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1、脓毒症急性肾损伤血液净化治疗的现状与展望2023摘要血液净化是脓毒症急性肾损伤的主要治疗手段，包括替代肾脏功能的肾脏替代治疗和以调节免疫反应为主的非肾脏替代治疗。血液净化治疗的现状并不乐观，尤其是血液灌流，通过非选择性吸附清除血循环中的炎症介质以期达到降低炎症反应、调节免疫反应的目的，不仅没有改善生存反而带来伤害。相应地，选择性吸附，如多黏菌素B血液灌流柱、清除有害物质同时补充有益物质的血浆置换略胜一筹，但是证据等级较低，需要高质量的研究进一步证实。基于现状，选择合适的时机、患者人群、治疗靶点和研究终点及血液净化设备自身优化，是目前正在着手和今后的研究方向。关健词：脓毒症；急性肾损伤；炎症介质
2、；血液净化；滤过；吸附；血浆置换脓毒症是一种由于宿主对感染的失调反应导致危及生命的器官功能障碍1。脓毒症相关急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)是脓毒症最常见的器官功能障碍，60%的脓毒症患者会发生AKI,显著增加了脓毒症患者的不良预后，脓毒症AKI患者的病死率明显高于非脓毒症AKl患者(70.2%比51.8%,P6、高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupbox,HMGB1)18-19o1.2.1.2 OXiriS膜在AN69膜的基础上涂覆多层线性PEI阳离子聚合物，在保持AN69、AN69ST的吸附能力同时，增加了通过离子键吸附表面为负电荷的内毒素的能力。
3、Wang等20meta分析发现CRRT联合OXiriS膜降低了脓毒症患者7、14、28d病死率，降低了SOFA评分、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)的剂量、血乳酸和IL-6水平,缩短了重症监护病房(intensivecareunit,ICU)住院时间。但是，由于此meta分析的研究方法、证据等级较低，也受到一些学者的质疑21。1.2.1.3 聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)膜PMMA膜因其吸附能力同样被用于脓毒症的治疗。Matsuda等22研究发现与聚丙烯睛膜相比，PMMA膜能够改善脓毒症患者的28d存活率(83.3%比30.8%)o
4、Nakamura等23就AN69ST膜和PMMA膜对于炎症介质吸附能力进行了比较，发现二者的能力是不同的。AN69ST膜对于HMGB-1、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、IL-8、单核细胞因子的吸附能力较PMMA膜强,而PMMA膜对于IL-6的吸附能力强于AN69ST膜。以上结果提示给予患者个体化治疗的重要性。1.2.1.4 高分子截流量(highcut-off,HCO)膜HCO膜是通过扩大膜孔径，增加分子截流量，增加中大分子物质的清除。显然，这些膜被证明可以清除炎症介质。在一些小样本的研究中，相较于连续性静脉静脉血液滤过(continuousveno-veno
5、ushemofiltration,CVVH)zHC0-CVVH可降低脓毒症、脓毒症AKl患者细胞凋亡指标，降低循环IL-6、TNF-a水平，HCO-CVVH的应用可以改善血流动力学、缩短ICU住院时间和降低ICU住院病死率24-26。但是，膜孔径的增加，也会增加无需被清除的蛋白的清除。同样，虽然清除了一些炎症介质，但并不能降低血中的浓度，也缺少高质量、大样本的RCT研究来证实。1.2.2血液灌流血液灌流是一种将患者的血液与吸附材料接触的技术。通过范德华作用、静电作用和(或)疏水作用，一些分子能够附着在这些材料上而被清除，不需要特别的截流分子的手段。这些吸附材料的生物相容性问题基本得到解决。重要
