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1、最新：从国内外指南分析局部进展期甲状腺癌外科治疗策略摘要局部进展期甲状腺癌（TC）可明显侵犯周围重要结构，手术范围广，涉及重要器官的切除和重建，手术创伤及手术风险较大，并发症发生率较高。目前各版国内外指南与专家共识对于局部进展期TC的标准治疗方案仍然是手术为主，辅以促甲状腺激素（TSH）抑制、放射性碘（RAI）治疗、外放射及靶向治疗等。而在临床实践工作中，临床医生更多基于自身经验选择诊疗方案并未达成有效共识。为局部进展期的病人提供个性化的治疗选择，应以进一步提高切除率，减小手术风险，降低术后并发症发生率和病死率，延长生存期，保障生活质量为重点，不可一刀切地彻底放弃治疗或者不计后果地盲目手术；此
2、外，若能进一步建立完善我国局部进展期TC人群的登记随访系统及质量控制体系将可积累大量真实的临床实践数据从而形成有效的循证医学证据，在今后逐渐达成各国主流学者完全认同与接受的国际化统一指南，造福病人。尽管甲状腺癌（thyroidcancer,TC）的预后普遍较好，但经统计学分析发现局部未扩散、区域转移、远处转移的TC病人，5年相对生存率分别为99.9%、98.3%、55.3%1,表明更具侵袭性特征的局部进展期TC往往预示预后较差。长期的临床实践和大量病例总结结果已经证明，首次的规范性手术方式选择决定了TC的最终治疗效果，是决定预后及疗效的最重要因素。然而，研究结果显示，尽管得到初期规范治疗后，仍
3、然有约15%的TC病人进入持续、复发或远处转移2o局部进展期TC可明显侵犯周围重要结构，预后较差，其手术范围广，涉及重要器官的切除和重建，手术创伤及手术风险较大，并发症发生率较高30因此，如何为局部进展期TC病人提供最优的外科策略选择，进一步提高切除率，减小手术风险，降低术后并发症发生率和病死率，在尽量延长生存期的同时保障生活质量是目前的争议热点或努力方向。本文将分析世界各地多个协会指南对于局部进展期TC外科治疗策略的现状与问题，结合笔者个人临床经验，探讨外科治疗策略在局部进展期TC诊治全程管理中的特殊性及其价值，并分析该领域未来仍需探索研究的领域，以供临床相关工作者学习参考。1 不同指南针对
4、局部进展期TC的外科治疗策略推荐近年来，一些新的研究结果加剧了关于局部进展期TC治疗方法的争议，包括最佳手术范围、术后放射性碘(radioiodine,RAI)治疗指征及基因靶向新辅助治疗或再复发后的应用指征与时机等。事实上，进展期TC是一个用来描述侵袭的中瘤的术语，尽管对大多数经验丰富的临床医生而言,明确局部进展期TC的特征可能是显而易见的，但目前在文献中尚无广泛接受的进展期TC的定义。外科医生将难以根治性切除的肿瘤称为进展期TC,核医学或内分泌学医生将碘难治性(radioiodinerefractory,RAIR)肿瘤称为进展期TC4L目前，美国头颈外科学会(AHNS)联合国际甲状腺肿瘤小
5、组(ITOG)发表的共识声明中提出一系列定义进展期TC的考虑因素：对于分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC)(乳头状、滤泡状、Hurthle细胞TC)、低分化甲状腺癌(poordifferentiatedthyroidcarcinoma,PDTC)和甲状腺髓样癌(medullarythyroidcancer,MTC),出现表15中的临床表现可定义为进展期TCe显而易见，局部进展期TC的原发肿瘤或局部和区域性转移灶可能会侵袭带状肌、气管、喉返神经(recurrentIaryngealnerve,RLN喉、食管、胸导管或颈动脉鞘。虽然尝试保留正常的器
6、官功能十分重要，但若可能仍应以切除全部肉眼可见的肿瘤作为手术目标。考虑到局部进展期TC给病人带来的疾病威胁及负担应与特定治疗带来的有效机会相平衡，如果癌症负担及威胁较低，在为病人进行个性化治疗方案制定时应慎重考虑,盲目追求扩大或保守地缩小手术范围均不可取，根治肿瘤与保留器官功能均需要同时予以考量。最新各版指南中提及的诊疗模式的转变包括分阶段手术和使用新辅助靶向治疗具有降低手术死亡率和改善临床结果的潜力6o因此，局部进展期TC的手术计划应根据术前多学科综合治疗协作组(multidisciplinaryteam,MDT)评估的确切进展程度和病理学类型，结合对手术并发症的把控、病人偏好和术中探查实际
