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1、成人特发性肺纤维化和进展性肺纤维化的研究进展Atszerszjrszalat官方临床实践指南摘要背景：这份美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲协会的指南更新了先前的特发性肺纤维化（IPF）指南，并阐述了IPF以外的间质性肺疾病（ILDS）患者的肺纤维化进展。方法：一个委员会由ILD的多学科专家、方法学家和患者代表组成。I）IPF的更新：对IPF的放射学和组织病理学标准进行了协商一致的更新。关于经支气管肺冷冻活检、基因组分类器测试、抗酸药物和抗反流手术的问题通过系统综述得到信息，并使用建议分级、评估、发展和评估（GRADE）方法以回答循证建议。2）进展性肺纤维化（PPF）：定义进展
2、性肺纤维化，协商一致确定进行性肺纤维化的放射学和生理学指标。关于毗非尼酮和尼达尼布的问题是通过系统审查了解的，并使用分级方法以循证建议回答。结果：1）IPF的更新：有条件的建议将经支气管肺冷冻活检作为具有适当专业知识的中心外科肺活检的可接受替代方案。没有提出支持或反对基因组分类器测试的建议。针对IPF的抗酸治疗和抗反流手术提出了有条件的建议。2）PPF：PPF被定义为在过去一年内至少出现三项指标中的两项（症状恶化、放射学进展和生理进展），除IPF外，对于ILD患者没有其他解释。对尼达尼布提出了有条件的建议，并建议对毗非尼酮进行更多的研究。结论：本指南中的条件性建议旨在为临床医生做出合理、知情的
3、决定提供依据。关键词，特发性肺纤维化；进行性肺纤维化；放射学；组织病理学引言：特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的慢性纤维化性间质性肺炎，与普通型间质性肺炎（UIP）的放射学和组织学特征有关。它主要发生在老年人,以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征，预后差。IPF的诊断和处理在先前的指南（1-3）中进行了阐述。美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）的一项正式提案程序确定，先前指南中的几个主题需要重新评估，包括以下内容：UIP的放射学和组织病理学特征、诊断标准、诊断和治疗方法，以及关于抗酸性药物和经支气管肺冷冻活检（TBLC）的先前循证建议。此外,还决定应解决有关抗反流手术和基因组分类
4、器测试的新问题。对其他纤维性肺部疾病的纤维化治疗方法进行了总结。在IPF指南更新的同时，一项临床试验报告了抗纤维化药物在表现为进行性肺纤维化(PPF)的IPF以外的间质性肺疾病(ILDS)中的有益效果(4,5),这促进了抗纤维化治疗整体方法的范式转变。鉴于这一问题的重要性和及时性，指南委员会被批准将其研究范围扩大到肺纤维化的早期进展，并决定是否应该继续整体抗纤维化治疗，或者是否应该将治疗限制在特定类型的进展性ILDo这些诊断和治疗IPF和其他类型PPF的指南是ATS、ERS、日本呼吸学会(JRS)和拉丁美洲协会(ALAT)合作的结果。它们旨在为理性、知情的决策提供基础。任何评估医疗保健专业人员
5、行为的人都不应将这些建议视为绝对要求。方法包括利益冲突管理在内的方法都是按计划制定的，并在网上补编中进行了说明。该文件可以概念化为两个部分。叙述性部分(例如，放射学标准、组织病理学标准、生理学标准、定义)是通过讨论使用共识创建的。指南部分涉及与TBLC基因组分类器测试、抗酸药物、IPF的抗反流手术以及PPF的毗非尼酮和尼达尼布相关的特定问题。这些部分符合医学研究所的可信指南标准(6),产生的建议由系统审查提供信息、，并使用建议评级、评估、发展和评价(等级)方法(7)(表1)制定和评级。以证据为基础的建议是通过讨论和投票提出的。简而言之，向委员会成员提供了以下选择：对行动方针的强烈建议，对行动方
6、案的有条件建议、反对某项行动的有条件建议、反对某项行动的强烈建议和弃权(表2)。弃权是因为委员会成员不愿承诺支持或反对拟议的行动方案，例如当证据不足，或委员会成员的专业知识不足或自我意识到的偏见时。有三种可能的结果：1 .超过20%的弃权率表明做出决定的法定人数不足。如果弃权的主要原因是证据不足，也提出了研究建议。2 .只有不到20%的弃权票和70%的关于适当行动方案的一致意见产生了分级建议。这一结果通过以“我们推荐(recommend)”开头的陈述来表明，对于强烈建议，或者对于有条件的建议，以“我们建议(SUggeSt)”开头。3 .不不到20%的人弃权，70%的人同意采取适当的行动方针，由
