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1、最新再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征集专家建议和意见的基础上，结合再生障碍性贫血（AA）最新诊治进展及我国国情对2017年版AA专家共识进行更新，制订再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）。一、AA概述及发病机制AA是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征。其年发病率在我国为0.74/10万，可发生于各年龄组，AA高发年龄分别为1525岁的青壮年和65-69岁的老年人，男、女发病率无明显差异。AA分为先天性及获得性。目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤在原发性获得性AA发病机制中占主要地位，新近研究显示辅助性T细
2、胞亚群Th1Th2分化偏移、调节性T细胞（Treg）及NK细胞调节功能不足、Thl7、树突状细胞（DC细胞）以及巨噬细胞等功能异常甚至某些遗传背景都参与了AA发病。先天性AA较为罕见，主要为范可尼贫UH（FA）、先天性角化不良（DKC）、先天性纯红细胞再生障碍（DBA）、Shwachmann-Diamond综合征（SDS）等。绝大多数AA属获得性，本指南主要讨论原发获得性AAo二、AA的诊断建议（一）诊断AA的实验室检测项目1 .推荐检测项目：血常规检查：白细胞计数及分类、红细胞计数及形态、HGB水平、网织红细胞百分比和绝对值、血小板计数和形态。不同平面多部位骨髓穿刺：至少包括骼骨和胸骨。骨髓
3、涂片分析：造血细胞增生程度；粒、红、淋巴系细胞形态和各阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等。骨髓活检：至少取2cm骨髓组织（器骨）标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布（有无灶性CD34+细胞分布等）情况,以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。流式细胞术检测骨髓CD34+细胞数量、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆（CD55、CD59、Flaer）。肝、肾、甲状腺功能病毒学包括肝炎病毒、EB病毒EBV）、巨细胞病毒（CMV）、细小病毒B19等及免疫球蛋白、补体、免疫固定电泳检查。血清铁蛋白、叶酸和维生素Bi2水平。免疫相关指标检测：T细胞亚群（如C
4、D4xCD8+、Th1、Th2、Treg等）、细胞因子（如IFN-丫、IL-4、IL-IO等）、NK细胞亚群、自身抗体和风湿抗体,大颗粒淋巴细胞白血病相关标志检测。细胞遗传学：常规染色体核型分析、荧光原位杂交del（7）、del（7q-）、+8、del（5q）.del（20q）等以及遗传性疾病筛查（儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验），胎儿血红蛋白检测。其他：心电图、腹部超声、超声心动图及其他影像学检查（如胸部X线或CT等）等。2 .建议检测项目：有条件的医院可开展以下项目：骨髓造血细胞膜自身抗体检测；端粒长度及端粒酶活性检测、端粒酶基因突变检测；二代测序（NGS）检测有无先天性骨髓衰竭性疾
5、病相关基因突变及克隆造血分子标志。（=）AA诊断标准1.血常规检查：全血细胞（包括网织红细胞）减少，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：HGB100g/L;PLT50109L；中性粒细胞绝对值（ANC）1.51OVLo2,骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。3.骨髓活检（髓骨）：全切片增生减低，造血组织减少，非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。必须除外先天性（表1）和其他获得性、继发性BMF（表2）。表1与再生障碍性贫血相鉴别的先天性全血细胞减
