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1、新生儿发病的多系统炎症性疾病的诊疗进展2023摘要新生儿发病的多系统炎症性疾病(neonatalonsetmultisysteminflammatorydisease,NOMlD)又称慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularzCINCA),起源于围生期，主要表现为尊麻疹、关节病变、中枢神经系统病变，是由于染色体1q44的NLRP3基因发生突变导致的自身炎症性疾病。NOMID/CINCA主要依靠临床表现诊断，但新生儿期症状不典型，容易误诊及漏诊，需与感染性疾病、家族性寒冷性自身炎症综合征、Muckle-Well
2、s综合征、幼年特发性关节炎全身型、甲羟戊酸激酶缺乏症、肿瘤坏死因子受体相关性周期热综合征等疾病鉴别。对于临床表现不典型者基因检查可辅助诊断。治疗上常用IL-I靶向药物治疗,包括Anakinra、Rilonacept和Canakinumabo该文对NOMID/CINCA的诊断及治疗进展进行综述。Progressondiagnosisandtreatmentofneonatal-onsetmultisysteminflammatorydiseaseNeonatalonsetmultisysteminflammatorydisease(NOMID)zalsoknownaschronicinfanti
3、leneurologicalcutaneousandarticularSyndrome(CINCA)loriginatesfromperinatalperiodandmainlymanifestsurticaria,jointIesionszandcentralnervoussystemlesions.ltisanautoinflammatorydiseaseassociatedwithmutationsofNLRP3locatedonchromosome1q44.Theearlyatypicalclinicalsymptomsarepronetomisdiagnosis.NOMID/CINC
4、Ashouldbedifferentiatedfrominfectiousdiseases；familialcoldautoinflammatorysyndrome,Muckle-Wellssyndromezsystemicjuvenileidiopathicarthritis,mevalonate-kinasedeficiency,tumornecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome,andotherdiseases.NOMID/CINCAismainlydiagnosedbasedonclinicalsymptoms,whilegen
5、etictestingprovidesanessentialsupplementaryforpatientswithatypicalclinicalmanifestations.IL-1targetedtherapiesincludinganakinrafrilonacepandCanakinumabzhavebeenprovenwithsustainedefficacyintreatingNOMID/CINCA.ThisarticlereviewstheprogressondiagnosisandtreatmentofNOMID/CINCA.新生儿发病的多系统炎症性疾病(neonatalon
6、setmultisysteminflammatorydisease,NoMlD)又称慢性婴儿神经皮肤关节综合征(chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularzCINCA),是一种自身炎症性疾病，属于冷炎素相关周期热综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndrome,CAPS)中的一种1。CAPS是一种常染色体显性单基因遗传病，根据临床表现由轻至重的程度分为家族性冷自身炎症综合征(familialcoldautoinflammatorysyndrome,FCAS)、Muckle-Wells综合征(MUCkle-W