7、评估，通过量身定制的方法，为每位病人提供最佳治疗。本文仅以局部进展期TC手术治疗为中心介绍笔者对各版指南的的理解并与读者共享和讨论。1.1 术前评估策略国内外各版指南均鼓励对局部进展期TC手术前进行影像学检查以确定疾病程度并帮助手术决策。在具体评估内容上，目前各版指南均推荐颈部超声为术前主要影像学检查方式，即对所有已知或怀疑有甲状腺结节的病人应行甲状腺超声检查并检查颈部淋巴结7o美国国家综合癌症网(NaturalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南8,2018年版意大利六家学会联合制定的关于DTC诊治共识9(以下简称为意大利版共识)以及2022年版欧洲甲状腺学会
8、(EuropeanThyroidAssociation,ETA)指南10中均普遍强调结节超声形态上改变的评估价值,弱化了肿瘤直径的影响因素。在细针穿刺活检(fineneedleaspirationbiopsy,FNAB)方面,美国甲状腺学会(ATA)指南11推荐施行FNAB的结节直径为1cm意大利版共识9雎荐除直径1cm的结节外，直径59mm的高危超声征象结节也应行FNAB,NCCN指南8中描述则是手术前应通过FNAB检直可疑局部复发的病变，但不推荐对结节直径1cm的低危结节行FNAB检查。我国2023年最新出版的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第2版)12(以下简称为我国2023版指南)
9、中则将甲状腺影像报告与数据系统(TI-RADS)分级与结节直径结合进行FNAB检测适应证的综合考量。需要注意的是，NCCN指南推荐行FNAB检查可疑的侧颈淋巴结直径为1cm,2015年ATA版指南提出进行FNAB的最小淋巴结直径为810mm,意大利版共识9中认为的应进行FNAB可疑淋巴结直径为59mm,我国2023版指南12未对应进行FNAB的可疑淋巴结提出直径限制，而ETA指南对可疑结节及转移淋巴结均未指出直径限制8-10o目前各版指南共识中均提及细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白(thyroglobulininfine-needleaspiratefluidzFNA-Tg)和降钙素(calcito
10、nin,Ctn)检测是排查可疑侧颈淋巴结转移或MTC的FNA活检的有力辅助手段，但ATA指南中认为FNA-Tg检测在甲状腺未完整切除的病人中存在假阳性可能m此外，各版指南均推荐对局部进展期疾病状态应进行横断面成像(CT或MRI)及声带功能评估，但却有不同考量，如NCCN主要评估内容为甲状腺病变固定、体积大或胸骨下或声带麻痹，美国内分泌外科医师协会(AmericanAssociationofEndocrineSurgeons,AAES)指南13认为当结节的下段或甲状腺叶肿大不能通过检查(即在锁骨以下)时，则应进行CT成像评估胸骨下投影的范围，而欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyfo
11、rMedicalOncology,ESMO)指南14推荐如果已知存在或怀疑存在局部和(或)远处转移，例如，在超声检查未发现颈部疾病的情况下，血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)或甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody,TgAb)水平升高，或无论颈部超声检查结果如何，病人存在持续或复发性疾病的中至高风险，则应安排其他影像学检查。在局部晚期甲状腺癌手术治疗中国专家共识(2020版)15中提出高危病人应行颈部增强CT检查全面了解甲状腺及颈部淋巴结、气管、喉、食管、颈动脉、颈静脉、上纵隔等组织器官是否受侵，而在怀疑病灶夕M受喉、气管、食管或大血管时应行颈部增强MR
