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1、白藜芦醇在多囊卵巢综合征治疗中的研究进展2023摘要多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄期妇女最常见的生殖内分泌代谢性疾病，主要表现为排卵功能障碍、高雄激素血症、不孕和卵巢多囊样改变，常伴有肥胖、胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和糖耐量异常。近年来，其发病率逐年上升，且尚无完全有效的治疗手段。越来越多的研究显示，白藜芦醇对PCOS具有潜在的治疗价值。本文主要对白藜芦醇改善PCOS的IR及糖脂代谢紊乱、高雄激素血症、炎症与氧化应激的相关研究和机制进展，以及白藜芦醇在PCOS合并不孕症中的应用进行综述。多囊卵巢综合征(polycys
2、ticovarysyndromezPCOS)是最常见的一种生殖内分泌代谢性疾病其患病率在育龄期妇女中为8%13%1oPCOS病因不清、临床表现高度异质,主要表现为排卵功能障碍、高雄激素血症、不孕和卵巢多囊样改变，常伴有肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗(insulinresistanceJR)和糖耐量异常20高雄激素血症和IR在PCOS的发病中起着重要的驱动作用，两者相互促进，扰乱了下丘脑-垂体-卵巢轴正常内分泌功能，雄激素和黄体生成素分泌过多、促卵泡激素分泌不足，导致卵泡成熟和排卵功能障碍30此外，高雄激素血症通过诱导IR和代偿性高胰岛素血症，导致脂质代谢异常，同时伴随着细胞炎性因子增加和氧化应激的
3、发生4o高雄激素血症相关的临床表现(如座疮、多毛、脱发糖脂代谢紊乱、排卵功能障碍导致的不孕症及其远期并发症如子宫内膜癌、糖尿病、心血管疾病，严重影响患者的生活质量50近三十年来，全球女性PCOS的发病率逐年上升，目前尚无完全有效的治疗方法6因此，寻找新的治疗策略以缓解PCOS患者症状及治疗结局显得尤为迫切。白藜芦醇是一种存在于多种天然食用植物中的非黄酮类多酚化合物，在葡萄、花生、浆果、虎杖等植物中含量丰富。迄今为止，研究表明白藜芦醇具有广泛的生物学活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化应激、抗糖基化、抗衰老、心血管保护、神经保护及雌激素样作用7-8o此外，白藜芦醇通过激活沉默信息调节因子(silent
4、informationregulator1,SIRT1)及腺昔酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK),在调节糖脂代谢、IR、高雄激素血症中发挥着重要的作用9-10o近年来，越来越多的研究表明白藜芦醇对PCOS具有治疗作用，白藜芦醇对PCOS的有益影响引起了科研者们越来越多的关注。本文主要围绕白藜芦醇改善PCOS患者IR及糖脂代谢紊乱、高雄激素血症、炎症与氧化应激的相关机制研究以及白藜芦醇在PCOS不孕症中的应用展开综述,以期为PCOS患者的诊治提供新的思路。一.白藜芦醇改善PCOS患者的IR及糖脂代谢紊乱1.白藜芦醇改善PCOS患者的IR:IR是指胰岛
5、素在促进葡萄糖摄取和利用时效能降低，表现为胰岛素的敏感性降低。IR是PCOS的重要病理生理机制之一11L74.9%的PCOS妇女存在IR12L此外，IR与PCOS的其他病理生理特征有着极其复杂的双向作用关系，包括高雄激素血症、炎症、脂肪细胞功能障碍、氧化应激等13o白藜芦醇被证实可以降低2型糖尿病患者的空腹血糖和胰岛素水平，从而改善IR14o同时研究表明，在用白藜芦醇处理的PCOS大鼠中，与来曲嗖或睾酮诱导的PCOS大鼠相比，胰岛素水平和IR指数显著降低15-160临床试验获得了相同的结果，PCOS患者口服白藜芦醇(1500mg/d)治疗3个月后,空腹胰岛素水平降低，胰岛素敏感指数增加170(
