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1、孕期抗精神药物的应用与选择,精神药物可以通过胎盘而对胎儿发生药物不良反应，常见的出现围产期综合征，严重者可致胎儿畸形，对远期的神经行为也可能产生影响。如何对患有精神障碍的孕妇既进行有效的精神药物治疗，又尽可能地减少对母婴的不良影响就显得十分重要。,FDA孕期用药分级,A级：对照研究未发现不良反应；B级：尚无证据证明对人类有不良反应；C级：不能排除存在不良反应；D级：已有证据证明有不良影响；X 级：妊娠期禁用。,1 抗精神病药,抗精神病药除氯氮平为B级外，其他均为C级。典型抗精神病药：吩噻嗪类药物如氯丙嗪、奋乃静、哌泊噻嗪等，在妊娠后期服用可致新生儿出现撤药综合征，如锥体外系症状、反射增强、易激
2、惹等，通常持续数日消失。对氯丙嗪的有关研究显示，服药组（315 例）的胎儿致畸率比不服药组（11099 例）轻度升高（3.5%vs.1.6%），但仍在基础畸形率（2%4%）范围内；有研究示，早孕期服用奋乃静12mg/d，对胎儿和母体均无有害影响。,非典型抗精神病药：目前尚未见氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮等对胎儿不良影响的报道。对阿立哌唑已有2例新生儿出现神经管缺陷的报告；妊娠后期服用氯氮平可引起新生儿肌张力低下和癫痫发作；氯氮平和奥氮平可致孕妇体重增加、胰岛素抵抗，妊娠期患糖尿病的风险增加，且这种母源性的代谢综合征不仅给胎儿的早期发育带来风险，而且对儿童的远期成长也可造成不良影响。
3、,孕期精神分裂症治疗指导,雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可预防精神分裂症的复发，孕期的内分泌变化可使病情趋于稳定。患者精神症状完全消失且病情稳定2年以上，可停药妊娠或者在妊娠12 周后再用药；病情基本稳定者不宜停药，但可适当减少药物剂量；而精神病性症状严重或慢性、衰退性以及服用大剂量抗精神病药的患者则不应该妊娠。,孕期精神分裂症治疗指导,如在孕期不能停用抗精神病药物，那么应使用最小有效剂量，可实行周末停药；在妊娠后期宜减少药物剂量，以免新生儿出现撤药综合征；分娩后精神分裂症易复发或病情加重，故产后应适当增加药物的剂量。,孕期精神分裂症治疗指导,典型抗精神病药以奋乃静对胎儿最为安全非
4、典型抗精神病药以氯氮平或奥氮平在致畸方面较为安全，但需监测孕妇的体质量和血糖水平等。,2 抗抑郁药,绝大多数抗抑郁药为C级，安非他酮和马普替林为B级，而米帕明、去甲替林和帕罗西汀为D级。Howard等病例对照研究发现，分娩前1年患抑郁症，后来婴儿突然死亡综合征发生率增加。故抑郁症缓解至少1年后，才考虑妊娠。反复发作性抑郁症或难治性抑郁症妇女即使抑郁缓解1年后妊娠，仍要维持服抗抑郁药。,2 抗抑郁药,对三环类抗抑郁药的大规模研究证明，早孕期服用不增加胎儿的重性致畸率和胎儿的死亡率，但在孕79个月服用偶见新生儿癫痫发作、功能性肠梗阻和尿潴留。妊娠后期服用抗抑郁药，约1/3新生儿出现撤药综合征，还可
5、能出现呼吸抑制、癫痫发作等。,2 抗抑郁药,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：流行病学数据显示，早孕期使用帕罗西汀，胎儿心脏畸形的发生率增加1.52.0倍，故美国FDA 已将其从C级改为D级；研究发现，在早孕期服用氟西汀，新生儿出现心血管畸形的风险增高，而西酞普兰则可使新生儿脊柱裂发生的风险增高；SSRIs在孕期应用可能致流产或早产，在孕20周后使用SSRIs可能会增加新生儿肺动脉高压风险，发生率约1%，为不使用者的6倍。,抑郁症孕期治疗指导,妊娠是女性抑郁症发病的高峰期，有抑郁发作史者妊娠期复发率为2/5，妊娠期抑郁症可对孕妇本身造成严重危害，对胎儿的生长发育也不利，故应作及时有效