12、I检查。而我国2023版指南12中提出对临床上怀疑有淋巴结转移的中高危DTC建议术前行增强CT或MRl检查作为超声的辅助手段。可见,目前在各版指南或共识中对所谓高危状态，除超声以外的其他相关评估，似乎仍欠缺一致标准，实际临床工作中仍主要依据临床医生的个人诊治经验进行判断。1.2 原发灶手术范围的策略变化在疾病进展期手术切除大体积肿瘤或广泛的双侧中央和外侧颈部淋巴结清扫会增加并发症的发生风险，包括RLN损伤、甲状旁腺功能减退和其他关键神经血管结构损伤160因此，关于局部进展期TC手术切除的适当程度的讨论仍然存在争议。较保守的初始手术潜在较高的疾病复发风险，较积极的手术则相关并发症发生率较高（包括
13、RLN损伤和甲状旁腺功能减退）可能潜在降低病人生活质量，因此争议主要集中于如何选择优化的个体化治疗方案上。NCCN指南8同意需要将甲状腺全切除术作为初始治疗的高危病人的推荐，对于具有以下任何一项因素的病人，包括：已知远处转移、甲状腺夕M受犯、肿瘤直径4cm、颈外侧淋巴结转移或中央颈部淋巴结转移，或组织学分化差，对于双侧结节或既往辐射暴露（辐射暴露为2B类证据）的病人，可考虑进行甲状腺全切除术。这与我国2023版指南12基本一致。意大利版共识9建议对至少符合以下条件之一的病人行甲状腺全切除术：DTC直径4cm,单侧或多灶性疾病，或临床（或术中）检测到侧颈淋巴结转移，甲状腺外展或远处转移,单灶性乳
14、头状微癌（直径10mm）且没有囊外延伸或淋巴结转移证据以外的TCoESMO指南14提出甲状腺全切除术仍被认为是标准的手术治疗，但提出在风险-收益分析中，须谨记甲状腺全切除术引起RLN损伤和暂时性或永久性甲状旁腺功能减退的风险几乎是单纯腺叶切除术的2倍。ATA指南11认为手术切除的完整性是预后的重要决定因素，应切除原发肿瘤、已扩散至甲状腺包膜以外的病灶和临床上明显的淋巴结转移。但也需尽量降低治疗相关并发症发病率，手术范围和外科医生的经验在决定手术并发症的发生风险方面具有重要作用。局部晚期甲状腺癌手术治疗中国专家共识（2020版）15参照ATA指南对局部进展期TC手术方案提出了不同证据等级的15条
15、推荐意见（表2）,而最新的中国抗癌协会（ChinaAntiCancerAssociation,CACA）指南17中也提出针对局部进展期DTC决策手术应考虑以下因素：病灶位置（是否邻近重要结构），既往手术范围、并发症（甲状旁腺功能减退、RLN及喉上神经麻痹），原发灶恶性程度等。对病灶侵犯周围重要结构或颈部复发病灶，尽可能争取Ro和R1切除（RO切除指完全切除且镜下切缘阴性，R1切除指镜下切缘阳性），但需权衡全身综合因素及手术利弊。甲状腺癌诊疗指南（2022年版18中强调，针对T3期病变肿瘤较大或已侵犯甲状腺被膜外肌肉的TC,均建议行甲状腺全切除术。但对于一些较靠近甲状腺被膜的病灶,虽然其本身可能
16、不大，但是若已经侵犯被膜外肌肉，可行患侧腺叶及峡部切除，同时切除受侵犯肌肉，具体手术方案建议权衡手术获益和风险。T4期病变已经侵犯周围结构器官，一般建议行甲状腺全切除术。T4a期病变在切除甲状腺的同时需要切除受累的部分结构器官，如部分喉（甚至全喉部分气管、下咽和部分食管等，并需要准备一定的修复方案。而在中国临床肿瘤学会（CSCO）持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南-201919中提到对于侵犯至气管腔内的病灶，常采用节段性切除、端端吻合方法重建气道，不能端端吻合者可采用自体血管化皮瓣及肌皮瓣方法修复气道。在病灶侵犯至食管腔内的病人中，切除大范围侵犯的病灶后亦需重建修复食管，可采用自体血管化
17、皮瓣及肌皮瓣方法进行修复，切除局部侵犯的病灶后可直接对位筵合修补管腔；当病灶仅侵至食管肌层时，通常可在黏膜下解剖、切除病灶,不需要食管重建。而T4b期病变一般认为属于不可手术切除，各版指南均认为需根据具体情况来判断有无手术机会，可能需要血管外科、骨科、神经外科等多学科协作。但总体而言,T4b期病变很难完全切除,预后不佳，手术风险较大，术后并发症较多。是否手术治疗需要仔细评估病情，重点考虑病人能否从手术中获益。由此可见，各版指南对局部进展期TC的手术治疗均强调权衡手术获益和风险，必须权衡根治性与姑息性减瘤治疗。然而目前仍缺乏比较不同治疗方案选择疗效获益评估方面的经同行评议的随机或前瞻性研究证据。
