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1、肌少症与老年食管癌患者术后不良结局的研究进展2023食管癌是全球第九大常见恶性肿瘤，在东亚和西方国家最为常见1。最新统计数据显示，中国食管癌的发病率和病死率均高于全球平均水平，分别为13.8/10万和12.7/10万2。随着人口老龄化进程加快，食管癌在老年人中发病率也在逐年上升。肌少症是一种与增龄相关，以进行14、全身广泛性骨骼肌质量损失和功能减退为特征的综合征3。根据荟萃分析及欧洲老年人肌少症工作组(EuropeanWorkingGrouponSarcopeniainOlderPeople,EWGSOP)的最新调查，全球65岁及以上的老年人肌少症患病率为14%33%,失能和住院患者高达78%
2、4-5o在中国，65岁以上社区老年人肌少症的患病率为9.1%38.1%,且随增龄显著增加6。越来越多的研究表明，肌少症与多种疾病预后相关，尤其是与食管癌、胃癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的不良临床结局密切相关7。营养不良在老年食管癌患者中非常普遍，常合并肌少症，这与食物摄入不足和肿瘤高代谢之间的负平衡相关。因此，对肌少症早期识别和干预，或可改善食管癌术后患者的临床预后。本文就肌少症的临床定义、诊断、评估方法及接受外科手术治疗的老年食管癌患者术后并发症、术后近远期生存结局等相关临床结局进行综述，旨在揭示肌少症在预测老年患者食管癌术后的重要意义，提高临床对肌少症诊断和治疗的重视程度。1肌少症的诊断1
3、.1 肌少症的定义1931年，CritChIey等首次发现，随着年龄的增加，骨骼肌肉的质量会逐渐减少且四肢的情况尤其显著。1989年,由R。Senberg提出Sarcopenia一词，用以代指与年龄有关的、以肌肉减少为表现的临床疾病。EWGSOP率先在2010年发表了肌少症共识网。2016年，美国疾病控制与预防中心赋予了肌少症国际疾病分类代码ICD-IO-MC（M62.84）,这一举措使其成为一种具有明显特征的、独立的肌肉疾病，极大地推动了国际上对肌少症诊断和治疗研究的发展。目前，国际上发布的肌少症诊断共识各异（表1）。最常采用、最新的肌少症定义分别来自2019年修订的EWGSOP（该项指南同
4、时获得澳大利亚和新西兰的认可X2019年亚洲肌少症工作缄AsianWorkingGroupforSarcopeniafAWGS2019）和美国肌少症定义和结果联盟（SarcopeniaDefinitionsandOutcomesConsortium；SDOC）o在中国进入老龄化社会的背景下，中华医学会老年医学分会联合中华老年医学杂志编辑委员会发布了中国老年人肌少症诊疗专家共识（2021）9,该共识推荐社区医疗机构对所有60岁及以上的社区老年人进行简便的筛查-评估-诊断-干预，并推荐采用AWGS2019推荐的诊断截断值。i机少Ar的京电国*士讥KW(.MP2XWGS20191)0CFMIIntf
5、fR*9itDXA).9120k.女V”“；PqllttHB机版K9A,(dxa),70k2,女5,ktPqQtlHBWi网/身高(BI).9)7.0km,女XA).W,女XA).W0.7S9.fc0312好收肉力皆Itf力.为27”.女5.K力黑29“、女18WWyK35.5Lg.女20“：段事不同体SI较iE舞力.为26.女l6k低（体功能可能肌少04米步行速度40.83*:筒M体位状况M420,;40）n，中行实验不能至或或&M长版肉做60步行速度102简MfME状况fit也2版腆内力鼠成低*体功能J-6In步行itIff0.mn少小产簟肌少旅CLIN冉“tt+H肌肉或豉OWl力Bh区肌
6、肉成欧+低*（4SJieSMll肉hIIh缸快小功期MVU旬随IitRVUM敏+H*而KSt+低佻体功能ImIutJ舱假幅也能KJW火力国抵躯体切畿住:EWGSOP1制老年人巩少就.n-：AWGS2019：2019年彳年人少力HhXX：美W肌少盛定义和精果取R汴NH:美N国立Ht研克能旅金会m：能X射线啜收拉卡;HlA：1利中留分析法;一：无内容根据不同的种族和地区，亚洲地区大多采用AWGS2019指南的定义，SDOC及美国国立卫生研究院基金会（FoundationfortheNationalInstituteofHealthzFNIH）倡议的诊断截断值也受到越来越多的关注，而EWGSOP共识
