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1、胎儿心脏生理通道异常围产期管理研究进展2023摘要胎儿肺血管呈压缩状态，尚未建立呼吸功能。作为胎儿特有的心脏生理通道，动脉导管、卵圆孑侪口静脉导管共同构成了并联的胎儿循环。系统性认识胎儿心脏生理通道异常的转归过程，提高围产期管理能力对降低胎儿和新生儿死亡风险有重要意义。本文主要从病因、病理生理、治疗和预后等几方面对胎JIz脏生理通道异常进行综述。【关键词】动脉导管；缩窄，病理性；动脉导管未闭；卵圆孔；血流速度；卵圆孔，未闭；围生期医护胎儿血液通过3条心脏生理通道即动脉导管(ductusarteriosus,DA卵圆孔(foramenovale,FO)和静脉导管(ductusvenosus,DV
2、)进行分流，以确保氧气和营养物质的运输。约1/3脐静脉血流通过DV绕过门静脉，与肝静脉一同汇入下腔静脉；下腔静脉血流经FO从右向左进入左心室，从而保证心脑血液灌注；DA将右心房血液转移至主动脉，进入体循环10一旦新生儿开始呼吸，肺脏得到充分血流供应，胎儿生理通道将会逐渐关闭。然而，若产前胎儿心脏生理通道发生异常，如胎儿动脉导管收缩或闭合(fetalconstrictionorclosureofductusarteriosus,FCCDA卵圆孑IJ血流受B艮或闭合(restrictionofforamenovale/closureofforamenovale,rFO/cFO)和静脉导管缺失或发育
3、不全(agenesis/absenceofductusvenosus,ADV),将引起一系列严重并发症，如心力衰竭、胎儿水肿甚至宫内死亡或者新生儿持续曲市动脉高压(persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn,PPHN)2-3o目前，胎儿心脏I里通道异常研究多为病例报告，缺乏系统性总结与评述。本文将从病因、病理生理、治疗和预后等几方面对FCCDAsrFO/cFO及DV异常等展开综述，以提高临床医生警惕性，为临床工作提供参考。一、FCCDADA起自肺动脉干，于主动脉峡部下游(足月儿体内距左锁骨下动脉起始点510mm处)汇入降主动脉。胎儿DA异常中zFCC
4、DA最常见4,发病率为0.17%1.4%o但由于多数病例呈亚临床症状或未引起重视，发病率可能被低估5-6L随着孕周增长，DA对前列腺素敏感性降低，对叫I口朵美辛和氧气更敏感。妊娠31周后，DA收缩的发生率增加，而妊娠27周之前少见，因此FCCDA多见于孕晚期7o严重血流动力学障碍的FCCDA胎儿可能早期引产，不伴其他心脏异常的患儿死亡率为10.3%,主要是胎儿水肿和DA完全关闭8Jo(一)病因1.药物：药物影响前列腺素的合成可能导致胎儿DA收缩。有报道60%FCCDA患儿的母亲曾服用过非苗体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）和/或糖皮
5、质激素，这些药物抑制环氧合酶的活性，进而导致前列腺素减少80既往认为避免孕晚期服用NSAIDs即可规避风险，但近期发现孕中期即使短期接触NSAIDs也会引起DA收缩9o对于备受争议的对乙酰氨基酚，一项为期9年的大型队列研究推荐其作为妊娠期首选解热镇痛药,特别是孕晚期（27周I10O5-羟色胺再摄取抑制剂如舍曲林、氟西汀改变5-羟色胺2A受体表达，导致P激酶活性增加，引起肺血管和DA收缩，从而进一步引起PPHN6,11L孕产妇服用受体激动剂异克舒令和咪嗖琳衍生物蔡甲嗖琳也会引起胎儿DA收缩62 .食物：富含多酚的食物如葡萄、橘子、可可、甘菊茶和绿茶12-15o多酚具有抗炎和抗氧化作用，能抑制环氧