7、于委员会成员对适当的行动方针意见不一致，因此没有提出任何建议。这一结果是由以下声明所表明的：“我们不建议或反对。因为委员会成员之间没有达成足够的一致意见。第一部分：特发性肺间质纤维化的诊断和治疗进展UIP的放射学特征IPF的标志UIP的放射学特征在2018年IPF诊断指南中有详细描述（2）o指南委员会的结论是，有几个放射学特征值得在当前的指南中重申以强调，他们重新考虑了高分辨率计算机体层摄影（HRCT）模式的类别。IPF的HRCT表现谱当发现牵引性细支气管扩张症/细支气管扩张症（图1）和/或蜂窝状改变（图2）时，可以自信地识别出肺纤维化，尽管蜂窝状改变必须与间隔旁肺气肿（图3）和伴有纤维化的肺
8、泡扩张（图4）相鉴别。病理-计算机断层扫描的相关性表明，蜂窝状和牵引性细支气管扩张症密切相关。蜂窝状对应于细支气管囊肿，在纤维性肺泡间隔塌陷和终末气道扩张后发展（8,9）o囊性结构有时可贯穿小叶核心，看起来彼此相连，并与支气管树相连（10）。蜂窝状囊肿由周围肺泡间隔纤维化引起的周围空间扩张和切线方向的牵拉性细支气管扩张组成（11）。HRCT上典型的UIP和蜂窝状表现与组织学上的细支气管性扩张的相关性最好（12）。最近的观察强调，在IPF中，重塑过程似乎是从牵引性支气管扩张到蜂窝化的连续体，概念上将这两个过程分开可能具有误导性13。在计算机断层扫描（CT）上识别牵引性支气管扩张/细支气管扩张和蜂
9、窝样变与观察者之间一致中度相关（14-16）。UIP模式是IPF（IPf-UIP）.伴有纤维性过敏性肺炎（HP）（图5）、结缔组织病（CTD-UlP）（图6）或暴露相关性ILDS的特征。Hp-UIP和CTD-UlP有时可以根据影像表现怀疑，但在放射学上往往无法与IPF-UIP区分。6-10%的特发性肺间质纤维化（17,18）（图7）,肺功能下降较快，气胸和纵隔气胸的风险较高，生存较差（17）。IPF诊断方法中可能存在UIP模式。2018年IPF诊断指南中定义了四种HRCT类型：UIP模式、可能的UIP模式、不确定的UlP模式和替代诊断（2）（图1、2、4和8）。审议了将联合国际和平研究所和可能
10、的联合国际和平研究所模式合并为一个单一类别的问题；然而，为清楚起见，指导委员会决定保留这四个类别，但作了轻微修改（表3）。考虑合并UIP和可能的UIP类型有几个原因：1）越来越多的证据表明，HRCT上可能的UIP模式和UIP模式的患者具有相似的疾病行为和临床病程（19-21）；2）在可能的UIP模式的患者中，组织学确认UIP的可能性为80%到85%（1922、23）；以及3）在适当的临床背景下，无论是可能的UIP模式还是UIP模式（2、24、25）,确定IPF的诊断都不需要组织病理学确认。表1.方法摘要方法使用过预先指定的利益冲突披露、审查和管理y指导委员会多学科Y指南委员会有患者代表Y预先指
11、定的文献搜索策略Y在多个数据库中搜索相关研究Y标题和摘要一式两份Y预先指定的研究选择标准Y研究选择和数据提取一式两份Y如有可能，通过荟萃分析汇总研究Y用于制定建议的评级法Y用于对推荐强度和证据质量进行评级的等级方法Y公众评议期N存在定期重新评估以进行更新的流程Y缩略语的定义：GRADE=建议、评估、发展和评价的等级；N=否；Y=是尽管有这些原因，准则委员会仍选择保持这两种模式之间的区别，原因有几个：1）可能的UIP组织病理学来自专家设置，在替代设置中的相关性未知；2）有证据表明，可能的UIP患者可能有更好的生存（19,26）；3）可能的UIPCT模式对组织学UIP的预测价值略低于UIPCT模式
12、，提示可能的UIPCT模式可能与其他纤维性肺部疾病如纤维性HP有更多重叠；以及4）有证据表明，在相对轻度纤维化的个体和年轻个体中，可能的UIP模式对组织学UIP的预测价值较低（27）。尽管UIP模式和可能的UIP模式仍然是分开的（图9）,但这些实体的诊断方法是相似的（图10）,除非临床上考虑替代诊断（25）,否则通常不需要组织学确认。UIP的组织病理学特征我们回顾并确认了表征UIP和可能的UIP的组织病理学标准。经活检作出的UIP诊断是基于以下各项的组合：1）伴有结构扭曲的致密纤维化（即破坏性疤痕和/或蜂窝状）；2）胸膜下和房间隔旁肺实质的纤维化；3）成纤维细胞灶；以及4）缺乏替代诊断的特征。