7、推荐的肌少症诊断标准则在全球范围内广泛使用。1.2 肌少症的评估方法及工具肌少症因临床表现缺乏特异性，易在诊断过程中被忽略，常表现为虚弱、易跌倒、彳亍动迟缓、步态笨拙、四肢纤细和无力等症状。因此，正确的评估方法很有必要，如调查问卷、实验室检查、人体物理测量、简单的肌肉功能测试、身体成分的辅助检查测量等。其主要的评估指标为肌肉质量、肌肉力量及肌肉功能/躯体功能表现（表2）。2肌少并的评估指标及常用力法环估指标常用方法病例嫡育小8帆（小Muft大隔径）Ishii工具豺昼五JjHf分问卷简易五项部分问卷联令测瞅小相惜一肌肉力fit握力（上股力员）除关依屈伸力晟（下肢力Ift）椅上实验（5次起飞时间）
8、肌肉MifitBiADXACTMKIIfl由成像奥体功能上现6m步行速度简易体能状况就代懵立实验（5次起飞时间）起立行走计时测功400m步行实验注:DXA：双能X射线吸收技术;BIA：生物电眼分析法;:无内容1.2.1 病例筛查为方便临床上肌少症的筛查,AWGS2019推荐采用简易筛查量表或测量小腿围10：简易五项评分问卷(之4分)、简易五项评分问卷联合测量小腿围评分(11分)或小腿围男性34cm和女性33cmo病例筛查能够较早地发现肌少症并介入干预。1.2.2 肌肉质量CT和MRI检查被认为是无创评估肌肉质量的黄金标准。临床上为确定肿瘤的分期需要完善术前CT检查，癌症患者肌肉质量的评估较为公
9、认的测量是CT扫描显示L3水平的总肌肉横截面积或经高度调整后的腰肌指数(thepsoasmuscleindex,PMI)oEWGSoP2共识中指出L3水平的CT图像与全身肌肉显著相关5。尤其是食管癌，目前已经有相应的算法程序(如Eclipse)可以根据设定的截断值自动计算四肢骨骼肌质量。但国际上就低肌肉质量的CT测量界值尚未达成统一的判定标准。双能X射线吸收技术(dualenergyX-rayabsorption,DXA)是在科学研究和临床实践中首选的替代方法。其使用广泛，放射量低，能清晰地区分不同组织，并可在短时间内重复测定四肢骨骼肌质量，但因其设备非便携式，不能在社区广泛使用，且不同厂家设
10、备测量结果差异较大，也有一定的局限性。生物电阻分析法(bioelectricalimpedanceanalysis,BIA)作为一项无创、便携、廉价、操作简单、功能信息丰富的测量技术，常在大规模人群筛查中使用，BIA的原理是通过生物电传感器采集和测量组织细胞的电阻抗变化，经特定的算法推算出脂肪体积与全身的肌肉质量。1.2.3 肌肉力量营养不良的全球领导层倡议(GlobalLeadershipInitiativeonMalnutrition,GLIM)推荐使用握力或其他有效的方法评估肌肉力量11。握力是最常用且首选评估肌肉强度的简易方法。通过弹簧握力计分别测量左右手的握力，左右手各重复操作3次并
11、取最大值。当手部因为外伤、残疾等无法测量握力时,可以采用5次起坐试验，即记录从坐姿到起立共计5次的时间，作为握力的替代方法。1.2.4 躯体功能表现可用于评估躯体功能表现的方法较多，广泛采用的是测量个体从移动开始以正常的步速行走4m或6m所需要的时间。所需要的时间越长，个体体力表现越差。EWGSOP2推荐4m步行速度0.8m/s可以诊断为较差的躯体功能5,AWGS2019则采用的是6m步行速度1.0ms101.2.5 生物标记物近年来，血清学的筛查为肌少症提供了一种诊断新思路。有研究证实机体内存在与肌少症发病机制相关的生物标记物，如肌生成抑制素、莺尾素、尿肌联蛋白N末端片段、肌少症指数血清肌肝
12、/血清胱抑素C藤12-14o事实上，这些生物标记物是否可以作为骨骼肌损伤或诊断肌少症的标准还需要更多的临床研究证实。2老年食管癌患者术后不良结局2.1 术后并发症大量研究证实，食管癌切除手术后的老年人群术前诊断肌少症与更高的术后总体并发症发生率相关。Ishida等15纳入了165例接受新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NAC)后行食管癌切除术的患者，采用CT测量L3腰肌的横断面计算经高度调整后的PMI诊断肌少症，结果显示NAC前不仅低PMI组相对高PMI组整体不良事件发生率高(97.7%比82.0%,P=0.0033),而且NAC后低PMI组与更多的术后并发症也具有相
13、关性(56.9%比33.3%,P=0.004)o同样的，Makiura等16也发现,按照Clavien-Dindo分级2级及以上的术后并发症在肌少症组明显多于非肌少症组(48.4%比26.9%,P=0.04)。更具意义的是，一篇荟萃分析根据肌少症不同共识定义进行亚组分析发现17,AWGS2019定义的术前肌少症会增加食管癌患者术后并发症的总体风险相对危险度(relativerisk,RR)1.27z95%C11.11-1.46,P=0.0007;而EWGSOP定义(RR1.07z95%CI0.97-1.18,P=O.18)和FNIH或SDoC定义(RR0.94,95%CI0.67-1.33,P