6、合酶-2阻止花生四烯酸转化为前列腺素。然而，近期有研究表明仅高浓度多酚才会导致DA收缩，适量摄入多酚类食物对人体有益16o3 .生活环境：有报道显示，育龄期理发师和美容师职业暴露在化学药剂下可引起胎儿DA收缩17o4 .基因缺失：产前诊断DA收缩的儿童中检测到7q11.23缺失（Williams综合征）JAG1基因变异（AlagiIIe综合征前16p13.11微缺为18-190这些患儿多伴有持续性周围性肺动脉狭窄(peripheralpulmonaryarterystenosis,PPS)以及相应遗传性疾病的临床表现。5 .双胎：可能与胎盘功能不全有关。双胎输血综合征中供血者缺氧可能会导致DA
7、早闭5,20o6 .继发于其他先天性心脏病：如升主动脉狭窄、完全性大动脉转位及肺动脉干梗阻21o升主动脉狭窄和完全性大动脉转位时，左心室氧含量较高的血液流入DA导致缩窄。而肺动脉干梗阻时，主动脉血液反流入DA以维持肺血流量，氧含量升高会使DA收缩。因原发性疾病多需生后手术治疗，本文仅讨论不伴有其他先天性心脏病的FCCDAo7 .其他：特发性FCCDA的病因尚未明确7L(二)愿典里妊娠期间胎儿右心室输出量占合并心输出量(combinedventricularoutput,CVO)的65%,其中10%流入充满液体的肺部，55%CVO经过DA流向全身21o宫内低氧环境、前列腺素及一氧化氮共同维持DA
8、通畅。胎儿出生后由于肺机械扩张，动脉血氧分压升高，肺血管阻力迅速下降，全身循环阻力升高,导致右心室血流全部进入肺循环QA血流方向逆转，此时，导管内氧含量增加。而主要源自胎盘的前列腺素E2浓度在出生后3h内迅速降低21o通常，DA平滑肌于生后1824h内开始收缩，72h后发生功能性闭合。DA中血流停止后，局部缺氧环境导致平滑肌细胞死亡,生长因子刺激内皮细胞增殖，生后23周内DA解剖性闭合。FCCDA临床表现与DA提前收缩持续时间和闭合速度密切相关。DA闭合后，右心室流出道受阻，后负荷增加，右心室扩张引起三尖瓣关闭不全。腱索和乳头肌承受过大拉力,或因缺血而断裂,形成连枷样三尖瓣22-23o之后右心
9、室出现肥厚甚至右心衰竭，严重时可引起非免疫性5台儿水肿。右心压力过高，冲击肺动脉，引起肺动脉扩张及肺动脉瓣关闭不全。肺动脉内皮损伤、中膜肌纤维增厚及肺小动脉重塑，导致PPHN24o大量血流通过FO流向左心房，左心房容量负荷迅速增加，可能导致扩张性心肌病250(三)诊断超声心动图是产前诊断DA闭合的金标准261妊娠27周后，如超声心动图出现以下特征时考虑FCCDA:(1)左、右心室扩大；(2)右心室壁增厚、运动减低；(3)大量三尖瓣反流；(4)DA呈沙漏形；(5)右心室短轴缩短率或射血力降低；(6)DA搏动指数1.9;(7)收缩期峰流速1.4m/s;(8)舒张期峰流速0.35m/s260若在标准
10、二维视图上无法观察到DA,且彩色和/或脉冲波多普勒检查显示无血流,则可诊断为DA闭合6o心血管整体评分和Tei指数均有助于病情监测260DA提前收缩需要与右心室每搏输出量增加相鉴别，两者均可导致DA收缩期峰速增加。但在DA收缩时，搏动指数应降至1.9以下、收缩期和舒张期血流速度增加。而右心室输出量增加时，大量血流通过DA,收缩期峰流速加快，平均和舒张期血流速度仅轻度增加，搏动指数较高26此外，DA收缩还需与DA发育不全相关的结构性病变进行鉴别，包括法洛四联症、共同动脉干和室间隔完整的肺闭锁26L这些结构性异常可通过超声随访进行鉴别。（四）治疗1 .去除诱因：一项队列研究表明，停用前列腺素抑制剂
11、后，胎儿平均肺动脉压降低，肺成熟度增加。这表明存在危险因素时，及时停药或摄入富含多酚类的食物，胎儿病情可能得到改善2L没有更安全的替代品出现之前，建议使用对乙酰氨基酚代替NSAIDs进行解热镇痛270由NSAIDs导致DA早闭者预后较特发性闭合者轻停药后出现并发症的可能性较小。2 .处理并发症：40%水肿胎儿将宫内死亡或生后立即死亡8o因此DA完全闭合或DA收缩胎儿出现水肿、右心衰竭时应及时分娩。及时做好处理PPHN的准备，如分娩后立即氧疗、机械通气或吸入一氧化氮以纠正低氧血症8Jo肺动脉高压伴收缩性右心功能不全时，建议使用正性肌力药米力农28o存在左心功能不全时，应使用强心剂和利尿剂。3 .