6、1)白藜芦醇通过SIRT1信号通路改善IR:SIRT1是一种依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶，参与糖脂代谢、胰岛素分泌、氧化应激等多种生理功能，在PCOSIR的发生发展中起着重要作用18oChen等19的研究显示，白藜芦醇增加IR脂肪细胞中SIRT1的表达水平，一方面通过胰岛素受体底物-1(insulinreceptorsubstrate-1,IRS-1)/磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB/AKT途径影响胰岛素信号转导促进葡萄糖转运蛋白4glucosetransporter4,GLUT4)向细胞膜易位
7、;另一方面通过激活AMPK,增加AKT的磷酸化，促进叉头转录因子I(FOrkheadBox01zF0X01)的降解,从而提高IR脂肪细胞的胰岛素敏感性。此外，Burgess等20的研究显示白藜芦醇在骨骼肌细胞中通过激活SIRT1,促进IRS-1/PI3K/AKT信号转导以及过氧化物酶体增殖物激活受体，共激活因子-Ia(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-gammacoactivator-1,PGC-1过氧化物酶体增殖物激活受体-Mperoxisomeproliferator-activatedreceptor-,PPAR-)的表达，增加胰岛素敏感性
8、。因此，在白藜芦醇改善IR中SIRT1可能是作为胰岛素信号通路的上游分子发挥作用。然而，目前尚没有PCOS相关临床试验或动物研究能够直接证明白藜芦醇通过激活SIRT1介导胰岛素信号转导通路,从而改善IR。(2)白藜芦醇通过促进葡萄糖摄取改善IR:研究显示,白藜芦醇增加IR脂肪细胞和骨骼肌细胞膜中GLUT4的表达，促进葡萄糖摄取,进而改善IR210此外，Liang等22的研究显示白藜芦醇通过调节糖酵解途径关键限速酶基因乳酸脱氢酶-A(lactatedehydrogenase-A,LDHA已糖激酶2(hexokinase2,HK2I丙酮酸激酶M2(pyruvatekinaseM2,PKM2粕表达,
9、从而恢复卵巢颗粒细胞的糖酵解活性并促进葡萄糖利用。(3)白藜芦醇通过调节脂肪因子水平改善IR:脂肪因子参与胰岛素敏感性的调控，在IR的发生发展中起着重要作用。研究表明白藜芦醇对脂肪因子具有调节作用，通过降低IR脂肪细胞中抵抗素的基因表达、增加PCOS大鼠血清中胰岛素增敏脂肪因子脂联素的水平,提高胰岛素敏感性，进而改善IR8f190Hassan等23的一项临床随机对照试验显示白藜芦醇与肌醇合用显著增加了PCOS患者血清中脂联素的水平JR的情况得到改善。然而，白藜芦醇改善胰岛素敏感性的作用在相关研究中并没有得到证实。研究表明,PCOS患者口服白藜芦醇(1000mg/d)治疗3个月后显著改善了月经紊
10、乱、脱发，但没有改善IR,包括胰岛素敏感性，这可能是由于白藜芦醇的使用剂量不足所致240总之，白藜芦醇改善PCOS患者IR的机制及其临床应用还有待进一步深入研究。2.白藜芦醇改善PCOS糖脂代谢紊乱：高达41.3%的PCOS患者伴有血脂异常，脂质刺激的炎症参与促进PCOS高雄激素血症和IR的形成25-26o白藜芦醇通过降低高脂饮食诱导的小鼠脂肪组织、肝脏、骨骼肌中甘油三酯(triacylglycerolJG用口活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)水平，促进糖原合成，改善糖脂代谢紊乱27o已有研究证实，PCOS大鼠经白藜芦醇治疗后，血浆总胆固醇、TG、低密度脂蛋白水平下降
11、160进一步深入研究显示，白藜芦醇一方面通过激活AMPK改善高脂饮食诱导的糖代谢异常，增加肝细胞葡萄糖摄取和糖原合成；另一方面通过诱导外周血单核细胞中SIRT1的表达，降低血脂28-290然而，Mansour等24的临床试验未显示出白藜芦醇的降血脂作用，PCOS患者口服1000mg/d白藜芦醇治疗3个月后，血脂水平无显著变化。因此，白藜芦醇对PCOS糖脂代谢紊乱的治疗作用及相关机制还需进一步研究。机体内游离葡萄糖、半乳糖等过量时，会通过一系列糖基化反应与蛋白质结合形成晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproduces,AGEs1甲基乙二醛(methylglyoxalz
