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1、支气管哮喘小气道功能障碍的检测方法及临床应用进展2023摘要支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性气道炎症性疾病。小气道功能障碍(SAD)可存在于不同表型、不同临床分期和不同病情严重程度的哮喘患者，并影响药物疗效和患者预后。目前哮喘合并SAD的判定标准未能达成共识，炎症机制尚不明确。本文对哮喘合并SAD的评估方法、发生状况、发病机制、临床特征和治疗方面的研究进展进行综述，以提高临床医生对本病的认识。支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性气道炎症性疾病。小气道功能障碍(SAD)可存在于不同表型、不同临床分期和不同病情严重程度的哮喘患者，并影响药物疗效和患者预后。目前哮喘合并SAD的判定标准未能达成共识，
2、炎症机制尚不明确。本文对哮喘合并SAD的评估方法、发生状况、发病机制、临床特征和治疗方面的研究进展进行综述，以提高临床医生对本病的认识。一、SAD的评估方法小气道通常是指内径小于2mm的气道,包括传导区和腺泡区。由于小气道异常不易被评估和治疗，故被称作沉默区。目前尚缺乏判定SAD的金标准，临床常用的小气道功能评估方法如下。1 .通气肺功能测定5:SAD的特点是气道过早闭塞，用力肺活量的降低是反映气体滞留的指标。用力呼气流量（FEF）包括最大呼气中期流量（FEF25751用力呼出50%和75%肺活量时的呼气流量（FEF50和FEF75）下降提示小气道阻塞。成人肺功能诊断规范中国专家共识推荐将FE
3、F2575FEF50和FEF75至少两项下降至正常预计值的80%以下作为SAD的判定标;宙6IS近期国内一项大样本流行病学研究将SAD定义为FEF2575%预计值、FEF50%预计值和FEF75%预计值三项中两项及以上小于65%40该法应用广泛，但局限性在于FEF2575可受肺容量影响，老年人和儿童肺容量受用力不足的影响较大，导致该指标可重复性受限7o2 .脉冲振荡法（impulseoscillometryJOS）通气肺功能测定中，患者用力呼气后可导致气道张力改变而IOS法是一种在平静呼吸时进行的测试,无需特殊配合且无创、操作简单，能反映整个呼吸系统的小气道功能。IOS需记录以下参数：5和20
4、Hz的气道阻力（R5和R20R5和R20之差（R5-R20,即周围小气道阻力X肺弹性阻力（X5）、共振频率（Fres电抗面积（AX）。R5-R200.07kPasL-1,X514.14Hz,AX0.44kPA/L为SAD的判定标准6,其中FreS诊断SAD的敏感性高于FEF257570研究显示,在多个反映小气道功能的指标中4R5-R20）与小气道疾病的相关性最强8OloS定义的SAD几乎存在于所有哮喘未控制患者，并存在于三分之二的哮喘部分控制患者和三分之一的哮喘控制良好患者中。从哮喘控制良好到未控制，患者的(R5-R20)值逐渐增高，反映了随哮喘病情恶化渐趋加重的SAD9o3 .肺容积测定法:
5、哮喘患者的FEVkFEF2575与残气量(residualv。Illme,RV)显著相关，RV与FEF2575的相关性强于FEV110o功能残气量(functionalresidualcapacity,FRC残气量(RV)或功能残气量与总肺活量(totalvitalcapacity,TLC)之比增加表明肺脏过度充气，提示SAD的存在7o有研究将RVTLC40%作为SAD的判定标准，发现哮喘患者中RV和RV/TLC异常发生率超过50%1004 .多次呼吸氮气冲洗法(multiplebreathnitrogenwashoutmeasures,MBNW):气体通过大气道输送和小腺泡弥散在肺内流通，这
6、两种气体运输机制在呼吸终末细支气管末端交汇3,MBNW即利用这一点进行气道炎症异质性的评估。此法测定传导气道通气异质性(Scond)和腺泡通气异质性(SaCin),测定结果与小气道炎症、气道高反应性、小颗粒皮质类固醇治疗后病情改善和哮喘控制相关。Postma等发现与腺泡通气异质性相关的SAD在哮喘患者中发生率较低8o5 .影像评估方法：高分辨率CT(HRCT)通常不能显示直径40%标准，SAD在具有固定气流受限(支气管扩张剂后FEV1FVC0.7)和无固定气流受限的哮喘患者中的发生率分别为59%和19%160Abdo等17招募了268例成人哮喘患者和69名健康受试者，采用脉冲振荡法检测发现SA
7、D在重度哮喘、轻中度哮喘和健康对照者中的发生率分别为75%90%、53%64%和16%45%.Jain等10开展的一项多中心研究（包括白种人、西班牙裔、非裔美国人）显示，哮喘患者中FEF2575%预计值40%Yi等18纳入120例未经治疗的咳嗽变异性哮喘患者，应用通气肺功能测定法发现SAD存在于60.8%的患者中；105例患者接受吸入性糖皮质激素（ICS）/长效32受体激动剂（LABA）和（或）白三烯受体拮抗剂（LTRA治疗2个月后仍有54.3%的患者存在SAD。Cottini翱19采用脉冲振荡法分析SAD在GINA各阶梯治疗患者中的发生率，发现GINA25级治疗患者中SAD发生率依次为58.