12、宫内用药：尚缺乏明确证据表明宫内用药对FCCDA有良好治疗效果。有病例报道提到孕产妇服用阿司匹林导致胎儿DA缩窄、右心功能不全，使用地高辛结合氧疗可以改善新生儿右心功能和肺动脉高压290但并不能排除停药后右心功能自发性好转的可能。（五）预后DA产前关闭越早，肺动脉高压越严重，胎儿水肿和死亡风险越高。40%水肿胎儿死于宫内或生后立即死亡，围产期存活胎儿超过一半有肺动脉高压。而母亲服用药物、药物种类及胎儿三尖瓣反流与围产期死亡无明显关系81约50%的患儿生后DA异常自发性消失40右心房大小、DA直径、DA搏动指数、心房峰流速和三尖瓣反流程度与生后呼吸支持情况密切相关300因此，产科医生应加强产前教
13、育，避免孕产妇自行服用治疗药物。在发现有相关暴露因素时（食物、药物等）应密切随访。欧洲药品管理局和药物警戒风险评估委员会表示无法明确对乙酰氨基酚与FCCDA存在因果关系,建议持续关注两者相关性。若临床需要，尽可能短时间、低频率，以最低有效剂量使用对乙酰氨基酚31o美国妇产科医师学会不建议孕32周后使用NSAIDs320有文献建议孕中期也不宜使用超过1周33o目前认为，早产儿宫内DA收缩心脏尚未失代偿时，每周应行胎儿超声心动图检查；当伴有右心室增大和三尖瓣反流时，应每23天复查一次，并密切随访；当DA出现进一步狭窄迹象或心室超负荷（如三尖瓣反流或右心衰竭）时，应使用糖皮质激素并及时终止妊娠34L
14、二、rFO/cFO胚胎发育第56周，原发隔右侧的心房顶部形成第二房间隔，并向心内膜垫延伸。这个过程中第二房间隔并未完全闭合，下方与心内膜垫共同围成FOorFO/cFO好发于孕23-39周，仅有FO宫内血流受限或闭合，无其他心脏结构异常时，称为孤立性rFO/cFO,发病率为0.97%1.4%,其中rFO为0.22%0.89%,cFO为0.07%35-370（一）病因rFO/cFO的病因和发病机制可能包括以下几个方面（1左心病理性梗阻,左心房压力升高，可导致FO功能性和解剖学上狭窄，如左心发育不良综合征、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全和主动脉瓣狭窄。（2）继发于间隔组织过多、心内膜疾病或室上性心动过速
15、等血流动力学改变。rFO导致右心容量负荷增加，右心充血性心力衰竭；同时，左心充盈减少，引起发育不良。左心发育不全在妊娠早期更常见，其严重程度取决于狭窄持续时间370（3）研究表明，cFO与脐带和胎盘功能相关38-39o脐带绕颈、脐带扭转等造成脐静脉扭曲；帆状胎盘导致胎盘功能不全和胎盘阻力升高,都可能导致FO血流量减少,使FO瓣逐渐开始相互粘连。（二）施里I里FO是房间隔通道，其左侧为游离隔膜，能自由漂动。通常，右心血液经过第二房间隔下FO和第一房间隔上继发孔进入左心房，反之则不能。约有76%含氧血液通过FO从右心房流入左心房，为脑血管和冠脉提供含氧气的血液。正常胎儿FO逐渐增长直至妊娠30周,
16、之后扩大速度逐渐减慢至足月40o出生后，肺静脉回流增加，左心房容量和压力增加；下腔静脉血流骤减，右心房压力下降，FO被FO瓣覆盖，生后1年形成卵圆窝411rFO将引起右心和肺动脉血流增加，而左心和降主动脉血流减少。这种血流重新分布首先影响右心房，随之发生三尖瓣反流，右心房压力进一步升高，严重时出现胎儿水肿。同时，肺血流量增加，严重时导致肺动脉高压。与右心相比，左心房、左心室、主动脉弓和峡部相应减小，通常左心收缩功能不受影响。原发隔扩大延伸至左心房形成房间隔膨出瘤（atrialseptalaneurysmzASA)420左心长期缺血将导致左心发育不全,cFO甚至会出现左心衰竭,此时体循环只能依赖