6、少症疾病临床特征先天性无巨核细胞性血小板减少症常染色体隐性遗传，TPO受体C-Mpl基因突变所致；血小板减少或全血细胞减少；骨髓衰竭先天性角化不良症遗传方式有X连锁遗传、常染色体显性或隐性遗传；皮肤色素异常、口腔白斑、指甲营养不良三联征；全血细胞减少，肺纤维化等范可尼贫血大部分属常染色体隐性遗传，少数（FANCB亚型）为X连锁遗传；主要表现为血细胞减少、先天畸形、幼年癌症，染色体断裂试验阳性，易进展为MDS/AMLRUNX1种系突变血小板减少或全血少，易进展为MDS/AMLGATA-2缺失综合征反复感染（分枝杆菌、病毒、真菌等），淋巴水肿，疣，肺泡蛋白沉积症,易进展为MDS/AMLSAMD9/
7、9L异常MIRAGE（骨髓增生异常,感染，生长受限，肾上腺发育不全，生殖异常，肠病），易进展为MDS/AML重症先天性中中性粒细胞减少，反复细菌感染性粒细胞减少症先天性中性粒 细胞减少伴胰 腺功能不全综 合征常染色体隐性遗传，多数患者有SBDS基因突变，表现为骨髓衰竭，胰腺外分泌功能不全，易进展为MDS/AML注MDS:骨髓增生异常综合征；AML:急性髓系白血病表2与AA相鉴别的其他获得性或继发全血细胞减少症疾病或临床表现鉴别要点PNH相关（AA/PNH）依据疾病及PNH向AA转化的阶段不同，患者的临床表现不同。检测外周血红细胞和白细胞表面GPI锚链蛋白可以鉴别低增生性MDS/AML低增生性M
8、DS具备如下特点：增生减低，一系或多系病态造血；外周血可见幼稚细胞；骨髓活检可见网状纤维、CD34+细胞增加以及前体细胞异常定位（ALIP）自身抗体介导的全血细胞减少包括Evans综合征等。可检测到外周成熟血细胞的自身抗体或骨髓未成熟血细胞的自身抗体，患者可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚或偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见”红系造血岛”，Th1Th2降低（Th2细胞比例增高）、CD5B细胞比例增高,血清IL-4和IL-W水平增高,对糖皮质激素和（或）大剂量静脉滴注丙种球蛋白、CD2O单抗、CTX等治疗反应较好大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病可表现为全血细
9、胞减少，和（或）脾大及B症状等。流式细胞术检测外周血持续性LGL数量增多，TCR基因重排等检测证实LGL为克隆性增殖霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤可表现为全血细胞减少、骨髓增生减低、骨髓涂片可见局部淋巴瘤细胞浸润。AA患者淋巴细胞显著增高，但系正常淋巴细胞，可通过免疫分型和基因重排检测与淋巴瘤细胞进行区分。其他如脾肿大等特征也可作为鉴别AA与淋巴瘤的依据原发性骨髓纤维化可表现为全血细胞减少，外周血可检测到泪滴样异常红细胞、幼稚粒细胞/幼稚红细胞，脾肿大。骨髓易干抽，骨髓活检可见巨核细胞增生和异型巨核细胞，网状纤维和（或）胶原纤维分枝杆菌感染有时表现为全血细胞减少和骨髓增生减低，可见肉芽肿、纤维化
10、、骨髓坏死和噬血征象。结核分枝杆菌一般没有特征性肉芽肿。抗酸杆菌属于不典型分枝杆菌感染，其常被泡沫样巨噬细胞吞噬。如果考虑结核，应进行骨髓抗酸染色和培养神经性厌食或长期饥饿可表现为全血细胞减少、骨髓增生减低、脂肪细胞和造血细胞丢失，骨髓涂片背景物质增多，HE染色为浅粉色，吉姆萨染色亦可观察到原发免疫性血小板减少(I部分AA患者初期仅表现为血小板减少，后TP)期出现全血细胞减少，需与FTP相鉴别。这类AA患者骨髓增生减低、巨核细胞减少或消失。这种表现在ITP中并不常见。可用于鉴别早期AA及ITPMonoMac综合征骨髓增生减低同时外周血单核细胞减低或极度减低可能提示该诊断注AA:再生障碍性贫血；
11、PNH:阵发性睡眠性血红蛋白尿症；GPI:糖基磷脂酰基醇；MDS:骨髓增生异常综合征；AML:急性髓系白血病；MOnoMaC综合征：分枝杆菌易感的单核细胞缺乏综合征(三)AA严重程度确定(Camitta标准)1.重型AA(SAA)诊断标准:(1)骨髓细胞增生程度正常的25%;如正常的25%但50%,则残存的造血细胞应30%。(2)血常规需具备下列三项中的两项：ANC0.5109L；网织红细胞绝对值20x109l；PLT20109L(3)若ANC0.210VLz则诊断为极重型AA(VSAA)。2.非重型AA(NSAA)诊断标准：未达到SAAo根据是否依赖血制品输注，将NSAA分为输血依赖型(TD
12、-NSAA)和非输血依赖型(NTD-NSAA),TD-NSAA有向SAA转化风险。成分输血指征：HGB60g/L;PLT1010VLz或PLT20x109l伴有明显出血倾向。平均每8周至少1次成分输血且输血依赖持续时间4个月者称为TD-NSAAo(四)AA鉴别诊断AA应与其他引起全血细胞减少的疾病相鉴别,见表2。AA属于BMFoBMF可以分为先天性和获得性两种，而获得性BMF又分为原发性和继发性。1.其他原发性BMF:其他原发性BMF主要包括：(1)源于造血干细胞质量异常的BMF1包括PNH,骨髓增生异常综合征(MDS)和意义未明克隆性血细胞减少（CCUS）等；（2）自身抗体介导的BMF;（3