8、3%、60.9%、63.3%和78.6%；外周气道阻力（R5-R20）随GINA阶梯治疗的上升呈进行性增高趋势，且第45阶梯治疗者明显高于其他患者。另有研究表明，在FEV1/FVC比值正常且对支气管扩张剂无明显反应的情况下，相当比例的哮喘患者显示较高的残气量和异常的RV/TLC比值W,提示SAD可能发生于哮喘明确诊断之前。三、哮喘患者SAD的发生机制通过组织活检评估气道炎症情况，并将其与SAD生理学检查结果相比较是判断SAD发病机制的重要标准20OKU。等21发现，电抗面积AX1.5kPa/L患者,其外周血EOS显著升高,EOS300l与AXxR5-R20升高相关，提示SAD与2型炎症有关。目
9、前尚缺乏将外周气道疾病与嗜酸性气道炎症直接关联的证据22o此外，Farah等23发现依赖弥散的气道通气量与诱导痰的中性粒细胞百分比相关，而依赖传导的气道通气量与EOS百分比相关提示哮喘患者腺泡和传导性气道功能障碍与气道不同炎症类型有关。综上，目前哮喘患者SAD发生机制尚无定论，2型与非2型炎症可能均参与其中。四、哮喘患者合并SAD的临床特征及危险因素目前认为哮喘合并SAD可作为哮喘的独特表型,其临床特征包括哮喘控制不佳、更为频繁的急性发作和显著的支气管高反应性；小气道功能障碍严重程度与哮喘病情严重程度的相关性尚待进一步研究。Cottini等24发现哮喘伴SAD患者的运动性哮喘症状、夜间哮喘症状
10、更为明显。这项研究纳入400例哮喘患者，以IOS定义的SAD(BPR5-R200.07kPaSXL-I)为分组依据，结果显示：高FeNo水平、女性、吸烟、老年、哮喘相关夜间惊醒，超重和运动诱发哮喘症状(exercise-inducedasthmasymptoms,EIA)是SAD的独立预测因子，EIA为最强预测因子。聚类分析显示，哮喘伴SAD患者更可能为女性、年龄较大、超重、非特应质、重度吸烟，并具有较长的哮喘病程和较高的外周血EOS、FeNO水平;与非SAD患者相比，哮喘伴SAD患者哮喘控制状况差、急诊就诊与住院频次高、因哮喘引起的夜间惊醒和运动性哮喘多见，药物治疗反应差，需应用较高剂量的糖
11、皮质激素治疗。LiU等22纳入185例稳定期哮喘患者,发现伴SAD较不伴SAD患者年长，BMI值高，哮喘持续时间长，哮喘控制和哮喘生活质量问卷(AQLQ)更差，需更高级别的哮喘治疗。然而，在过去12个月内，两组之间的PD20(达到FEV1下降20%所需的乙酰甲胆碱刺激剂量)、咳嗽或哮喘加重的视觉模拟评分无显著差异。SAD在不同哮喘表型的发生及临床意义见表125,26,27,28,29,30,31,32,33JO五、哮喘合并SAD患者的治疗与不伴SAD的患者相比，伴SAD的哮喘患者临床常规治疗反应欠佳。粗颗粒总气体动力学中位数直径(massmedianaerodynamicdiameterszM
12、MAD)=5mICS或ICS-LABA难以充分到达小气道，可能是其在难治性哮喘患者疗效不佳的重要原因。研究显示，与粗颗粒和细颗粒(MMAD:2.15m)ICS相比，超细颗粒(MMAD2m)ICS在小气道内沉积率更高、分布均匀且不受病情严重程度的影响34,35l因此在以SAD为著的哮喘患者中可获得更佳疗效。Nam等36版现，与非超细颗粒福莫特罗/布地奈德相比，超细颗粒福莫特罗/倍氯米松可显著改善哮喘患者的FEV1/FVC和FEF2575,表明超细颗粒能更为有效地缓解哮喘患者远端小气道阻塞。Hasan等37的研究进一步显示，与细颗粒ICS相比,较低剂量的超细颗粒ICS可更好地改善哮喘患者的空气滞留