6、的治疗。对轻中度抑郁症状者可采用人际心理治疗、认知行为疗法等心理治疗，对于严重抑郁症、反复发作性抑郁症，应及时采用抗抑郁药治疗。可选择SSRIs（帕罗西汀除外）、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等对胎儿相对较为安全的药物。,抑郁症孕期治疗指导,为避免出现新生儿撤药综合征和孕妇分娩时的不良反应，在产前2周宜缓慢减少25%50%的剂量。对药物治疗无效或有强烈自杀倾向者，电抽搐治疗有效且相对安全。有研究表明，低频重复经颅磁刺激（rTMS）对孕期抑郁症有较好的疗效，且对孕妇和胎儿无明显不良反应。,妊娠用药注意,安全：可换成对生殖较安全的药物（如氟西汀和TCAs）。如果该患者只对生殖安全有限的药物（如文拉法辛和
7、安非他酮）有效，则只能予以维持，以免复燃；单用：尽可能不联合用药，如既抑郁又失眠，可选一种镇静性TCAs，而不是SSRIs联合曲唑酮或苯二氮卓类药物；增量：妊娠时血浆体积增加，肝肾功能增强，TCAs血浓度降至妊娠前的65%，故此时应增量而不是减量。同理，SSRIs也应增量而不是减量。但在临床上，只要无病情波动，医生不会主动增量。,妊娠抑郁,又称产前抑郁，如不有效治疗，可损害产前护理，增加产科并发症危险性，恶化产后自我服药和物质滥用，损害母亲-婴儿的心理联结。损害孩子的认知和语言发育。妊娠抑郁可先用人际心理治疗或认知行为治疗，无效则改用抗抑郁药治疗，常选SSRIs和SNRIs，其中舍曲林在妊娠和
8、哺乳期有相当好的安全记录，可优先选用；TCAs虽很有效，但不良反应多，应限用；动物研究发现，妊娠期服单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）限制胎儿生长，故只能临近分娩时使用。,抑郁症哺乳期,SSRIs氟西汀：服氟西汀的母亲哺乳，婴儿的氟西汀血药浓度是常用抗抑郁药中最高的，但190例被哺乳的婴儿仅10例有不良反应，且不严重。另一研究发现，经乳汁吸收氟西汀的婴儿可有腹痛和多动。多数研究根本未发现不良反应；帕罗西汀和舍曲林：Weissman对57项研究荟萃分析推断，哺乳妇女宁可选择帕罗西汀和舍曲林，因为它们在婴儿血液中几乎检不出；西酞普兰和艾司西酞普兰：服西酞普兰的母亲哺乳，婴儿可检出血药浓度。服西酞普兰的
9、母亲哺乳，1例报告婴儿有睡眠障碍。艾司西酞普兰尚无资料可用，该药是西酞普兰的S-对映体，可参照西酞普兰的安全性资料使用。,抑郁症哺乳期,SSRIs氟西汀：服氟西汀的母亲哺乳，婴儿的氟西汀血药浓度是常用抗抑郁药中最高的，但190例被哺乳的婴儿仅10例有不良反应，且不严重。另一研究发现，经乳汁吸收氟西汀的婴儿可有腹痛和多动。多数研究根本未发现不良反应；帕罗西汀和舍曲林：Weissman对57项研究荟萃分析推断，哺乳妇女宁可选择帕罗西汀和舍曲林，因为它们在婴儿血液中几乎检不出；西酞普兰和艾司西酞普兰：服西酞普兰的母亲哺乳，婴儿可检出血药浓度。服西酞普兰的母亲哺乳，1例报告婴儿有睡眠障碍。艾司西酞普兰
10、尚无资料可用，该药是西酞普兰的S-对映体，可参照西酞普兰的安全性资料使用。,3 心境稳定剂,主要的心境稳定剂如锂盐、丙戊酸盐和卡马西平均为D级，而拉莫三嗪、奥卡西平为C级。,锂盐：近期研究认为，其致畸率为4%12%，是普通人群的23 倍，其中埃布斯坦畸形（三尖瓣脱垂伴房间隔缺损）为12，是普通人群的2040倍。丙戊酸盐：Meta分析显示，在抗癫痫药中，丙戊酸与先天性畸形的发生最为相关，在早孕期服用会增加胎儿神经管畸形（5%）、房间隔缺损、唇裂及颅缝早闭的发病风险；北美妊娠服用抗癫痫药登记资料显示，丙戊酸致畸率为10.7%，是其它抗癫痫药的4 倍，其重性致畸率与剂量密切相关。卡马西平：致畸率为5