6、的是，血液灌流不是RRT技术，可以联合RRTo1.2.2.1 多黏菌素B血液灌流柱(PMX)PMX是一种由聚苯乙烯纤维与多黏菌素B结合而成的吸附性药柱，用于清除脓毒症和感染性休克患者血中的内毒素。体外研究证明，内毒素水平在PMX血液灌流开始几分钟内就迅速降低27。然而，PMX血液灌流对脓毒症患者的生存益处仍然存在争议。PMX的第一个RCT研究EUPHAS,纳入了64例腹腔G-细菌感染的感染性休克患者，PMX血液灌流改善了血流动力学、呼吸功能，降低了SoFA评分以及28d病死率28。第二个是ABD0MIX研究，纳入了243例腹腔感染导致感染性休克的患者，不限制细菌种类，PMX治疗没有显著影响28
7、d病死率29。第三个大样本双盲RCT研究EUPHRATES,同样没有限制细菌种类，首次将内毒素水平(endotoxinactivityassay,EAA)0.60作为纳入标准，未发现生存获益30。然而，随后的posthoc分析显示PMX治疗能够显著提高EAA0.60-0.90患者的生存获益，即降低28d病死率;虽然EAA水平降低13%,但是，两组之间没有显著性差异，也因此对该策略的临床影响和EAA作为可靠终点的使用提出了质疑31。Osawa等32应用一种新的基于机器学习的方法，即因果森林，对Jseptic-DIC和Euphrates研究进行了二次统计分析，这个研究将PMX血液灌流的潜在获益人群
8、识别了出来，即国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)1.4或乳酸3mmol/L的高内毒素血症的脓毒症患者，也为今后的临床和研究提供了证据和思路。1.2.2.2 CytOSOrb血液灌流柱CytoSOrb是由聚苯乙烯、二乙烯基苯和聚乙烯毗咯烷酮共聚物组成的血液灌流吸附柱，因其生物相容性好、使用简单的安全特性，被用于吸附清除血中的炎症介质，治疗脓毒症和脓毒症AKIo有研究显示了Cytosorb潜在的价值33-34。但是近期几个RCT研究均未发现生存获益，甚至有前瞻性研究发现有潜在风险35-37。一项针对新型冠状病毒肺炎(CoVID-19)合并严重急性呼吸
9、窘迫综合征的患者进行体外膜氧合治疗的小型试验发现，Cytosorb治疗组与对照组30d存活率分别为3/17(18%)和13/17(76%)(P=0.0016),Cytosorb血液灌流吸附治疗组病死率增加了58%38oWendel等39前瞻性纳入96例顽固性感染性休克患者(血管活性药物依赖指数3且循环IL-61000ng/L),使用倾向评分对基线资料进行匹配,其中48例在休克发生后24h内应用Cytosorb血液灌流吸附，其结果显示对照组病死率42%低于治疗组67%(P=0.024)o根据以上证据，Cytosorb似乎不能显著影响脓毒症等以高炎症反应为主要特征的疾病的临床表现和预后，包括血流动
10、力学、细胞因子水平、器官功能和病死率。为此，有一篇社论公开批评德国对于CytoSorb的公共资金资助，强调目前缺乏令人信服的支持其有效性的文献及其不合理的成本花费40。1.2.2.3 健帆系列血液灌流柱健帆系列血液灌流柱是由苯乙烯-二乙烯基苯共聚物制成的中性大孔树脂，包括HAl30、HA230、HA330和HA380,其中HA330和HA380的树脂孔径为5060ku,适用于以急性炎症反应为主要特征的临床问题的治疗，如脓毒症、创伤、烧伤、胰腺炎和各种细胞因子释放综合征，并从一些小样本的临床研究中得到证实41-42。1.2.2.4 SeraPh100血液灌流器SeraPh-100是一种新型的用以