13、（2）o当所有这些特征都存在时，就可以放心地建立UIP模式。“可能的UIP”指的是活检，其中一些发现在缺乏提示替代诊断的特征的情况下出现。表2.准则建议所涉问题强烈建议（“我们推荐recommendo）有条件的建议（“我们建议SUggeSt。）来自GRDE工作小组对病人来说在这种情况下,绝大多数人会希望采取建议的行动方案,只有少数人不会。在这种情况下，大多数人会希望采取建议的行动方案，但相当大一部分人不会。对临床医生来说绝大多数个人应该得到建议的行动方案。根据该准则，遵守这项建议可用作质量标准或业绩指标。不太可能需要正式的决策辅助工具来帮助个人做出与他们的价值观和偏好一致的决定。不同的选择将适
14、合不同的患者，您必须帮助每个患者做出与她或他的价值观和偏好一致的管理决定。决策辅助工具可能有助于帮助个人做出与其价值观和偏好一致的决策。临床医生应该期待在做出决定时花更多的时间与患者在一起.对于政策制定者该建议可在大多数情况下作为政策加以调整，包括用作业绩指标。制定政策将需要许多利益攸关方进行大量辩论和参与。政策也更有可能因地区而异。业绩指标必须侧重于对管理备选办法进行了充分审议这一事实。ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化（更新）和进展性肺纤维化指南小组讨论的其他概念对于95%的患者来说，这是正确的治疗方案。对于50%的患者来说，这是正确的治疗方案。“就这么做吧。”“慢点，想一想，
15、跟病人商量一下。”你会愿意告诉一位没有遵循建议的同事，他/她做了错误的事情。你不会愿意告诉一个没有遵循建议的同事，他/她做了错误的事情；这是“风格”或“平衡”。建议的行动方案可能是适当的业绩衡量标准。建议的行动方针不适合作为绩效衡量标准。缩略语的定义：ATS=美国胸科学会；ERS=欧洲呼吸学会；GRADE=建议、评估、发展和评价的等级；JRS=日本呼吸学会。图1：牵引性支气管扩张症。轴位、矢状位和冠状位CT图像显示以胸膜下为主的、以下肺为主的网状异常，并伴有牵引性支气管扩张(箭头)。牵引性支气管扩张症/细支气管扩张症是指由周围的收缩纤维引起的不规则的支气管性和/或细支气管性扩张；因此，在网状和
16、/或磨玻璃样衰减的背景下可识别出扭曲的气道。在连续的高分辨率计算机断层扫描切片上，可以追踪扩张的支气管或细支气管朝向更中心的支气管。这位病人的模式代表了普通型间质性肺炎。诊断特发性肺纤维化的循证建议委员会的结论是，TBLC的使用不断演变，值得评论。对于TBLC标本，UlP的组织病理学标准的应用更具挑战性，因为D可能不太容易认识到病理变化的优势，2)潜在的抽样错误导致不太确定排除可能提出替代诊断的特征。与外科肺活检(SLB)相比，在大多数情况下，由于胸膜下肺实质取样有限，TBLC更有可能显示一种可能的UIP模式(28)。然而，斑片状纤维化、成纤维细胞病灶和缺乏提示替代诊断的特征的组合通常足以建立
17、TBLC的可能的UIP模式(29)。在多学科讨论(MDD)的背景下，结合UIP和可能的UIP模式，在IPF患者中SLB和TBLC的诊断符合率相似化8)。诊断特发性肺纤维化的循证建议我们建议，在有执行和解释TBLC经验的医学中心，对于未确定类型的ILD患者，TBLC可以被视为SLB的可接受的替代方案(有条件推荐，证据质量很低)。背景资料。22018年IPF诊断指南解决了未确定类型的ILD患者的TBLC,但未能获得足够的一致意见，以做出支持或反对TBLC的一致建议(2)。自上一份指南发布以来，已有更多的研究发表；因此，指导委员会决定重新考虑有关TBLC的证据。相比之下，2018年对IPF的诊断关于
18、SLB的指南建议没有重新评估(2)。委员会的结论是，目前没有足够的新证据证明有必要重新审议补充SLB的建议；此外，此外，一个独立的ERS任务组可能很快就会解决这个问题。证据摘要。该委员会问道：“临床上怀疑有IPF的新近发现的不明类型ILD患者是否应该接受TBLC以获取样本以进行组织病理学诊断？”为委员会的研究报告提供信息的系统审查正在独立出版(30)；我们总结了重要的调查结果。诊断率被指定为关键结果。其余的结果被评为重要的结果，包括诊断一致和各种并发症。这项系统性综述确定了40项研究，这些研究评估了未确定类型的ILD患者的TBLC(28,31-69)这些研究的大小从12名患者到699名患者不等