17、于DA36,43o(三)诊断主要依赖于超声诊断，其中双腔切面和三血管-气管切面为rFO/cFO常用超声切面。CFO定义为二维超声心动图未观察到左、右心房之间的连通信号，并且在彩色多普勒超声心动图中没有显示从右向左穿过FO的血流44o通常，若不存在其他心脏缺陷时，左心腔与右心腔比例不相等就应怀疑rFO/cFO,右心房和右心室扩张常为首发征象。超声心动图中出现以下情况时可能提示rFO/cFO:(1)右心房、右心室增大，左心较小，主动脉弓和峡部细小;(2)ASA;(3)不同程度三尖瓣反流；(4)Fo直径40cm/s;(6)FO与右心房直径的比值小于0.3(7)F0与升主动脉直径的比值0.52350其
18、中，右心房扩张程度可以反映FO缩窄的严重程度，FO流出道最大面积/下腔静脉面积的比值能定量预测FO缩窄的严重程度45Jo诊断rFO/cFO应注意与孤立性ASA相鉴别。虽然ASA通常与rFO和胎儿心律失常，特别是室上性心动过速相关。孤立性ASA是一种生理转换过程，生后1年内消失，随访过程中无相关并发症460结构性心脏病中另一个导致右心扩张的原因是FCCDA,其导致右心室压力增高，右心和肺动脉扩张,最终右心衰竭,但rFO往往没有特殊服药或饮食史。此外，DA宫内早闭后期左心也会扩张。（四）治疗当心脏结构正常的胎儿出现不明原因右心房与左心房比例增大时，应及时考虑FO宫内血流受限或闭合。这些患者需密切超
19、声随访，一旦出现心力衰竭等右心失代偿情况和胎儿水肿时应及时终止妊娠370仅存在rFO的心脏结构正常胎儿，除了肺动脉压力延迟下降，通常没有其他症状，不需要干预。出生后2周内，肺动脉压力逐渐恢复正常360生后出现严重左心衰竭、PPH时。由于Fo闭合、肺动脉高压与酸中毒相关左心室前负荷不足，导致心肌顿抑。这种情况应先确保体循环和呼吸的支持，待左心功能恢复正常后再考虑强心和利尿治疗，因为过早处理PPH可能加量市水肿，导致血流动力学不稳定47o（五）预后大多数孤立性rFO/cFO患儿预后良好,死亡原因主要与收缩持续时间长、严重PPH和FO闭合相关35-36o因此仍需保持警惕，仔细排查是否存在其他原发性疾
20、病，以免漏诊或误诊。三、DV异常DV在胚胎发育中呈沙漏状，连接脐静脉和下腔静脉。胎儿静脉系统由胚胎中主静脉、卵黄静脉、左右脐静脉三对静脉发育而来。脐静脉分支入肝与肝血窦相通，随后右脐静脉退化，而左脐静脉则通过肝内的小血管逐渐合并扩大为DV410出生后脐带结扎，脐静脉退化形成肝圆韧带，而DV在生后1周内闭锁形成静脉韧带。ADV发病率为0.51%0.60%,1年生存率为58.8%48-49ADV中20.2%27.7%为孤立性，70.6%为脐静脉肝内分流，29.4%有肝外侧支循环48,50o因妊娠早期许多胎儿发现较早、症状较重而终止妊娠，因此ADV的发病率随着孕周的增长而逐渐降低。(一)病因DV发育
21、不全可能有以下几种原因:(1)DV原发性发育异常：此时从胎盘流向右心的血流会形成侧支代偿；(2)血栓阻塞DV:胎儿肝脏中回声灶可能与血栓阻塞DV或其他静脉有关,形成了脐静脉通往心脏的旁路；(3)染色体异常:常常伴发其他器官或功能异常,常见于TUmer综合征、Noonan综合征和染色体数目异常(21、13和18-三体综合征I51-520(二)施里I里胎儿循环中，70%80%含氧血流从脐静脉进入肝脏，20%30%进入DV53o脐静脉入肝后血流分为2支，一支经过DV绕过肝脏，从FO进入左心房，从而保证了冠状动脉和大脑等重要脏器循环；另一支则进入肝门静脉。DV血流量取决于脐静脉与心脏之间的压力差。在胎
22、儿缺氧或胎盘静脉回流减少的情况下，DV血流量显著增加。ADV实际为一组以脐-门-体静脉系统发育异常为主的疾病，即脐静脉通过异常血管分流进入右心房。根据解剖变异分为肝内分流和肝外分流2种。肝内分流是指脐静脉连接到门窦而不经过DVo肝外分流是指绕过肝脏直接与心房或静脉系统相连,可细分为以下几种亚型：(1)脐静脉连接右心房分流(最常见且预后最差)；(2)脐静脉连接冠状静脉窦；(3)脐静脉连接左心房；(4)脐静脉与下腔静脉、骼静脉或肾静脉连接54-55o当存在月彩卜分流时，脐静脉通过异常血管直接注入心脏。一方面，静脉阻力减小,右心房前负荷增加。为满足慢性增加的容量负荷,心肌做功增多，心腔增大，三尖瓣反