18、因此，各版指南共识目前多建议临床医生结合多学科团队的意见，适当考虑复发风险、病人合并症以及个人情况和价值观，提倡医患共享决策过程，从而采用个性化的决策方法。但笔者认为，病灶可切除性的评估目前并无客观标准，手术获益和风险的平衡与手术医生技术水平及全国统一的诊疗体系建立仍有密切关系；不同医疗平台基于自身平台存在的一些限制也不可避免地给手术医生的诊疗操作带来影响，最终导致不同医疗平台的诊疗差异。此现状亟需依靠今后国家管理层面的调控布局来逐步完善。13区域淋巴结清扫的策略变化各版共识或指南均声明,当有临床或影像学证据表明淋巴结受累时，应在中央和（或）侧颈行治疗性淋巴结清除手术。且针对存在确切转移的侧颈
19、淋巴结清扫，各版指南共识几乎一致认为清扫范围应包括中央区淋巴结及侧颈n、m、IV和Vb区。根据疾病状态的评估甚至需要将清扫区域扩展到I或Va区。虽然常规均不建议在侧颈进行预防性淋巴结清扫（在CNO疾病的情况下），但预防性中央区淋巴结清扫（prophylacticcentralneckdissection,PCND）的作用仍然存在争议。我国早在2012年出版版的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南20中已推荐术中在有效保留甲状旁腺和RLN情况下应行病灶同侧中央区淋巴结清扫，ATA版指南11认为当出现以下情况时：原发灶为T3或T4期、即使临床颈部淋巴结无转移（CNO期），只要临床诊断颈侧区淋巴结转移
20、（CNlb期），或者当需要中央区淋巴结结果来指导下一步的治疗方案时，均可进行PCND,与ESMO指南14及我国CACA指南17和2012年出版的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南20一致。这实际上是更加肯定或扩大了PCND的临床意义和应用价值。但NCCN指南8及意大利版共识9认为，如果术前临床评估颈部淋巴结临床阴性,不建议行PCNDo日本Ito等21曾对4371例病人进行了大规模的回顾性分析，发现PCND术后10年和20年无复发生存率良好。在详细的分析中，相对严重的甲状腺腺外浸润、临床分期T3b期，以及肿瘤大小4cm与无复发生存期显著缩短相关，表明在高危病人中需要考虑PCND,但该研究未设对照
21、组。由于考虑到PCND术后并发症的风险等级，因此韩国头颈外科学会发表的共识22中提出，因为没有证据表明该手术可减少复发或提高生存率,目前仍不能对CNO期的局部进展期TC推荐支持或反对进行PCND治疗。事实上，尽管许多研究已经对常规使用PCND治疗甲状腺乳头状癌的预后获益与否进行了调查23-25o然而，系统搜索却发现鲜有专门关注PCND在防治局部进展期TC病人中作用的研究。近年来有研究结果表明zPCND治疗对于存在3个或更多危险因素的cN0期局部进展期TC病人而言是一种较为合适的治疗策略260笔者也坚信，我国2023版指南12坚持推荐在TC初始手术行PCND是正确的。但未来国内仍应重点开展该方面
22、的多中心合作研究，进一步强化PCND对于改善局部进展期TC发生率或治疗结局的证据。2局部进展期TC的外科治疗策略选择的争议要点及难点2.1 手术时机选择需慎重评估局部进展期TC的手术获益及风险。不仅需要考虑手术医生的诊治经验及手术操作的阅历及规范性，同时也要考虑病人自身身体素质条件。一次性手术完整切除病灶固然可节约医疗资源及经济成本，但对于基础疾病繁杂、手术耐受性较差或手术清扫范围过大的病人，或许分阶段手术的选择获益更大。众所周知，切除晚期恶性肿瘤的淋巴结转移可能需要广泛切除双侧中央和外侧颈腔室。但有研究发现,除中央区淋巴结清扫外，加入双侧侧颈淋巴结清扫会提高暂时性和永久性甲状旁腺功能减退的发
23、生率，同时进行双侧侧颈淋巴结清扫的并发症还可能增加血管损伤、乳糜漏、脊髓副神经损伤和HOrner综合征的发组270因此，当需要进行广泛切除手术时，分阶段进行可以有效减轻广泛剥离带来的并发症。正如分阶段手术有望通过恢复神经功能来预防双侧RLN损伤的风险一样，分阶段手术通过恢复缺血或充血的甲状旁腺或自体移植的甲状旁腺组织也可降低甲状旁腺功能减退的风险28o事实上，优先考虑分期手术的好处并不意味着改变手术过程及治疗结果。Melin等29的研究显示，术前与病人充分沟通后，大多数病人会接受分期手术的选择，接受单次手术与分阶段手术的病人满意度并无差异。遗憾的是，目前对手术获益及风险的评估仍未有统一客观标准