19、，使用了1.9毫米或2.4亳米的冷冻探头和透视引导。其中5项研究是前瞻性的(28,32,48,60,69),大多数使用深度镇静，大多数使用硬性支气管镜检查，样本的数量和位置在不同的研究中差异很大。将选择诊断收益率而不是灵敏度和特异性作为关键结果，如果干预是参考标准，则诊断收益率是合适的，但如果将干预与参考标准进行比较，则灵敏度和特异度是合适的。在这种情况下，组织病理学诊断被选为参考标准，使诊断产生适当的结果。MDD应用的临床、放射学和组织病理学标准没有被选为参考标准，因为这可能会导致对敏感性和特异性的误导性高估,因为“纳入偏倚”。当检测结果是参考标准的一个组成部分时，就会出现纳入偏倚；在这种情
20、况下，TBLC获得的组织病理学是MDD期间考虑的诊断标准的关键组成部分。图2.蜂窝。轴位、矢状位和冠状位CT图像显示胸膜下占优势，下肺占优势的网状异常，呈蜂窝状（箭头）。蜂窝的定义是聚集的、厚壁的、直径相似的囊状空间，大小在3到10毫米之间，但最大可达2.5厘米。随着疾病的发展，囊肿的大小和数量往往会增加。在文献中通常被描述为分层的，单层胸膜下囊肿也是蜂窝状的表现。蜂窝征是典型的（“明确的”）常见间质性肺炎-特发性肺纤维化模式的基本CT标准，当表现为基础和外周优势时。在这种模式下，蜂窝征通常与牵引性细支气管扩张症和不同程度的磨玻璃样衰减有关。图3.隔旁肺气肿。轴位和冠状位CT图像显示间隔旁肺气
21、肿和胸膜下（箭头）相对较大的囊肿,主要位于上叶。也有小叶中心性肺气肿。间隔旁肺气肿的胸膜下囊肿通常为单层，比蜂窝囊肿大（通常为1厘米）；它们与其他纤维化特征无关，如网状异常或牵引性支气管扩张。诊断率。诊断率被定义为产生组织病理学诊断的手术次数除以进行的手术总数。TBLC对待定型ILD的诊断率为79%（28,31-38,40,41,44-47,50-52,54,55,57,58,60-63,65,66,68）。在与发表日期、研究大小或冷冻探头大小相关的亚组中，诊断效率没有差异。只有样本数量似乎才影响诊断率，当采集三个或更多样本（28、33、38、44、45、51、55、63、66、69）时，诊断
22、率为85%,而当采集较少样本时，诊断率为77%或更少。诊断协议。两项研究报告了TBLC样本和SLB样本的诊断解释之间的一致性（28,60）较大的研究显示出70.8%的符合率，在MDD（28）后增加到76.9%的诊断符合率。事后分析表明，TBLC与SLB的一致性随着样本的增加而提高（29）。相比之下，规模较小的研究报告的诊断符合率仅为38%（60）o并发症。气胸发生率为9%（28、313335、37、3943、46、4850、5355、60、63、68、69）,出血发生率为30%（28、31、33、36、39、47、50、51、55、6769）。严重出血、程序性死亡、病情恶化、呼吸道感染和持续漏
23、气是罕见的。证据的质量。所有结果的证据质量都很低，这意味着委员会对估计的影响应该有很低的信心，因此，对影响的解释应该谨慎。质量评级非常低的主要原因是大多数研究都是非对照病例系列，而且许多研究受到没有纳入连续患者的限制（潜在的选择偏倚）。指导委员会的结论。最初的问题和系统审查涉及TBLC和没有TBLC的比较（即，如果需要，在TBLC之后再进行SLB,与直接进行SLB）。然而，委员会的结论是，这种比较已经过时了，因为在指南制定期间发表的观察结果表明，在TBLC上有非诊断性发现的患者很可能也有SLB的非诊断性发现。这改变了TBLC与SLB之间有临床意义的比较。因此，委员会比较了TBLC（根据目前的系
24、统评价）估计的80%诊断结果与SLB（根据先前发表的系统评价）估计的90%诊断结果（2）,并认为抽样技术在MDD方面提供了类似的诊断置信度（2）。他们还比较了TBLC组气胸和严重出血的风险分别为9%和罕见，SLB组气胸和严重出血的风险分别为6%和罕见（2）。当人们认为TBLC比SLB侵入性更小、成本更低时，委员会对这一比较做出了有利的判断。因此，委员会得出结论，在经验丰富的中心中，TBLC可能被认为是SLB的可接受替代方案，这些中心已经标准化了他们的方案,包括将风险降至最低和诊断收益最大化的步骤，如在其他地方详细描述的一样（70）。委员会强调了执行TBLC的人的经验、设施和解释样本的人的经验对