12、MG)AGEs最强有力的前体。研究证实，MG依赖性糖基化应激与PCOS卵巢功能障碍密切相关，而SIRT1功能网络的失调在这一过程中发挥关键作用30-31o白藜芦醇作为SIRT1激活剂，在一定程度上可以改善糖基化应激，从而改善PCOS卵巢功能障碍。随后的一项研究有力地证实了这一观点，白藜芦醇通过增加血清中可溶性晚期AGEs受体的水平,减轻AGEs的积累,从而恢复PCOS大鼠卵巢正常形态，改善其发情周期的紊乱并降低体质量32o然而，这方面的研究目前较少，且主要是细胞实验及动物实验，还需要临床试验来进一步的验证。二.白藜芦醇改善PCOS的高雄激素血症研究显示约47%的PCOS患者存在高雄激素血症33
13、o高雄激素血症与PCOS卵巢慢性低度炎症、卵泡发育和排卵障碍密切相关，在PCOS的发病机制中起着重要作用34-350多项研究证实，PCOS患者卵泡液中雄激素水平显著升高，而过量雄激素通过降低卵丘扩张相关基因和卵母细胞成熟相关基因的表达水平抑制卵泡发育和排卵，并激活内质网应激诱导颗粒细胞凋亡36-380而研究显示，白藜芦醇对PCOS的高雄激素血症具有一定的治疗作用。Dilaver等39在体外实验中证实了颗粒细胞暴露于高雄激素后出现抗苗勒管激素(anti-MullerianhormoneAMHJ/Sma和Mad相关蛋白(Sma-andMad-relatedprotein,SMAD)信号失调，导致卵
14、泡发育停滞。Ergenoglu等40的研究则显示PCOS大鼠经白藜芦醇治疗之后血浆AMH水平下降、次级卵泡数量增加、窦卵泡数量显著减少。临床试验研究结果更加证实了白藜芦醇对高雄激素血症具有治疗作用，PCOS患者口服白藜芦醇治疗之后血清中睾酮和硫酸脱氢表雄酮水平下降17,410关于白藜芦醇改善高雄激素血症的可能机制，有研究显示，在大鼠卵巢膜间质细胞和人肾上腺H295R细胞中白藜芦醇通过抑制PKB/AKT信号通路下调雄激素合成关键酶CYP17A1、CYP21的蛋白表达和酶活性，从而减少雄激素的产生42-43oLi等44的研究证实白藜芦醇对雄激素合成关键酶30-HSD具有抑制作用。此外,白藜芦醇部分
15、通过抑制雄激素受体（androgenreceptorAR展录活性来调节AR靶基因的表达450最近一项研究显示AMPK敲除小鼠雄激素合成关键酶3-HSDxp450scc.Star表达增加，并表现出高雄激素血症、卵泡发育和排卵障碍等PCOS样表型46o而白藜芦醇在多项研究中被证实有激活AMPK信号通路的作用，提示白藜芦醇改善高雄激素血症的作用可能与AMPK通路有关19,21,281然而，关于这一点目前尚无相关的体内外研究。上述研究表明白藜芦醇主要通过PKB/AKT信号通路抑制雄激素合成途径中关键酶如CYP17A1、CYP21、3-HSDxp450scc.Star的活性，以及抑制AR转录活性，从而改
16、善PCOS的高雄激素血症。而关于白藜芦醇是否通过AMPK通路影响高雄激素血症还需要未来进一步的研究。三.白藜芦醇改善PCOS慢性炎症与氧化应激最近多项研究表明，促炎细胞因子参与PCOS的发病机制，PCOS患者体内存在慢性低度炎症以及炎症诱导的氧化应激47-49o白藜芦醇作为一种天然抗炎及抗氧化剂区tPCOS具有一定的治疗作用。体内外研究证实，白藜芦醇通过抑制Toll样受体2(Toll-Iikereceptors2zTLR2)和核因子B(nuclearfactorkappa-BzNF-B)通路，降低肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-x白细胞介素(interleuki