23、流，从而增加高输出量心力衰竭的风险。妊娠早期右心失代偿导致中心静脉压升高，可能导致羊水增多，妊娠晚期加重490另一方面，由于经过肝脏的血液减少，可能导致门静脉系统发育不全，进而引起肝功能障碍、局灶性结节增生、高氨血症、门静脉血症和肝脏肿瘤等56o同时，异常血流分布还会引起全身各系统发育不全等一系列并发症491对于健康胎儿，经DV流向右心的脐静脉血液在妊娠中晚期从30%下降至20%以下,与此同时肝脏含氧血流增加。因此，推测妊娠晚期DV对大脑和心肌供氧的作用不如早期重要。ADV胎儿含氧血液全部通过脐静脉进入心脏，胎儿动脉血氧浓度可能不会受到影响56,因此未合并其他肝内外分流的新生儿预后较好。（三）
24、诊断超声是最常使用的筛查手段，如果在2个平面上均没有发现隔膜下DV与门窦汇合,则诊断为DV缺失。2016年Achiron和Kivilevitch57根据胎儿静脉系统起源特征将先天性门静脉系统发育异常分为3种类型,统称为胎儿脐-门-体静脉异常分流：工型：脐静脉-体静脉分流；口型：静脉导管-体静脉分流；In型：门静脉-体静脉分流，包括Iila型（肝内门静脉-体静脉分流）和Inb型（肝外门静脉-体静脉分流DV发育不全常合并其他畸形，因此孕期检查发现心脏增大、门静脉发育异常、颈项透明层增厚、淋巴水囊瘤等多发性畸形，应及时进行DV功能形态和遗传学检测。（四）治疗对于ADV胎儿，宫内应进行遗传学检测并评估
25、是否有心脏以外的畸形。尤其是肝外分流的胎儿，即使没有发现心脏继发性病变，也应该监测是否存在充血性心力衰竭的情况。若出现心脏肥大、三尖瓣反流、胸腔积液或心包积液、胎儿水肿和羊水过多等心力衰竭进行性加重时，应终止妊娠58LADV新生JL不仅应评估心脏功能及结构，还应监测肝功能和凝血功能。ADV的预后受分流类型、合并疾病（合并畸形或染色体异常并发症（心力衰竭或胎儿水肿）的影响。孤立性ADV,即无肝外分流与合并畸形且核型正常者，没有相应循环与氧合功能障碍，通常预后较好。既往认为肝外分流患儿存在发生充血性心力衰竭的风险，即使心血管解剖在其他方面正常，也会导致不良结局。然而，有队列研究表明，若分流血管直径
26、小于肝门静脉直径，肝内分支能保证肝脏血供，门脉系统发育正常，则预后较好48,59o另外，分流血管汇入较细的血管如肾静脉、潞静脉或迂回的奇静脉时，静脉阻力大，可限制分流量。因此，脐静脉汇入静脉类型能预测胎儿发生心力衰竭和胎儿水肿的风险。而对于右心房和脐静脉相连的婴儿，62%预后良好50O若孕1114周发现颈项透明层增厚，常合并畸形。胎儿水肿、伴发先天畸形和早产往往提示预后不良60O四、小结综上所述，DA、FO和DV是胎儿特有的3条心脏生理通道，发生异常时会影响胎儿的生长和发育。正确认识FCCDAxrFO/cFO和ADV,及时诊断、合理检测、选择合适的分娩时机则生后预后良好。临床上超声检查异常时应
27、及时询问病史，寻找可能暴露因素。孕期应避免使用NSAIDs或过量摄入多酚类食物。同时,应及时做好孕期健康教育,均衡合理饮食，指导安全用药。产前筛查发现胎儿存在任何不明原因的心脏增大、肝脏异常、颈项透明层增厚和多器官畸形时，应排查DV异常。如果存在缺失或异常表现，则必须进一步评估门静脉和肝静脉。对于持续进展、右心负荷过重或胎儿水肿的情况，应及时终止妊娠。rFO/cFO由于存在DA能缓解右心室的后负荷，其妊娠终止时机可能晚于FCCDAo新生儿出生后,应进行长期随访，直至生理通道闭合。参考文献1 ZampieriF,ThieneG,BassoC,etal.Thethreefetalshunts:As
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