25、于TBLC的成功（如在SLB中）的重要性，并得出结论，考虑到各机构能力的差异，有条件的建议比强烈的建议更合适。该委员会还强调，TBLC可能并不适用于所有患者。同样的生理标准也应该被考虑，无论是评估患者是否适合进行TBLC或SLB。重度肺功能紊乱（例11,预计FVC50%,DLCO40mmHg）,无法纠正的出血风险和/或明显的低氧血症(Pao2V55-60mmHg)与较高的不良结局风险相关，被认为是相对禁忌症(32、71、72)o在因严重肺功能损害或合并症而不进行SLB的受试者中，有关于TBLC的安全性和诊断率的新数据。尽管研究之间存在不一致之处，但数据表明，对于一些严重并发症风险较高的患者，尤
26、其是在容量较大的中心进行手术时，TBLC可能是一个合理的选择。一项对来自两个中心的96名受试者进行的研究报告称，高危患者(体重指数35kgm2,年龄75岁，FVC50%,DLCO30%,肺动脉收缩压4OmmHg,或有严重心脏病)的不良结局发生率或住院时间与低风险患者相比没有差异(73)。另一项对699名接受TBLC的患者的研究报告称，肺功能严重受损(FVeV50%和/或DLCOV35%)的患者的病理和最终多学科诊断成功率较低。然而，两组在并发症方面没有显著差异(59)。最后，另一项研究表明，改良医学研究理事会评分2分，FVC50%,CharlSOn共病指数2分是预测在接下来的90天内早期和总体
27、再入院的因素。本研究中90天的总死亡率为0.78%(32例)。指导方针委员会投票。委员会的表决结果如下：强烈建议将TBLC视为适当的替代手段，33项中有8项(24%)；有条件地建议将TBLC视为适当的替代手段，33项中有23项(70%)；有条件的反对将TBLC视为适当的替代手段，33项中的2项(6%)；以及强烈反对将TBLC视为适当的替代手段，33项中的。项(0%)。一位与会者因专业知识不足而弃权。研究需求。值得注意的是，不同研究之间的诊断结果不一致，一些组报告的诊断效率明显高于其他组。这表明仍然需要程序标准化，并随后对结果进行衡量、调整和重新评估。我们不推荐或反对在接受经支气管镜活检的待定型
28、ILD患者中增加基因组分类器检测来诊断UIP,因为委员会成员之间的共识不够。背景资料。利用机器学习和全转录组RNA测序技术，建立了一种基因组分类器。对经支气管镜活检获得的肺组织进行了介绍和验证(74,75)。在临床实践指南中从来没有考虑过未知类型ILD患者的基因组分类器测试的适当性。图5.由过敏性肺炎（HP）引起的普通型间质性肺炎（UlP）的CT表现谱。（八）深吸气时冠状CT显示右肺下叶周围有蜂窝状牵引性细支气管扩张（短箭头），左下叶有大量高透光小叶（长箭头）。呼气CT证实肺小叶空气滞留。当肺上、中段以纤维化和蜂窝囊肿为主时，当出现马赛克样密度征或三密度征时，或纤维化表现为弥漫在轴面上时，应考
29、虑HP-UlP。图6.皮肌炎/硬皮病重叠的患者中结缔组织病所致的普通型间质性肺炎（UIP）类型。轴位和冠状位图像显示清晰分界的纤维化，下叶和前上叶有丰富的蜂窝状结构。当蜂窝囊肿广泛，占70%的肺纤维化部分时（旺盛的蜂窝征）；当纤维化异常在相对正常的上肺的冠状图像上清楚地划分出来时（直缘征）；以及当前上叶纤维化相对增加时（前上叶征），应考虑CTD-UlP。图7.合并胸膜实质弹力纤维增生症和普通型间质性肺炎的类型.。冠状计算机断层扫描显示肺尖有致密的胸膜下纤维化，伴有牵引性支气管扩张和上叶体积减少。双肺下叶可见胸膜下网状结构异常和蜂窝样改变。证据摘要。该委员会问道：“对于正在接受经支气管镜活检的不
30、明类型ILD患者，是否应该进行基因组分类器测试以诊断UIP?”为委员会的建议提供依据的系统审查是独立出版的(76)；我们总结重要的发现。诊断测试特征被评为关键结果，而诊断一致性、诊断置信度和错误分类的不良后果被评为重要结果。系统回顾确定了四项相关研究，其中包括总共195名未知类型的ILD患者(75,77-79人)。所有研究均为精确度研究。其中两项研究还测量了使用基因组分类器前后UIP和非UIP分类的一致性(75,77)O诊断性测试特征。所有四项研究都报告了基因组分类器测试的诊断测试特征，并被纳入Meta分析(75,77-79)以SLB、TBLC或MDD获得的样本的组织病理学诊断为参考标准，个别