11、.7%，其中神经管畸形占（1%）。拉莫三嗪：该药虽为C级，但早孕期服用可以增加胎儿唇腭裂风险，国际对孕期服用拉莫三嗪登记的致畸率为2.9%，均出现在早孕期服用者；其重型致畸率也与剂量相关。,双相障碍孕期治疗指导,双相障碍在妊娠期复发率较高，对间歇期较长的躁狂症或双相型患者在早孕期可减量或停用锂盐；对频繁发作或缓解不彻底的双相障碍患者不宜停用锂盐，否则倾向迅速复燃；在早孕期已服用锂盐，孕1618 周时应进行胎儿心脏检查。丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪的致畸机制可能与药物致叶酸缺乏有关，在早孕期同时服用叶酸24mg/d 可以降低神经管畸形的风险。丙戊酸盐致畸率高，在孕期相对禁忌。在药物选择上，拉莫三
12、嗪可用于双相障碍患者孕期的维持治疗。有学者认为抗精神病药可替代心境稳定剂，尤其是非典型抗精神病药物可单独使用或合用心境稳定剂。产后双相障碍的复发率较高，分娩后48h 内开始服用锂盐，复发率可显著减低，但不能母乳喂养。,4 抗焦虑药,苯二氮类（benzodiazepinge，BZD）药物中，艾司唑仑、氟西泮、三唑仑、夸西泮、羟基西泮为X 级，阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、咪达唑仑为D 级；非BZD 抗焦虑药如唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆为C级，仅丁螺环酮为B级。,孕期使用BZD 可增加出生缺陷的风险，多数研究发现早孕期服用BZD 致胎儿唇、腭裂较其他畸型多，其中低效价药物的致畸率
13、比高效价药物高。也曾有报道显示，在早孕期服用BZD可致胎儿腹股沟疝、幽门狭窄、先天性心脏缺损等。妊娠期使用BZD对远期神经行为有影响，报道可示出现胎儿生长受限、精神发育迟滞，亦增加唐氏综合征的风险。孕后期BZD暴露，致新生儿出现戒断反应，并可持续一段时期；也可出现新生儿中枢神经系统抑制症状，如肌张力减退、嗜睡等；还可损害婴儿的体温调节，或致Apgar评分降低、低血糖等。,焦虑障碍及睡眠障碍孕期治疗指导,在孕期出现焦虑障碍及睡眠障碍的患者，通常不推荐使用BZD 治疗，属X级的BZD 在孕期禁用，应选择其他更为安全的治疗方法。妊娠期焦虑障碍首选有肯定疗效的心理治疗，可用认知行为疗法、支持性心理治疗
14、等。在药物的选择上，推荐使用新型抗抑郁药，如舍曲林、文拉法辛等；对伴有失眠者可用曲唑酮、米氮平等具有镇静作用的抗抑郁药，也可用唑吡坦、扎来普隆等非BZD抗焦虑药作短期治疗，必要时考虑奥氮平、喹硫平等非典型抗精神病药。如早孕期已服用BZD，在孕1618周时应做B型超声波检查；如孕中晚期服用BZD，在分娩前1 个月开始应逐渐减量或停药，以免新生儿出现戒断症状，但撤药速度必须缓慢，否则孕妇出现撤药反应或戒断症状可致早产。,美国FDA尚未正式批准任何一种精神药物可以用于孕期和哺乳期，没有任何一种精神药物对胎儿的发育是绝对安全的。因此，在原则上不主张在孕期使用精神药物。但可以给患者及其家属以风险效益分析，包括评价疾病对母亲、胎儿和家庭的潜在影响，帮助患者及其家属权衡利弊得失而定夺。,孕期谨慎使用精神药物,尽可能在早孕期不用药物，以避开致畸的敏感期；致畸效应与药物的剂量和合并用药相关，故尽可能单一用药，并使用最低有效剂量；根据美国FDA对药物的分级，尽可能使用风险程度低、对胎儿影响小的药物；服药期间应注意定期随访，加强血药浓度和对胎儿的监测；在孕后期尽可能减少药物剂量或停药，以避免新生儿出现撤药综合征或戒断症状。,