7、ellSsyndrome,MWS)与NOMlD/QNCA三种表型,其发病率低,全球发病率约(13)/1000000,白种人较多，无性别差异2。NOMID/CINCA更为罕见，由于临床医师对该病的了解不足，导致诊断延迟,早期病死率高，大约20%的患儿无法存活至成年1。目前国内关于NOMID/CINCA的病例仅15例，其中12例发病期为新生儿时期，但是确诊时间严重滞后大部分患儿确诊于儿童期乃至成人期，仅一例确诊于生后一个月3,456,7,8,9。然而NOMID/CINCA病情进展速度快，在发病早期即对患者造成严重损害，因此早确诊早治疗对于患者的预后至关重要。本文对NOMID/CINCA的临床特点和
8、诊疗进展进行综述，为该疾病的早期诊断和治疗提供参考。1发病机制NOMID/CINCA是CAPS的一种亚型，是由NLRP3基因(又称CIAS1或PYPAFl)发生错义突变所导致的单基因遗传病。NLRP3基因编码了核甘酸结合蛋白，是炎性小体的关键组成部分。NLRP3基因作为包含核苜酸结合域和富含亮氨酸重复序列的抗性蛋白(nucleotide-bindingdomainandleucine-richrepeatcontainingreceptor,NLR)的家族成员,在生理上起着危险传感器的作用。在外源性的病原体相关分子模式和内源性的损伤相关分子模式的刺激下,NLRP3其氨基末端喀碇结构域与ASC衔
9、接蛋白的PYD端结合，然后激活半胱氨酸蛋白酶活化的半胱氨酸蛋白酶-1进而催化IL-IB前体裂解成其生物活性形式，诱发全身多系统炎症反应，累及皮肤、神经、关节、眼、耳等口。NOMID/CINCA基因突变多为新发突变，部分基因检测阴性10/1,12。2临床特点NOMID/CINCA是CAPS里最严重的一个亚型2。该疾病临床表现最早甚至可能出现在出生后几天，通常有特殊面容：前额突出、马鞍鼻、头围增大，以尊麻疹样皮疹为首要症状，可伴间断性低热，易累及眼、耳、骨关节及脑等11。诱发因素为压力、疲劳、感染、接种疫苗等12。在疾病早期，尽管对患儿进行抗生素和抗病毒治疗，并用皮质类固醇部分控制症状，但仍会出现
10、慢性皮疹、持续低热和急性期反应物持续升高等表现。NOMID/CINCA临床特点主要有以下几个方面。2.1 皮肤表现患儿于生后数小时或数天内出现尊麻疹样皮疹，不伴瘙痒，皮疹常分布于躯干及四肢，也可见于颜面，皮肤活检提示中性粒细胞浸润口。需要注意的是皮疹分布会经常变化，且不会诱发血管炎。2.2 眼部表现结膜炎是NOMID/CINCA最常见的眼部疾病,超过50%的NOMID/CINCA患者存在不同程度的慢性前葡萄膜炎及眼前段病变，眼后节病较少见，升高的颅内压可能导致视乳头水肿、视神经萎缩致视力缺损甚至失明1。眼部症状多见于儿童，但新生儿也会出现结膜炎、眼球震颤、斜视等表现9。2.3 耳部表现耳蜗炎症
11、导致神经上皮细胞破坏，造成感音性耳聋，治疗不及时听力损害将不可逆13。大多数患儿存在传导性、感音性及混合性不同部位的听力损害13。这种感音神经性耳聋通常会发生在发病的第一年。新生儿时期亦可能出现听力损害，PaCCaUd等14报道了一例出现单侧神经感觉性耳聋的新生儿患者。2.4 骨关节表现软骨非对称过度生长,股骨远端过度生长，骨髓和干髓端异常钙化，导致骨关节变形15。大部分文献报道骨关节损害起于儿童期，且难以治愈，成年期仍有关节炎症。少数病例报道提示关节损害的临床表现最早可出现在新生J箴9,14。持续性关节炎和骨关节病会导致骨髓软骨的过度生长,并可导致肢体长度差异和面部骨骼畸形16o2.5 中枢
12、神经系统表现中枢神经系统损害最为严重，慢性无菌性脑膜炎是NOMID/CINCA最常见的神经系统损害17。腰椎穿刺检查提示脑脊液白细胞升高，以中性粒细胞升高为主，颅内压升高患儿可出现呕吐、头痛、惊厥等症状。若不及时治疗可导致永久性的神经系统损害，如蛛网膜黏连、脑室扩大及脑萎缩,远期预后出现认知障碍1国内外学者都曾报道了出现神经系统受损的新生儿患者9,14。由此可见，新生儿会出现NOMID/CINCA的典型临床表现，包括皮肤、骨关节和神经系统症状，而眼部、耳部等其他器官亦会受累。3诊断NOMID/CINCA的诊断是早期及时治疗的关键。目前NOMID/CINCA的诊断主要依赖于临床特征，基因检测作为