31、研究报告的敏感度为59%至80%,特异度为78%至100%。当通过荟萃分析汇总后，基因组分类器测试在未知类型的ILD患者中识别UIP模式的敏感性和特异性分别为68%和92%诊断的一致性和置信度。两项研究报告了诊断的一致性和置信度(75,77)。多学科团队评估匿名临床信息、放射学结果、分子分类器或组织病理学结果，将患者归类为UIP模式或非UIP模式。然后，这些研究测量了在有和没有基因组分类器测试的情况下获得的分类的一致性，以及对基因组分类器数据的诊断配置。一项研究报告了使用分子分类器结果或组织病理学做出的分类IPF或非IPF诊断之间86%的一致性，在纳入基因组分类器数据后，诊断可信度增加（75）
32、。另一项研究报道，MDD在有和没有基因组分类结果的情况下做出的分类IPF或非IPF临床诊断之间有88%的一致性，当考虑基因组分类结果时，诊断的可信度增加（77）。证据的质量。证据的质量取决于被评为低的关键结果。有一些做得很好的准确性研究因不精确而降级（置信区间宽，患者少），诊断测试的制造商资助了其中三项研究，开发诊断测试的几个人也进行了这些研究（即确认偏倚）。指导委员会的结论。由于委员会成员之间的共识不足，指南委员会没有提出支持或反对基因组分类器测试的建议。委员会成员中有两种思想流派。那些支持基因组分类器测试的人认为，高特异性提供了可用于MDD的重要诊断信息，因此，可能减少对组织病理学诊断的额
33、外采样的需要。那些反对基因组分类器检测的人认为，支持检测的建议为时过早，因为1）敏感性需要提高（否则，阴性结果不能最终排除UIP）；2）需要更好地了解假阴性结果的后果；3）有必要进行额外的研究，以获得对敏感性和特异性的更准确的估计；4）现有数据没有完全解决基因组分类器测试所赋予的增量诊断价值，超出了临床和放射学数据已经提供的价值，特别是考虑到UlP模式存在于各种ILD的可能性；5）结果不能提供组织病理学提供的颗粒细节，仅对MDD有用；6）在扩大抗纤维化适应症的背景下，确定UIP的重要性不太清楚；7）此类检测尚未广泛应用。许多人还认为，需要在考虑基因组分类器测试的同时考虑经支气管镜活检检查，因为
34、经支气管镜活检可能会有并发症（经支气管镜肺活检的并发症在先前的指南中已有报道2）；换句话说，这些问题是不可分割的。人们一致认为，一旦发表了更多的研究，就应该重新考虑基因组分类器测试。指导方针委员会投票。委员会的投票结果如下：强烈推荐基因组分类器，2/34（6%）；有条件的建议基因组分类器测试，12/34（35%）；有条件的反对基因组分类器测试，16/34（47%）；强烈反对基因组分类器，3/34（1.2%）。一位与会者因专业知识不足而弃权。研究需求。由于研究规模较小，证据基础的不精确性（可信区间宽）值得注意。还需要更多的研究来获得对敏感性和特异性的更准确的估计。还需要研究来提高技术的灵敏度，评
35、估假阴性结果的下游后果（即错误地将具有UIP模式的患者归类为没有UIP模式），并确定基因组分类器测试区分与IPF相关的UIP和与其他类型ILD相关的UIP的能力。图8:普通型间质性肺炎的四种高分辨率计算机断层扫描模式中的三种（UlP）:（八）UIP模式（与肺上叶的一些房间隔旁和小叶中心型肺气肿相关），（B）可能的UIP模式，肺周围有纤维化特征（和肺上叶的一些小叶中心型肺气肿）,以及（C）不确定的UIP模式（支气管血管周围和胸膜下毛玻璃样阴影，混合有细网状，但无蜂窝状或牵引性支气管扩张）。第四类，备选诊断，根据具体的备选诊断，变化很大，未显示。表3:特发性肺纤维化的高分辨率计算机断层扫描模式HR
36、CT模式UIP可能的UIP不确定的UIPCT结果提示另一种诊断UIP组织学的可信度信任(90%)临时高信任（70-89%）临时低信任（51-69%）低到非常低的信任（50%）分布胸膜下和基底为主通常是异质性的（正常肺夹杂着纤维化）偶尔为弥漫性可能是不对称的胸膜下和基底为主通常不均匀（正常肺部区域散布着网状和牵拉性支气管扩张/细支气管扩张无胸膜下优势的扩散分布支气管血管周围为主伴胸膜下保留（考虑NSIP）淋巴周分布（考虑结节病）上肺或中肺（考虑纤维化HP、CTD-ILD和结节病）胸膜下保留（考虑NSIP或吸烟相关的IP）CT特征蜂窝样伴或不伴牵引性支气管扩张/细支气管扩张小叶间隔不规则增厚通常叠