14、=0.74)的术前肌少症增加食管癌患者并发症的总体风险不显著。因此，未来很有必要比较肌少症对不同地区和不同族群间食管癌切除术患者术后并发症的影响。2.1.1 手术相关并发症根据Siegal等口8的一项从2010年至2015年的回顾性队列研究结果，肌少症可能不是食管癌患者术后感染的危险因素（P=0.994）.HagenS等19在肌少症对食管癌术后相关并发症的影响研究中发现，BMI26kgm2与BMl在1825kgm2的肌少症患者相比，术后吻合口瘦的发生率明显更高（P=0.032）。术后发生吻合口瘦与更长的ICU停留时间、更长的住院时间以及更高的术后病死率显著相关。先前的临床研究结果表明肌少症导致
15、食管癌切除术后出现术后乳糜胸及术后声带麻痹的风险增加不显著20-21。2.1.2 肺部并发症肌少症可能是术后肺部感染的独立危险和预测因素。国内一项研究表明，合并肌少症的食管癌患者术后肺部并发症的发生率远大于非肌少症食管癌患者（28.8%比11.8%zP=0.011）22o术前合并肌少症的食管癌患者在接受食管切除术后由于本身合并肌肉质量减少，吞咽肌、呼吸肌功能下降，细胞免疫功能低下，导致术后肺炎、通气困难、肺不张、呼吸衰竭等肺部并发症的发生率较高。Wakefield等23临床队列研究中，肌少症组有9例患者出现了包括肺炎、二次气管插管及术后呼吸衰竭等相关肺部并发症，而非肌少症组中仅1例患者出现术后
16、呼吸衰竭。2.1.3 心血管并发症日IiOtt等24研究表明，肌少症组和非肌少症组食管癌患者术后发生心血管并发症的风险差异没有统计学意义2.1%比2.0%,P=0.98、但HagenS等19持相反意见，在接受食管癌切除术后及行NAC前，患者低握力表现与食管癌术后心脏并发症发生增加显著相关（P=0.009）,即使在完成NAC后，肌少症组发生心血管并发症的概率仍远高于非肌少症组（44.5%比19.2%,P=0.014）,造成差异结局是否与采取综合性的治疗手段相关还有待证实。2.2 术后近远期生存结局近十年来，食管癌的治疗策略取得显著进展，尽管如此，患者的预后仍相对不佳，5年生存率不足30%25o现
17、有临床证据表明，接受食管癌切除术的老年患者术前合并肌少症与术后近远期生存结局显著相关。2.2.1 总体生存期Tamandl等26发现，非肌少症患者中位生存期是肌少症患者的两倍甚至更长（76.5个月比31.5个月，P=0.011）;Paireder等27也支持这一结论（52.1个月比20.5个月，P=0.036）o最新的一项肌少症与接受食管癌切除术患者的荟萃分析表明，术前肌少症可以显著预测食管癌患者的生存结局,且肌少症患者与较差的总体生存率显著相关（合并风险比=1.68,95%C11.54-1.83,P=0.004z12=41.7%）2802.2.2 无病生存期（disease-freesurv
18、ivalDFS）来自北美地区的一项对52例接受局部食管癌切除患者的研究表明，在中位随访时间24.9个月后肌少症患者的DFS较非肌少症患者短（半数DFS11.7个月比29.4个月,P=0.0387)23同样,Watanabe等29结合血肌酊和白蛋白的乘积作为肌少症的分层标志，将低于截断值的肌少症患者作为实际肌少症组，结果显示实际肌少症组5年无病生存率为34.1%,非肌少症组为62.8%(P=0.0106)o接受NAC的食管癌患者合并肌少症的DFS为12.6个月未合并肌少症的患者DFS为23.5个月,结果差异有统计学意义(P=0.020)30o2.2.3 无复发生存期Takahashi等31研究显
19、示，年龄、性别、术前BML术前合并肌少症、食管腺癌、术后四肢骨骼肌指数大幅度降低是癌症复发的重要危险因素，经过多因素分析发现术前合并肌少症仍是危险因素。另一项研究结果发现,术前肌少症与术后无复发生存期不具有相关性32。术前肌少症能否作为食管癌患者术后无复发生存期的独立预后指标还存在争议性。3展望尽管目前肌少症的流行率因定义而异，但不容置疑的是，肌少症与低生存率、术后高并发症、住院时间延长及跌倒和骨折、代谢紊乱、认知障碍和术后病死率增加等各种不良临床结局密切相关。综上所述，肌少症是食管癌患者术后结局一个强有力的不良预测因子，也是术后并发症危险因素之肌少症对食管癌切除术后相关不良结局仍存在部分争议，可能是由于目前大部分研究属于回顾性分析，又因如喉返神经损伤、术后乳糜胸等术后并发症本身发生率较低，采用不同的诊断标准都会使结果存在一定的偏差。因此，未来急需更高质量的前瞻性队列研究，通过蛋白组学和孟德尔随机化等来了解肌少症与食管癌的病因学基础。最后，我们强烈建议将肌少症评估纳入食管癌患者的术前常规评估中，这将很大可能有助于临床医师更精准地治疗，更及时地给予营养支持，使患者获得更理想的近期和远期预后。