13、辅助确诊手段,实验室检查可评估疾病的发展。NOMID/CINCA典型临床特征为尊麻疹、关节病变及中枢神经系统病变三联征2。患儿通常生后不久起病,常期E瘙痒性尊麻疹,伴间断性低热，有特殊面容：前额突出、鼻梁低平。经抗感染治疗后前述症状仍持续存在，行病原学检测可排除感染的可能性18。进一步排除恶性肿瘤、免疫缺陷病及自身免疫性疾病后应考虑诊断CAPS0。若患儿是在新生J廉起病，并伴有特殊面容这一突出临床症状，而且发现较早出现严重神经系统受累及骨骼变形，应高度警惕NOMIDCINCA1oNOMID/CINCA患儿实验室检查通常无特异性。急性反应期血液分析会提示白细胞、中性粒细胞升高，IL-6升高,C反
14、应蛋白、血沉等炎症指标升高12。慢性炎症可导致贫血、血小板减少，脑脊液分析提示颅内压升高，白细胞升高，皮肤活检提示真皮水肿，中性粒细胞浸润，尤其是汗腺附近的血管周围区域，骨骼摄片提示骨骼钙化、骨质疏松口12,15。考虑CAPS者，可行NLRP3基因检测。至今已经超过200种NLRP3基因突变与CAPS发病有关19。NOMID/CINCA主要为新发基因突变，约40%50%的NOMID/CINCA患者NLRP3突变基因检测阴性，其中约70%因存在低水平体细胞嵌合体，普通基因测序无法测出，若将受累细胞克隆到载体中可提高检测灵敏度川。虽然一部分NoMID/CINCA患儿基因检测阴性，但仍需依据临床表现
15、及时明确诊断，早期治疗对患儿预后至关重要20。4鉴别诊断鉴别诊断是及时对症治疗的关键,也是难点。NOMID/CINCA起病于新生儿期，具有皮疹、发热等临床表现，并且白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率等炎症指标明显升高，故在早期应与感染性疾病相鉴别，尽早进行病原学检测排除感染21。若抗感染治疗效果不佳，应警惕该病，积极评估有无多系统受累，同时完善基因检测22。FCASxMWS与NOMID/CINCA是CAPS轻至重度的三种亚型，具有较多相同的临床表现，例如皮疹、发热、肌痛、关节痛、头痛、结膜炎、疲劳等，治疗上均首选IL-1靶向治疗，对于最严重的NOMID/CINCA者治疗应更加积极，故早期应及时鉴
16、别。FCAS多起病于6月龄内，有阳性家族史，临床症状常由受冷诱发，患儿处在低于22.2。(:环境超过30min,数小时内即可出现上述症状，少见听力损害12。MWS多起病于儿童时期，有阳性家族史，伴有感觉神经性耳聋及系统的淀粉样变性，眼部较少出现葡萄膜炎及视乳头水肿23。NOMID/CINCA通常起病于新生儿期,较前两者起病更早，无阳性家族史，早期就可表现出神经系统炎症、听力损害和骨骼变形12/5/6。NOMID/CINCA患者存在发热、关节肿大，伴皮疹,故需与幼年特发性关节炎全身型相鉴别。幼年特发性关节炎较少发生在新生儿，驰张型高热是该病的特点，皮疹随体温升降出现或消退，眼、耳及中枢神经系统合
17、并症少见3。甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonate-kinasedeficiency,MKD)也存在发热、关节肿大等临床表现，需鉴别诊断。MKD属于常染色体隐性遗传病,致病基因位于染色体12q24多在1岁前起病,常伴有血清IgD升高和(或)血清IgA水平升高，多数患儿有尿甲羟戊酸排泄增加24。肿瘤坏死因子受体相关性周期热综合征(tumornecrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome,TRAPS)与NOMID/CINCA患者均有反复发热、尊麻疹样皮疹，主要鉴别点在于TRAPS患者具有红斑触痛、转移性肌痛、四肢肿胀、眶周水肿、胸腹痛表现25。
18、其他类型的周期热综合征如家族性地中海热(familialmediterraneanfever,FMF)具有发热、关节炎等表现，但无皮疹表现，与MEFV基因突变有关26。周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎综合征(PeriodiCfeverwithaphthousstomatitis,pharyngitis,andcervicaladenitis,PFAPA)M有反复发热，伴口炎、颈部淋巴结炎、咽炎，无明显关节炎、皮疹27。5治疗CAPS全身多系统炎症反应与IL-邛过度分泌有关,因此治疗上主要是IL-1靶向治疗，包括IL-I受体融合蛋白利洛纳塞(RilonaCept)、IL-I受体拮抗剂阿那白