13、）意义未明的血细胞减少（ICUS）,是某特定疾病的前期阶段，可发展为MDS或其他血液病，也可能是尚未认知的疾病。2继发性BMF:造成继发性BMF的因素较多，主要包括：（1）造血系统肿瘤，如毛细胞白血病（HCL）、大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）、多发性骨髓瘤（MM）等；（2）其他系统肿瘤浸润骨髓；（3）骨髓纤维化；（4）严重营养性贫血；（5）急性造血功能停滞；（6）肿瘤性疾病因放化疗所致骨髓抑制等。三、AA的治疗建议（一）AA的治疗原则SAA一经确诊应尽早启动本病治疗，研究显示SAA诊断30d内启动治疗疗效明显优于30d后启动治疗组。确诊为SAA患者及TD-NSAA的标准疗法：对年龄40岁且有H
14、LA相合同胞供者的SAA患者,如无活动性感染和出血，首选HLA相合同胞供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）。对无HLA相合同胞供者和年龄40岁的患者首选免疫抑制治疗（1ST）抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）+环抱素A（CsA）联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）和（或）其他促造血的治疗方案；HLA相合无关供者造血干细胞移植（MUD-HSCT）或单倍体造血干细胞移植（HapIo-HSCT）目前提倡适用于1ST无效的年轻SAA患者。对NTD-NSAA可采用CsA联合TPO-RA和（或）其他促造血治疗（图1）。注SAA:重型再生障碍性贫血；NSAA:非重型再生障碍性贫血；TD-NS
15、AA:输血依赖非重型再生障碍性贫血；NTD-NSAA:非输血依赖非重型再生障碍性贫血；HLA:人类白细胞抗原；ATG:抗胸腺细胞球蛋白（SA:环抱素AJPO-RA:促血小板生成素受体激动剂；HSCT:造血干细胞移植；MSD-HSCT:同胞全相合HSCT图1再生障碍性贫血（AA）治疗路线图在一线治疗选择时，除了关注年龄、是否存在合并症、疾病的严重程度、造血干细胞移植合并症指数评分（HCT-CI）外，还需评价是否存在影响预后的其他因素。如存在多个IST预后良好因素（表3）,则更倾向于一线使用1ST联合TPO-RA治疗；如存在多项1ST预后不良因素，如端粒显著缩短、不良基因突变（ASXL1、TP53
16、、RUNXkDNMT3A）、合并难以控制的活动性感染、从NSAA逐渐发展到SAA等,若条件允许尽量选择HSCT,TPO-RA联合1ST选择需权衡利弊。无论如何,在TPO-RA联合IST疗效明显提升背景下选择MUD-HSCT或HapIo-HSCT时，应充分衡量患者风险与获益。表3再生障碍性贫血（AA）免疫抑制治疗（IST）疗效良好的预测因素预测因素L年龄小2 .病情较轻3 .网织红细胞绝对值25X10VL且淋巴细胞绝对值1010VL4 .染色体异常+8或del（13q）5 .存在PIGA基因突变或阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆6 .端粒长度不能预测血液学反应，但长端粒组1ST后总生存率高7 .BeO
17、R和BCoRLl突变（二）支持疗法1 .成分血输注：红细胞输注指征一般为HGB60gLo老年（60岁）、代偿反应能力低（如伴有心、肺疾病）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等）时红细胞输注指征可放宽为HGB80g/L,尽量输注悬浮红细胞。存在血小板消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素或ATG/ALG等）者或SAA预防性血小板输注指征为PLT20109L,病情稳定者为PLT100g/L;ANC1.5109LjPLT100109Lo部分缓解（PR）：脱离成分血输注，不再符合SAA诊断标准。无效（NR）:仍满足SAA诊断标准。2.NSAA的1ST疗效标准：完全缓解（CR）:同SAA疗效标准。部分缓解（PR）：脱离成分血输注（若既往输血依赖），或至少一系细胞数目增加两倍或达正常，或任何一系血细胞基线水平上升：HGB30gL（如治疗前0.510L（如治疗前20*109/|_（如治疗前120乂109/|_）无效（NR）:疾病进展，或未能达到上述有效指标。