37、加有网状影，轻度GGc）可能有肺骨化网状影伴牵引性支气管扩张/细支气管扩张可能有轻度GGO缺少胸膜下保留不提示任何特定病因的肺纤维化的CT特征肺部发现囊肿（考虑LAM.PLCH.LIP和DIP）马赛克衰减或三密度征（考虑HP） 主要为GGO（考虑HP、吸烟相关疾病、药物毒性和纤维化急性加重） 丰富的小叶中心微结节（考虑HP或吸烟相关疾病） 结节（考虑结节病） 实变（考虑机化肺炎等。）纵隔发现 胸膜斑（考虑石棉肺） 食道扩张（考虑CTD）诊断方法委员会更新了2018年IPF诊断指南的关键数据（2）。诊断算法的主要变化是，疑似UIP的HRCT模式患者现在的管理方式与UIP患者相似，这意味着首次MD
38、D后肺部取样的可能性降低（图10）o描述HRCT和组织学模式组合的图表的关键变化是，提示替代诊断的HRCT模式结合可能的UIP的组织病理学模式现在被认为是IPF而不是非IPF的不确定因素（图9）。基本原理是委员会的观察，具有这种发现组合的患者可能具有不同的疾病行为和结果模式，包括有时与IPF患者相似；因此，将此标记为“不确定”似乎比之前指南中提供的更具限制性的指导更可取。HistopathologyPattemtIPFsuspected*UIPProbableUIPIndeterminateforUIPorbiopsynotperformedAlternativediagnosisUIPIPF
39、IPFIPFNon-IPFdxProbableUIPIPFIPFIPF(Likely)*Non-IPFdHRCTpatternIndeterminateIPFIPF(Likely)tIndeterminate5Non-IPFdAlternativediagnosisIPF(Likely)Indeterminate5Non-IPFdNon-IPFd图9：基于高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和活检模式的特发性肺纤维化(IPF)诊断，通过讨论达成共识。*“临床怀疑患有IPF”定义为胸部X线摄影或胸部计算机断层摄影上无法解释的双侧肺纤维化，双基底吸气样爆裂音，年龄60岁。中年人(40岁和60岁)很少
40、出现类似的临床特征，尤其是具有家族性肺纤维化特征的患者。如果组织病理学评估基于经支气管肺冷冻活检，则诊断可信度可能需要降低，因为与外科肺活检相比，活检体积更小，取样误差的可能性更大。当出现以下任何特征时，可能诊断为IPF干：1)50岁男性或60岁女性中的中度至重度牵拉性支气管扩张和/或细支气管扩张(定义为轻度牵拉性支气管扩张和/或4个或4个以上肺叶的细支气管扩张，包括作为一个肺叶的舌部，或2个或2个以上肺叶的中度至重度牵拉性支气管扩张)，2)HRCT上广泛(30册的网状影和年龄70岁，BAL液中中性粒细胞增多和/或淋巴细胞增多，4)多学科讨论产生了对IPF的可靠诊断。不确定的IPF1)没有足够
41、的活检仍然是不确定的，2)在多学科讨论和/或额外咨询后，有足够的活检可能被重新分类为更具体的诊断。改编自参考文献2。dx=诊断；UIP=普通型间质性肺炎。IPF治疗的循证建议我们建议不要为了改善呼吸结果而用抗酸剂治疗IPF患者(有条件的建议，非常低质量的证据)。备注:根据胃食管反流病特定指南，为了改善胃食管反流病(GER)相关结果，抗酸剂药物和其他干预措施可能适用于同时患有IPF和胃食管反流病(GERD)症状的患者。背景。以前的指南建议使用抗酸剂来改善IPF患者的呼吸结果(L3)。这些建议是基于一些观察。首先，高达90驰的IPF患者有异常的酸性胃食管返流(80,81)o其次，IPF患者食管裂孔
42、疝的患病率很高(82)。第三，理论上，微量误吸可能会恶化IPFo第四，一项回顾性队列研究报道，抗酸剂治疗与IPF患者的生存获益相关(83)。最后，另一项观察性研究发现，FVC下降有适度但具有统计学意义的减少,急性加重较少(84)。由于这些建议是最初制定的，新的证据已经发表，所以指南委员会重新讨论了这个话题。证据摘要。该委员会问道，“IPF病患者和确诊的胃食管反流病患者，无论有无GERD症状,是否都应该接受抗酸药物治疗以改善呼吸结果？”为委员会的建议提供信息的系统综述独立出版(85)；我们总结了突出的发现。五个结果被指定为危急:疾病进展、死亡率、恶化、住院和肺功能。两个结果被认为是重要的胃食管反