19、滞素(Anakinra)和IL-1B单克隆抗体卡那单抗(Canakinumab)28o大部分的CAPS患者对于抗IL-1治疗具有积极的反应。其中Rilonacept仅对较轻型CAPS患者治疗有效，在美国主要用于大于11岁的FCAS及MWS患者皮下注射成人剂量为每周160mg,儿童剂量则为每周2.24.4mgkg29对于症状更为严重的NOMlD/CINCA患者，通常使用Anakinra和Canakinumab,而且治疗剂量相对更高30。Anakinra被欧洲药品管理局、美国食品药物管理局批准用于治疗CAPS的三种亚型。研究表明Anakinra对于神经系统受累的CAPS患者具有良好的治疗效果，特别
20、是长期治疗的效果明显。Rigante等31报道了一例NOMlD患者从7岁到17岁一直接受Anakinra药物治疗,骨关节损害得到了明显改善，可以站立、步行，甚至上学接受教育。CAPS治疗中Anakinra常规剂量为每天12mg/kg,对于N0MID/CINCA患者可增加至每天10mgkg32Kim等33通过回顾首尔国立大学儿童医院从2000年1月至2019年12月被诊断为CAPS的17例患儿的诊疗过程,发现Anakinra药物的长期治疗不仅可以控制系统炎症,而且对于改善关节症状效果突出。在欧洲及美国Canakinumab被批准应用于CAPS的三种亚型大于2岁的患者。国际上最大的CAPS病例数据
21、库-Confident数据库纳入了2009年12月至2015年12月欧洲和美国13个国家的38家医院接受Canakinumab治疗的患者，其中CAPS患者243例，长达6年的前瞻性随访提示Canakinumab对控制CAPS疾病活动性安全有效34。对于轻至中度CAPS患者，CanakinUmab初始治疗剂量通常为150mg（体重40kg）或2mgkg（15kg体重40kg海48周皮下注射一次。对于NoMlD/CINCA患者（15kg体重40kg）,若治疗效果不佳可增加剂量至34mg/kg若效果仍不满意,4周后可提升至600mg（或8mgkg）1o抗IL-I治疗期间应动态评估患者的临床表现、实验
22、室及影像学检查结果，监测疾病的活动度，及时调整药物的类型及剂量。需要注意的是，文献报道抗IL-I治疗并不能阻止骨关节损害的进展3502014年PaCCaUd等14报道了1例新生儿确诊患者在使用Anakinra治疗后骨关节症状得到改善,这可能与在疾病早期即开始使用Anakinra治疗有关。评估抗IL-I治疗对于骨关节症状的治疗效果还需要更多的早期治疗数据。但是，NOMID/CINCA早期诊断的困难导致至今仍无更多可参考的数据。除了抗IL-1治疗，临床医生积极寻找其他有效的治疗方法。最新报道NOMID/CINCA的发病早期与内源，的中瘤坏死因子有关，通过6个月的抗肿瘤坏死因子而台疗成功减轻了患者的
23、全身炎症36。此外，支持治疗也起着重要的作用，如使用人工泪液缓解眼部症状，助听器辅助听力，对患者积极进行保温预防寒冷，同时应关注患者心理及情绪2o辅助疗法有助于克服疾病症状，例如用于疼痛和发烧的非苗体抗炎药或皮质类固醇滴眼液和泪液替代品。NOMID/CINCA因长期较低的生活质量容易产生抑郁、焦虑等心理情绪，这些方面需要在疾病的长期管理中加以考虑2006预后及小结NOMlD/QNCA是CAPS中最严重的表型若治疗不及时可能出现失明、耳聋、骨关节变形、肾淀粉样变性、智力损害等严重并发症，尽早诊断并使用IL-1受体拮抗剂可以减少甚至逆转相关并发症的发生,对改善预后至关重要。对于生后不久出现尊麻疹样皮疹、反复发热，伴特殊面容及肝脾淋巴结肿大，合并骨关节、神经系统、眼、耳等多系统炎症的患儿，实验室检查提示炎症指标升高,抗感染治疗效果不佳，排除感染、恶性W瘤、免疫缺陷病及自身免疫性疾病者应临床考虑NOMID/CINCA,并进一步完善基因检测。临床诊断NOMID/CINCA者应尽早开始抗IL-I长期治疗,治疗期间应定期评估患儿各脏器损害情况，监测疾病活动情况，抗IL-I药物应根据临床缓解情况积极调整，以减少相关后遗症的发生，提高预后生活质量。参考文献（略）
