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1、超声内镜在胰腺神经内分泌肿瘤诊治中的研究进展2023胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneoplasms,pNENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，其发病率为0.8/10万人，占胰腺恶性肿瘤的2%5%。根据分化程度、Ki-67和核分裂象，pNENs可分为pNET-G1(pancreaticneuroendocrinetumor-grade1)、pNET-G2、pNET-G3及pNEC(pancreaticneuroendocrinecancer)z其总体生长缓慢，以外科手术治疗为主,预后较好。近年来，EUS及其相关技术在pNENs中应用逐
2、渐增多，由传统的诊断逐渐演变为诊治一体化，不仅提高了pNENs的检出率,还提高了pNENs诊断率，并协助pNENs的分级及术前定位，同时衍生出EUS引导下无水乙醇注射或聚桂醇注射和射频消融治疗技术。本文将结合EUS相关成像及介入技术综述EUS在pNENs诊治中的作用。一、EUS相关成像模式在PNENS诊断中的作用1 .彩色多普勒EUS成像：pNENs在EUS下典型表现为圆形或类圆形,形态规则，边界清晰，呈稍低或等回声改变，回声均匀，病灶内富有血流，主要为实性病变，部分表现为囊性或囊实性。Chen等发现EUS诊断pNENs的灵敏度和特异度分别为86%和89%,阳性似然比7.81,阴性似然比0.1
3、5,诊断优势比为24.20,AUC值为0.90。日本的一项多中心研究分析比较了EUS和CT对小直径pNENs的检测能力，结果显示，EUS的总体检出率优于CT(94.5%比86.3%),且对于5mm的pNENs(58.3%比16.7%)和510mm的pNENs(97.7%比79.5%),EUS显著优于CToKann等的研究纳入了18项共782例pNENs患者,发现EUS的总体检出和定位率高于MRI(80%比66%),但认为EUS受操作者水平影响较大，存在一定主观性。EUS作为CT及MRl检查的重要补充手段，尤其是对小病变的pNENs,联合检测诊断价值更高。2 .EUS弹性成像：EUS弹性成像(e
4、ndoscopicUltraSoUnd-elastography,EUS-E)是通过检测探头压迫病变引起的结构改变，转化成不同的颜色在显示器上实时评估病变软硬度，红色和绿色区域组织相对柔软，蓝色和深蓝色区域组织较硬，操作时可先采用色度直方图进行定性分析。Ignee等对218W13)mm的胰腺小病变进行EUSE分析,发现高硬度对恶性B中瘤诊断的灵敏度为84%,特异度为67%虽然色度直方图方便直观，但过于主观。目前更多采用EUS-E下的应变直方图(Strainhistogram,SH)和应变比(Strainratio,SR)进行半定量分析,其中对SR的临界值研究较多。IgleSiaS-GarCia
5、等研究发现，当SR为6.04时EUS-E诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别为100%和92.9%oCarrara等又把SR分为实质病变的应变比(ParenChymaPstrainQtio,pSR)和病变壁应变比(WaIlstrainratiozwSR)xEUS-E分析发现与良性病变相比，恶性病变的pSR和WSR均显著升高；pSR和wSR的最佳临界值分别为9.10和16.2o尽管目前关于pNENs的EUS-E较少，但pNENs大部分为低度恶性肿瘤(除pNEC),其质地较胰腺癌组织软，SR值较低。EUS-E可以通过对组织软硬度的判断，精准指导对胰腺肿块可疑区域（质地最硬区）进行取样，提高诊断率。3.造
6、影增强或谐波EUS成像：造影增强或谐波EUS（contrast-enhanced/harmonicEUSzCE-EUS/CEH-EUS）是通过静脉注射微泡态造影剂（SonoVue,六氟化硫微泡）,实时显示微血管和胰腺实质灌注来识别病灶。Fusaroli等研究发现,CE-EUS诊断胰腺癌的灵敏度为78%84%,特异度为89%100%,准确性为87%95%;CHE-EUS诊断胰腺癌的灵敏度为78%-100%z特异度为64%-100%z准确性为79%95%胰腺癌在CE/CEH-EUS早晚期多表现为低增强信号,而良性肿瘤多为高增强信号，如pNENs,由于富血供，多呈高增强改变。CE/CEH-EUS可以