24、，对病人手术耐受力的判断也多依据临床医生的诊疗经验判断选择，今后在规避医疗资源滥用的前提下进行合理分阶段手术诊疗模式的选择所带来的降低术后并发症发生率和改善临床结果的潜力价值仍需进一步客观评估。2.2 手术并发症防治在过去的十年中,外科手术的加速康复管理越来越受重视，包括甲状腺切除术；这导致了医疗机构诊疗方案的发展，允许接受甲状腺切除治疗的病人在12d安全出院（所谓日间手术I300门诊甲状腺切除术的潜在优势包括病人安全（减少院内感染）、病人舒适和节约医疗资源31o但须注意的是，这些优势必须与潜在的缺点相平衡，包括低钙血症、恶心或呕吐、误吸等风险；最重要的是，发生颈部血肿需要紧急再手术。此外，尽
25、管目前各版指南均建议对高危病人的声音进行术前、术中以及术后评估，并建议在有指征与条件的情况下使用术中实时RLN监测（IONM）以帮助RLN的准确识别；同时也强调了术中对甲状旁腺的识别与保护，但目前的技术性指南多为针对非局部晚期TC的初始手术而定的功能保护策略,而局部进展期TC多广泛侵袭肌肉、神经、气管、食管、咽、喉、颈部大血管及皮肤等组织器官，该类指南对局部进展期TC手术的功能保护策略均难以奏效。无论选择根治性手术还是姑息性手术治疗，尽管由高年资手术医师进行操作，往往其术后RLN及甲状旁腺损伤概率也明显上升，因此术前更需仔细评估。若病人存在甲状腺切除困难及术后低钙和（或）呼吸困难等并发症风险较
26、大等因素，仔细对病人进行评估考量并选择安全而有效的诊疗方案或住院流程对TC手术RO或R1手术期管理至关重要,并发症的防治直接决定了局部进展期TC病人术后的生活质量。2.3 术后复发风险评估目前存在多种风险因素评估工具用来估计TC死亡率。预后系统包括AJCC/UICCTNM系统（肿瘤淋巴结转移）32-33LAMES（年龄、转移、范围、大小）33LMACIS（转移、年龄、切除完整性、甲状腺外侵犯、大小）33-34LEoRTC（欧洲癌症研究和治疗组织方法）35和AGES（年龄、分级、范围、大小）36o这些预测系统采用传统的人口统计学和分期参数，但主要关注死亡率而不是复发风险，在很大程度上未能指导大量
27、病人的管理。此外，虽然Tuttle教授团队的动态复发分层评估观点37已被指南主流推荐，但在非甲状腺全切除或TgAb阳性的情况下效能明显下降。近年来各版指南共识均将分子诊断纳入了风险评估，未来有望进一步更新改进风险分层，以确定有死亡和复发风险的病人。然而，目前分子诊断的结果仍在一定程度受限于检测技术限制及长期规范随访的循证医学证据欠缺38,不同指南今后能否在风险评估方面达成一致科学化决策共识仍需今后的不断探索。2.4 分子靶向治疗手段的应用近年来分子医学的进步,包括基因表达谱、体细胞基因改变和循环生物标记物在内的分子标记为TC诊断和预后提供了更好的依据。如MAPK和PI3K-AKT主要信号通路的
28、改变最近被阐明为DTC癌变的主要发病事件等390尽管各版指南并未要求将分子检测列为常规手段，但针对高危表现的TC均建议进行分子检测以进一步评估风险分层及指导靶向用药6,11o目前商业上可用的风险评估工具不仅可评估单个基因突变状态，还可进一步分析每个突变组的复发和死亡率的比值，使得疾病危险分层的评估总体准确性大幅度提高，也为难以进行根治性切除的局部进展期TC病人带来靶向治疗的考量40o需要注意的是，针对应该术前行新辅助靶向治疗以争取完整手术切除机会还是应该先行姑息性手术治疗后再行靶向治疗，是先行泛靶点靶向药物治疗还是依据突变结果意向性选择单靶点靶向药物治疗，仍需要进一步探索，接受新辅助治疗的时机
29、和最佳周期及其所产生的细微差别以及对手术的影响仍有待研究。总之，尽管各版指南或共识中认为局部进展期TC的RO或Rl切除手术获益较大，但病人术后生活质量也需要临床医生在术前慎重评估以及患方主动参与来决策。精准医学及基因靶向治疗在局部进展或晚期TC的研究与应用为医患传统认知带来挑战与希望旦目前各版指南对局部进展期TC的治疗强调的仍然是个体化的处理与终身管理，追求以人为本治疗模式与提高病人生活质量。今后是否能有为各国主流学者完全认同与接受的国际化统一指南，还有待于未来各国开展多中心临床研究的大数据结果来评判。参考文献1MegwaluUCfMoonPK.ThyroidCancerIncidencean
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