17、n,IL)-1xIL-6、IL-8、IL-18等促炎细胞因子的表达减轻PCOS炎症与氧化应激50-51o此外，动物实验及临床试验证实白藜芦醇通过激活SIRT1和AMPK信号通路在PCOS中发挥抗炎和抗氧化作用29,52o氧化应激是体内氧化和抗氧化作用失衡的一种状态。据报道，PCOS患者颗粒细胞中活性氧水平升高，诱导颗粒细胞凋亡，进一步影响卵母细胞质量及其体外受精妊娠结局53o体内及体外研究证实，白藜芦醇可以减少颗粒细胞和卵母细胞中应激诱导的活性氧/活性氮的形成、提高卵泡质量54-55Wang等56的研究表明,白藜芦醇通过激活SIRT1,抑制颗粒细胞中p66shc的表达,减轻PCOS大鼠的卵巢纤
18、维化和氧化应激。此外，白藜芦醇可以通过SIRT1PGe-Ie途径提高线粒体数量,并抑制低氧条件下缺氧诱导因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的表达,改善缺氧应激57L白藜芦醇在PCOS中的强大抗炎及抗氧化应激作用，为白藜芦醇在PCOS中的临床应用提供了依据。四.白藜芦醇在PCOS不孕症中的应用PCOS是导致女性不孕的最常见的病因之一。PCOS患者卵巢内存在线粒体功能障碍、ROS升高及葡萄糖代谢障碍，导致卵泡发育及排卵障碍，并且卵母细胞质量、受精率下降，最终降低生育能力5
19、3,58o白藜芦醇已被证明可以通过调节颗粒细胞的糖酵解活性，恢复PCOS大鼠正常发情周期及卵巢形态220Chen等59的研究证实白藜芦醇可以恢复卵母细胞-颗粒细胞间通信从而改善卵泡发育障碍，并通过阻断PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点(mammaliantargetofrapamycin,mT0R)通路的磷酸化抑制PCOS大鼠原始卵泡的过度激活。伊朗的一项随机对照试验显示，口服1000mg/d白藜芦醇治疗3个月可以改善PCOS患者的多囊卵巢样状态600据报道,在体外受精促排卵周期前补充白藜芦醇能降低颗粒细胞中HIF-1、VEGF基因的表达，改善卵巢血管生成，提高PCOS患者的优质卵母细胞率
20、及优质胚胎率41o如前所述，ROS的异常升高影响PCoS患者卵母细胞质量及体外受精结局。作为抗氧化剂，白藜芦醇能通过降低ROS水平极大地改善卵母细胞质量。在牛卵母细胞中的研究支持了这一观点，白藜芦醇与牛卵母细胞体外共培养，通过激活SIRT1通路，诱导卵丘细胞中孕酮的分泌，降低细胞内活性氧水平、增加谷胱甘肽水平，进而抑制NF-B通路及下游因子环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOSBcl-2相关X蛋白(Bcl-2relatedXprotein,BAX)的表达，最终促进卵母细胞成熟，改善牛胚胎发
21、育61-62o然而，回顾性研究显示在胚胎移植周期中补充白藜芦醇与较低的植入率和临床妊娠率以及较高的流产率相关，这可能与白藜芦醇抑制子宫内膜的蜕膜化过程和胚胎附着有关63o因此，对于白藜芦醇作为PCOS不孕症患者治疗的临床应用，还需要更多的随机对照试验评估其疗效，探索其最佳使用方式。五.结语与展望PCOS是育龄期妇女常见生殖内分泌疾病，至今尚无有效治疗手段。多数研究已证实白藜芦醇对PCOS的IR及糖脂代谢紊乱、高雄激素血症、慢性炎症与氧化应激起到改善作用，在PCOS的临床治疗中表现出巨大的应用前景。目前临床研究证实白藜芦醇能够改善卵泡发育障碍及卵母细胞质量，使其开始被尝试用于临床PCOS不孕的治
22、疗。然而当前其临床运用仍存在较多局限，包括白藜芦醇改善IR及高雄激素血症的作用机制尚未完全阐明，其治疗PCOS的给药剂量及形式也尚无定论。因此，深入研究白藜芦醇的作用机制，明确其疗效，以此开展更多的临床试验有利于更加合理有效地将其应用于临床，为PCOS患者带来益处。参考文献郭薇王琳琳，王洋，等.多量卵集综合征评估和管理的国际循证指南的建议j中华生殖与避孕杂志,2019,39:259-268.D01:10.3760cma.j.issn,2096-2916.2019.04.001.GuoW,WangLLWangY,etal.Recommendationsfromtheinternationalev
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