7、采用时间强度曲线（timeintensityCUrVe,TIC）进行半定量检测，Omoto等发现造影60s生成的TIC是区分胰腺癌与其他肿瘤的最准确的参数，灵敏度和特异度分别为92.7%和68.6%oTakada等用TIC预测PNENS的病理分级其中26例为Gl或G2级,4例为G3级或NEC。从TIC分析中得到5个参数（I:回波强度变化，11:峰值增强时间，11I:对比速度，IV:增强减少率，V:淋巴结或胰腺实质增强率），其中3个参数（I、IV和V）表现出较高的诊断性能，G1或G2级和G3或NEC之间参数I、IV和V的正确诊断率分别为96.7%、IoO%和100%;非侵袭性组（21例）和侵袭性
8、组（9例）中，1、IV和V的准确诊断率分别为86.7%、86.7%和88.5%oCEH-EUS联合TIC分析对pNENs的分级及侵袭诊断具有较高的诊断准确性。4.EUS引导下细针穿刺抽吸或活检：EUS引导下细针穿刺抽吸或活检(EUS-guidedfineneedleaspirationbiopsEUS-FNAFNB)是pNENs定性诊断的金标准,文献报道EUS-FNA对pNENs的诊断灵敏度、特异度和准确性分别高达84.5%98.9%、99.4%100%和97.3%99.9%。与实性PNENS比较囊性PNENS的EUS-FNA灵敏度较低62.5%比95.0%工其中FNA和FNB的选择、穿刺针的
9、粗细、穿刺结果与手术结果的一致性是目前关注的焦点问题。相较EUS-FNA,EUS-FNB理论上可以获得足够的标本提高诊断效能。2021年Crin6等报道了最大病例数的研究,对292个病变的300个样本进行了评估,其中69例行EUS-FNA,231例行EUS-FNB。结果显示，EUS-FNA和EUS-FNB穿刺标本行Ki-67检测效率间差异无统计学意义(91.3%比95.7%),但在2cm的pNENs中，EUS-FNB标本检测效率更高(96.1%比88.2%)o因此，EUS-FNB应成为疑似pNENs分级评估的选择。关于胰腺病灶穿刺针粗细的研究,vanRiet等匕啜了25G-FNA和20G-FN
10、B,结果表明虽然20G-FNB针在组织学产量和诊断准确性方面优于25G-FNA针，但差异无统计学意义。2020年KarSenti等进行了22G-FNB和20G-FNB诊断效果比较的前瞻性研究,结果显示，22G-FNB的诊断率和准确率高于20G-FNB(Io0%比82%、87%比67%)o22G-FNB提供了更优的组织学评估和更高的诊断准确性,临床更多推荐使用22G-FNB针。与手术结果的一致性是EUS-FNA/FNB另外一个重要的评价指标。2021年Tacelli等报道了112例行EUS-FNA的pNENs,研究发现13.4%的患者EUS-FNA分级不足，而12.5%过度分级；在过度分级的pN
11、ENs中没有发生进展，而在正确或低估的患者中进展率为14.3%;约25%的患者被错误分类，特别是在小肿瘤中。2022年JaVed等研究发现分级误差与肿瘤大小相关。故EUS-FNA/FNB虽然诊断率高，但细胞和组织学分级诊断效能较差,尤其是2cm的pNENs,可能存在过低或过度分级的情况，未来需要更加优化，这也是目前临床亟待解决的问题。二、EUS及相关介入技术在pNENs治疗中的作用1.定位作用：EUS可以对病灶精准定位，并区分病灶与主胰管和血管的关系，指导手术方式,特别是对胰岛素瘤等小的功能性pNENsoEUS引导下细针穿刺染料或金标植入（EUS-guidedfineneedletattooi
12、ng/implantation,EUS-FNT/FI）通过在病灶内或病变附近注入染料或植入基准标记物,方便在手术过程中快速识别和切除肿瘤。Rosa等的研究评价了术前EUS-FNT的安全性和有效性。共16例pNENs患者（8例胰岛素瘤和8例非功能性PNENS）接受了EUS-FNT检查，使用22G-FNA针注射12ml墨水，手术间隔时间为1565d（平均52d）,其中15例患者识别成功并手术切除，术后无并发症，提示EUS-FNT是一种安全有效的术前标记小体积（2cm）pNENs的方法。与EUS-FNT相比，EUS-FI提供了更加精准的肿瘤定位。由于相关材料的限制，EUS-FNT/FI目前临床尚未常
