能忍受或不可行（嗖类多耐药）可考虑外科治疗。然而术后并发症多于单纯肺曲霉菌球（例如持续气体渗漏、伤口感染、支气管胸膜屡）及呼吸衰竭。良好的预后和低复发率取决于患者的仔细选择，使其能够充分切除受累肺实质，而无真菌溢出到胸膜腔内。在任何复杂情况下都应该考虑术前抗真菌治疗（开始于术前2周）。术后抗真菌治疗的时间要个体化。如果术中真菌溢出，抗真菌治疗至少2个月。未完全切除的患者需要长期抗真菌治疗。对于CPA引起的咯血，手术干预应作为最后选择。轻度咯血主要给予氨甲环酸治疗及抗真菌治疗。中重
13、度咯血采用支气管动脉导管栓塞治疗。但是，如果这些干预措施无效，则应考虑选择手术治疗。不同分型CAP手术指征治疗人群目的措施SORQpE说明单爽曲特色球治愈和预防危及肺叶或肺段A11需要风险，受总评估生命的咯血切除理者应在中心接受曲春英病手术治疗VATSBII可能需要改为脾志切开术难治性CCPA（包促进疾痛控制详细的风应评估AII术前将怆塞作为临时括耐多重建类药可能治愈,然后给予肺叶处理指鸵物）和/或出现切除术危及生命的咯曲术堰变成形术同时C/DIlI需要经验丰富的手给予空腔造口术及肌肉皮辨移植术团队05、CPA病人咯血的治疗2015ESCMID/ERS临床指南推荐1 .轻中度咯血：氨甲环酸（5
14、00mgr每天3次）（SoRA和QoEIII）o2 .中重度咯血：支气管动脉栓塞术作为一种术前暂时性措施或作为一种确定性治疗。3,栓塞术成功率为50%-90%03年以上患者再咯血发生率为30-50%,但成功的长期抗真菌治疗能够减少这种咯血复发。4 .并发症包括胸壁痛、皮质盲发作或视觉损伤、胸壁或脊髓梗塞及肾损害和对造影剂的过敏反应。5 .如果正在静脉应用两性霉素B,要停药到支气管动脉栓塞术后24-48小时，以避免添加剂中毒性肾损害。06.CPA空洞内局部治疗1 .如果手术切除不是控制反复性咯血的治疗选择，在没有出血素质的患者，可以考虑在曲霉菌球空洞内灌注抗真菌药物（SoRCandQoEII）o
15、2 .一些临床研究已报道，当全身应用抗真菌药无效或由于不良反应而停止使用时，可把抗真菌药物灌注肺空洞内以治疗真菌球。？灌注可经支气管镜引导通过支气管内导管来完成，用一个经皮穿刺针或导管放置在曲菌球空洞内。3 .灌注的抗真菌药物：两性霉素B（糊状或溶液）、理类药物（咪康嗖、伊曲康嘤）、碘化钠和利霉菌素（两性霉素B的糊状制剂）。4,两性霉素B是首选药物（5%葡萄糖溶液20ml含50mg两性霉素B）（SoRC和QoEII）,灌注量取决于空洞的可用空间。5.药物灌注成功可使咯血短暂停止、疼痛缓解、曲霉菌痰培养转阴、曲霉菌抗体滴度降低，偶尔曲菌球会消失或复原。5.并发症包括咳嗽、胸痛、气胸或支气管内回流等。07、经支气管镜清除肺曲霉菌球1 .肺曲霉菌球是一个慢性肺真菌感染，当出现咯血时，死亡率较高。外科手术是首选，但一些病人常有严重的肺损害和合并症，而不适宜手术，外科手术可能使其病情加重和死亡风险增加。2 .因此,2015ESCMID/ERS临床指南推荐(SoRB和QoEIn)由于高风险而不适合做手术的患者，可以考虑经支气管镜清除真菌球。