11、清除血中病原体的血液灌流器，含有末端附着肝素的超高分子量聚乙炸珠，能够结合并固定病原体，包括细菌、病毒、真菌和毒素，这种结合是不可逆的，类似于硫酸肝素在细胞表面的作用43。毫无疑问,致病微生物的清除是脓毒症病因的根本性治疗方法。2020年4月,美国食品和药品监督管理局批准将其用于COVID-19患者的治疗。Monard等44报道应用SeraPh-100改善主动脉血管或血管内移植物感染手术术中的血流动力学和临床结局是安全可行的。Eden等45完成了一项前瞻性、多中心、非随机的干预性研究，纳入需要RRT治疗的血流感染的患者，在血流感染确诊早期应用SeraPh-IO04h,不仅安全可行，而且延长了S
12、eraPh-100灌流器两端血培养阳性的时间36(-7.296.3)mino1.2.2.5 配对血浆滤过吸附(coupledplasmafiltrationadsorption,CPFA)CPFA是将能够清除中大分子的合成树脂血液灌流柱与能够清除小分子物质的血液滤过联合起来的一种血液净化模式。虽然一些研究证实了其安全性和有效性,但是随后的大样本RCT研究的结果不仅没有证实其有效性，反而发现其可能是有害的。COMPACT-1研究评估CPFA对于感染性休克患者治疗的有效性和安全性，其因中期分析无效而被中断。对照组(44/93,47.3%)和试验组(41/91,45.1%)住院病死率相似(P=0.7
13、6)46由于考虑无效结果的原因可能是CPFA没有达到预期的血浆治疗剂量,于是启动了COMPACT-2研究，血浆治疗剂量为0.2mL(kgd)oCOMPACT-2的中期研究结果显示相较于对照组,CPFA组3d的病死率显著增高(30.2%比13.5%,P=0.044),而且治疗剂量与病死率呈量-效关系47。COMPACT-2研究，包括同期进行的ROMPA研究，也因此提前终止了48。显然，现有的证据不支持CPFA用于脓毒症的治疗。1.2.3血浆置换从理论上讲，治疗性血浆交换(therapeuticplasmaexchange,TPE)之所以能够用于脓毒症治疗，在于用单一干预同时完成了两方面的治疗目标
14、：消除循环中的有害性因子，同时补充必要的但已经消耗的保护性因子49。Stahl等50完成的两个中心的RCT研究证实，早期应用TPE可以快速稳定顽固性感染性休克患者NE0.4mg（kgmin）的血流动力学，包括显著性降低NE的剂量和血乳酸水平，同时显著降低循环中降钙素原及有害因子的水平，如血管病性血友病因子抗原、血管生成素-2、可溶性血管生成素受体-2,补充消耗了的保护性因子，如免疫球蛋白、抗凝血酶印、蛋白C、血管生成素-1等；此外，对于乳酸增高的患者，尤其是血乳酸3mmol/L时，TPE能够进一步降低NE的用量。虽然使用新鲜血浆作为替代液体的TPE很少发生严重的不良事件，需要停止治疗的不良事件
15、发生率约为0.2%,但仍然会有潜在的不良事件，包括感染性事件和非感染性事件（过敏反应、输血相关肺损伤、柠檬酸盐蓄积、低血压等）51。脓毒症AKI血液净化的现状并不乐观，尤其是血液灌流吸附治疗。近期的几项高质量的研究均证明CPFAxCytosorb不仅不能改善预后，还有可能给患者带来伤害。这些研究被质疑的方面集中在研究设计、患者选择，及这些治疗可能清除了有益的物质，如抗生素、免疫抑制剂、抗癫痫药和瑞德西韦52。而选择性吸附清除手段一一PMX较其他吸附手段能够改善预后,包括降低病死率,缩短ICU住院时间等53。尽管这些影响因素很重要，但一个关键的共同因素被忽视了，即吸附设备本身。吸附是血液中的物质
16、和吸附剂之间通过化学和（或）物理作用发生的，在治疗过程中可能发生与吸附治疗目的相反的效应，主要原因在于循环中的炎症介质并没有被从血中清除，反而始终保留在吸附剂中，保留在循环中。或许大部分吸附蛋白被扣留和失活，但是一些蛋白暴露在吸附剂表面，与流动的血或血浆接触，其作用反倒有可能被激活或增强，从而导致炎症反应增强，最终导致治疗失败54。而血浆置换，因能快速将有害物质清除到体外，同时补充有益物质，从而达到治疗目的53。2展望随着对脓毒症AKI发病机制的理解加深、科学技术水平的提高，有关血液净化治疗手段相关的证据也逐渐增多，但仍然存在很多不清楚、有争议的方面，尤其是清除病原微生物和调整体内炎症介质水平