43、流病的严重程度和不良反应。一项初步的范围审查发现，没有专门分析IPF患者的研究来确定抗酸剂药物在这些亚组中的疗效，这些患者被分为确诊或未确诊GER。因此，扩大了搜索策略和研究选择标准，并寻求间接证据(即，招募IPF患者的研究，无论GER是否得到证实)。确定了15项评估IPF患者抗酸剂治疗的研究。参加者人数从20人到3704人不等。研究包括一项比较奥美拉理和安慰剂效果的小型随机试验(86),12项比较质子泵抑制剂和/或组胺-2受体拮抗剂与基线时无抗酸剂药物的观察性研究(其中4项纳入了来自抗纤维化随机试验的患者乂83,84.87-96),以及2项评估质子泵抑制剂和/或组胺-2受体拮抗剂而无对照组的
44、病例系列(80,97)o10项研究评估了质子泵抑制剂和/或组胺-2受体拮抗剂(83,84,87,89-92,94,96,97),其余5项研究仅评估了质子泵抑制剂(80,86,88,93,95)0图10:特发性肺纤维化(IPF)的诊断算法，通过讨论达成共识。*在适当的临床环境下(例如，60岁，男性，吸烟者)，具有可能的普通型间质性肺炎(UlP)放射模式的患者可以在多学科讨论(MDD)后接受IPF诊断，而无需肺活检证实。t对于某些可能有UlP模式的患者，BAL可能是合适的。在经验丰富的中心评估的某些患者中，可在MDD之前进行BAL。干如文中所述，在具有适当专业知识的中心和/或某些患者群体中，经支气
45、管肺冷冻活检术(TBLC)可能优于外科肺活检术(SLB)。在一些TBLC检查结果不可诊断的患者中，随后的SLB可能是合理的。改编自参考文献2。HRCT二高分辨率计算机断层摄影。疾病进展。当通过荟萃分析汇总两项观察性研究的数据时，当定义为FVC下降10%,6分钟步行距离(6MWD)下降50米或死亡(91.92)时，抗酸剂药物对疾病进展没有统计学显著影响。一项对L061名患者的观察性研究未包括在荟萃分析中，因为它对疾病进展的定义不同，该研究显示，当定义为FVC下降25%或死亡的复合指标时，抗酸剂药物与疾病进展的统计学显著效应无关；然而，当定义为FVC下降10%或死亡时，它与疾病进展增加相关(87)
46、。死亡率。一项小型随机试验发现，质子泵抑制剂与安慰剂相比，90天死亡率没有显著差异(86),多项观察性研究报告了30周到5年时间点的死亡率，均显示抗酸剂治疗与未治疗相比没有显著差异(84,91,92,96)o多项观察性研究仅报告了1年的时间点，因此可以通过荟萃分析进行评估，荟萃分析显示，服用抗酸剂与未服用抗酸剂相比没有显著差异(91,92,96)。根据四项观察性研究(91-93,95),IPF相关死亡率也没有类似的差异。恶化和住院。对观察性研究的荟萃分析发现，在30周到1年的随访期内(84,87)或在90天到1年的随访期内(84,91,92)t对病情恶化没有显著的统计学影响。一项小型随机试验同
47、样显示90天时对住院治疗没有影响(86)。肺功能。对三项观察性研究的荟萃分析显示，接受抗酸药物治疗的患者与未接受抗酸药物治疗的患者相比，FVC占预计值的百分比的变化没有差异(89,91.92)o其他观察性研究同样表明，在30周至1年(84、91、92)期间，服用和不服用抗酸药物的患者之间的FVC或6MWD的变化没有差异。一项小型随机试验显示，在90天时，奥美拉理组的FVC和FVC占预计值的百分比都有所下降，但安慰剂组没有下降，DLCc)或6MWD(86)没有差异。不良影响。一项小规模随机试验(86)和三项观察性研究(87、91、92)评估了IPF患者服用抗酸剂的不良反应。在随机试验中，在90天
48、(86)时，任何不良反应、严重不良反应或特定的不良反应都没有差异。两项观察性研究(91,92)观察了特定类型的不良反应，发现在1年时,抗酸剂组与对照组没有差异。在第三项观察性研究中,任何不良反应的发生率没有差异，但抗酸剂组与对照组相比严重不良反应的发生率更高,尽管该研究的作者承认该研究存在局限性(87)。证据的质量。所有结果的证据质量都被评为非常低，这意味着委员会对估计的影响的信心应该很低，因此，应谨慎解释下文概述的影响。关键结果的分级主要是由观察性研究提供的信息，其中许多研究有生存时间偏倚的风险。这项单独的随机试验受到不精确和随访期短的限制。指导委员会的结论。相关证据是观察性的和间接的(即，问题是关于已确认GER的IPF患者，但证据包括未指定的IPF患者，既有确诊GER的，