13、规开展，其安全性和有效性需进一步论证。2.EUS引导下无水乙醇或聚桂醇消融:EUS引导下无水乙醇（EUS-guidedethanolablation,EUS-EA)注射可致细胞脱水、蛋白质变性和血管闭塞而导致肿瘤细胞凝固性坏死,该技术在肝癌治疗中应用较多。2006年Jurgensen等首次报道了采用EUS-EA治疗1例拒绝手术的胰岛素瘤(13mm)患者，注射了8ml的95%乙醇，术后并发轻度胰腺炎，患者低血糖症状得到有效缓解，随访34个月后未发现肿瘤复发。2018年韩国Choi等报道了目前例数最多应用EUS-EA治疗直径2cm无功能pNENs的前瞻性队列研究，共纳入33例患者、40个pNENs
14、病灶，其中包括40次初始疗程和23次由于不完全消融而导致的重复疗程。每次注射乙醇-碘油混合物的实际体积平均为1.1ml(0.81.9ml)结果显示，40例肿瘤中有24例(60%)获得完全消融，并发症发生率为3.2%,主要是轻、中度的胰腺炎；每次注射乙醇超过3.5ml与不良事件的发生相关；随访42个月，未发现恶性肿瘤或淋巴结转移；术后3年，对22例肿瘤进行了EUS-FNB组织学检查,其中9例出现完全的病理性坏死，13例可通过Ki-67评估进行肿瘤分级，与最初的Ki-67相比，平均Ki-67指数从1.6%降到0.6%o提示EUS-EA是治疗2.0cm的pNENs一种安全有效的替代选择，其中肿瘤内碘
15、油沉积可能是治疗效果的一个有用的早期预测指标。虽然EUS-EA显示了高成功率和低手术相关并发症，但对于乙醇的浓度和体积、疗效的评估需要进一步研究。近年来硬化剂聚桂醇在临床被广泛应用，国内覃山羽团队2016年首次报道了采用EUS引导下注射聚桂醇治疗胰岛素瘤，并取得良好效果。目前全国已完成93例pNENs的治疗，临床症状均得到有效控制。未来EUS引导下聚桂醇注射可能成为治疗pNENs尤其是胰岛素瘤的有效手段。3.EUS引导下射频消融：EUS引导下射频消融(EUS-guided-radiofrequencyablation,EUS-RFA)是使用高频交流电来传递热能并诱导组织凝固性坏死。目前主要有两
16、种不同的射频设备，一种是EUS引导下的Habib-RFA单极导管探针，可通过22G-FNA针插入病灶另一种是EUS引导下的EUSRA-RFA系统,由19G-FNA针插入病灶。文献报道截至2019年12月，已有69例伴有81个病变的患者接受了EUS-RFA治疗,其中功能性pNENs25例共30个病变，有效率为96%,术后1例出现发热无功能性PNENS44例共51个病变有效率为82.4%,术后9例出现并发症，包括腹痛2例，胰腺炎4例，发热1例，胰腺坏死1例，胰管狭窄1例。关于EUS-RFA术后效果的评估,2020年Choi等对19例腹部实性肿瘤采用了CEH-EUS监测EUS-RFA效果的评估,术前
17、CEH-EUS下肿瘤均表现为高或等增强，在RFA后的57d,7例增强消失，12例因显示有残留的增强再次行RFA治疗，最终13例完全缓解，2例并发术后轻中度胰腺炎。随访28个月时，局部复发率为7.7%,提示CEH-EUS可以作为EUS-RFA治疗的有效评估手段，但消融区域范围、使用功率、手术持续时间、活性电极类型、电极长度等仍需要进一步研究。综上所述,EUS在pNENs的诊断和治疗中发挥核心作用。作为CT和MRI的有效补充手段，EUS可以避免小病灶的遗漏,提高检出率。EUS-ExCE/CEH-EUS新技术的应用，可以提高pNENs的鉴别诊断率。EUS-FNA/FNB的使用，提高了早期PNENS诊断率，通过有效评估Ki-67指数可指导pNENs分级，协助临床制定管理策略。此外,对小的深部病变进行EUS-FNT/FI定位,有助于外科医师发现肿瘤,避免遗漏和创伤大的手术。最后，对于拒绝手术的高龄、高危的pNENs,EUS-EA/聚桂醇/RFA取得了不错的效果，但因病例有限，有效性和安全性需要进一步研究，未来值得期待。