13、和小气道参数(FEF50%Renner等38研究发现,在经ICS/LABA常规治疗仍未控制的哮喘患者中，超细颗粒倍氯米松/福莫特罗治疗12周可使患者的哮喘控制状况、小气道炎症及症状评分显著改善，且耐受性、依从性良好，无严重不良反应。伴SAD的哮喘患者可获益于生物制剂治疗。Abd。等39研究显示，严重的SAD可能代表着特殊的嗜酸性哮喘表型，抗2型炎症的生物治疗方案可有效控制病情。研究发现，在评估抗Th2生物制剂对严重嗜酸性哮喘的疗效时，FEV1的改善与治疗后显著的临床改善并不一致，而SAD却能更好地反映临床疗效。Farah等40开展的前瞻性研究纳入了已接受大剂量ICSLABA治疗至少1年、但病情
14、仍控制不佳的重度嗜酸性哮喘（severeeosinophilicasthma,SEA）患者;在给予美泊利珠单抗（Mepolizumab,IL-5抗体）治疗后,分别在治疗初期、中期（第4周）及末期（第26周）监测肺残气量、肺清除指数以及传导区、腺泡区的通气异质性。结果表明，应用美泊利珠单抗治疗4周后小气道功能即发生显著改善,同时哮喘症状得到控制。合并CRSwNP的哮喘患者常存在小气道功能异常，多项研究显示奥马珠单抗（Omalizumab,IgE抗体）可使哮喘与CRSwNP共病患者获益，表现为鼻炎、鼻息肉和哮喘症状评分的明显改善41,42,43,奥马珠单抗改善哮喘患者SAD的直接证据尚需进一步积累
15、。口服抗炎药物也可使重度哮喘伴SAD患者获益。Li翱44观察了不同用药方案对稳定期哮喘患者小气道功能、气道炎症及急性加重的影响。结果显示：与单独吸入用药（ICS/ICS+LABA）患者相比,单独口服抗炎药物（糖皮质激素）或口服抗炎药物（缓释茶碱/孟鲁司特）联合吸入治疗（ICS/ICS+LABA患者的FEF2575明显改善同时诱导痰EOS、IL-5和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophilcationicprotein,ECP）水平也显著降低；单独吸入治疗者比接受口服抗炎药物治疗者具有更为频繁的急性加重。这一结果提示，稳定期哮喘患者的小气道功能异常至少部分归因于吸入药物向小气道输送不良和炎症控制不足，系统应用的抗炎药物可经血液循环进入小气道进而改善疗效，但确切结论仍待进一步研究。多种检测方法可用于评估SAD,但其诊断标准尚未达成共识，多种方法综合评价有望提高SAD的诊断能力。SAD在哮喘患者中常见，可出现在典型哮喘症状和哮喘诊断之前，在病情稳定后也可持续存在。SAD可为哮喘的早期表现，并与哮喘急性发作、病情控制不佳有关，其炎症机制尚未明确,确切结论有待进一步研究。超细颗粒吸入性药物、系统性抗炎药物（包括生物制剂）对伴SAD的哮喘患者具有更佳疗效。今后更大规模的前瞻性研究有望揭示哮喘患者中SAD的发病机制，并为此组患者的表型分析和精准诊疗提供更多依据。