17、的非RRT,目前的证据不足以支持这些治疗能够改善脓毒症AKI患者的生存。究其原因，除了现有的治疗手段能够清除一定的致病因子，不仅与相对于整个机体所产生的仍然不够有关，可能还与治疗开始时机、患者人群、治疗靶点、设备本身以及研究终点等方面有关55-56。2.1 开始时机血液净化开始时机需要根据不同患者量身定制。整体而言，在脓毒症早期，内毒素和炎症介质水平最高的时候，开始血液净化治疗的效果会更好；在脓毒症后期，炎症介质导致的器官损伤早已发生，此时炎症介质种类和水平可能已经发生了变化，是否需要血液净化清除炎症介质需要个体化评估。炎症介质的动态监测评估有助于时机的确定、血液净化治疗手段的选择。在病程后期
18、，如果器官损伤到达一定程度，不能够代偿机体需要，一般会表现为高钾血症、进行性增高的氮质血症及代谢性酸中毒等RRT的紧急指征，此时在RRT基础上应用有一定吸附作用的膜，可能效果会更好；是否联合其他血液净化手段，需要评估。整个过程需要相应的监测评估手段的进步，床旁、经济、快速是基本要素。2.2 治疗人群不同人群、不同免疫反应表型、不同临床表型，治疗手段及程度不同。比如那些同时具有高内毒素水平、高乳酸血症、凝血病的脓毒症患者能获益于PMX的治疗；同样，高乳酸血症的脓毒症患者会获益于血浆置换的治疗。这些临床表型其实提示的是脓毒症患者免疫反应的表型、器官损伤的严重程度，INR、乳酸是被提取出来的标志物。
19、相信，随着对于脓毒症AKI发病机制的理解，今后会有更多的免疫或临床表型被发现，反过来，这又会进一步促进对脓毒症AKI发病机制的理解，促进血液净化治疗手段的改善。2.3 治疗靶点根据患者致病因素、免疫反应不同，需要有相应的治疗手段56。比如针对致病微生物，除了前面提到的PMX吸附内毒素，Seraph-100吸附细菌和病毒外，GARNET和HemoPUrifier也在研发中，可以吸附致病微生物、病原相关分子等。选择性白细胞灭活装置（主要是中性粒细胞和单核细胞）也在临床前的研究中得到证实，可以吸附激活的白细胞，降低白细胞活性。针对AKI,将原生代肾细胞植入滤器中，可以改善AKl患者的生存率。2.4
20、设备本身随着科学技术的进步，无论是RRT设备，还是狭义的血液净化设备，均得到改进，包括生物相容性、膜和吸附柱孔径大小、吸附机制等方面，增加选择性清除或补充的能力，减少非选择性治疗带来的问题。当然，实时靶向物质的监测有助于减少目前设备能力不足带来的危害。2.5 研究终点目前证据提示现有的血液净化治疗手段在生存获益方面没有明确意义，但是在血流动力学改善等方面有一定作用。虽然生存获益一定是治疗的最终目标，但是在这个过程中，血流动力学等的改善也是实现这个最终目标的过程，需要对此做进一步研究分析，找到之所以能够改善的根在哪里，进一步深入。所以，尚不能得出全部否定的结论。当然，那些导致伤害的治疗，需要谨慎
21、对待，在没有新的证据出现之前，不建议应用。3结语脓毒症AKl患者RRT的时机、剂量、模式经过几十年的不断研究，基本达成一致。随着对脓毒症AKI发病机制的理解，现有的证据仍然会不断更新，仍然需要更多高质量的研究进一步支持和证明。脓毒症AKI患者非RRT的治疗现状不容乐观，现有的证据不支持常规应用血液灌流模式，通过吸附原理非选择性吸附清除血中的炎症介质、调节免疫反应；特异性地吸附内毒素以及在清除同时补充有益物质的血浆置换可以考虑，但证据不充分，仍然需要高质量的研究来进一步证明。现有的血液净化治疗的失败，可能与开始时机、患者人群、靶向治疗目标、设备本身以及研究终点相关，也是目前正在着手进行的和未来的研究方向。参考文献（略）
