《布洛芬合成论文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《布洛芬合成论文.docx（18页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、布洛芬合成工艺的研究引言布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。摘要布洛芬（ibuprofen）,化学名为2（4一异丁基苯基）丙酸，为新一代非俗体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用那么比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而而获得了迅速开展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987年，它在全部解热镇痛消炎药物的23
2、亿美元销售额中占18%的份额。1993年上升至30%以上。目前，全世界布洛芬的总产量为8000吨左右。布洛芬的合成方法主要包括：（1）转位重排法；（2）醇埃基化法；（3）烯燃黑基化法；（4）卤代短皴基化法；（5）烯燃加氢法；（6）环氧丙烷重排法等。本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反响气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反响条件对反响的影响。论文在对K4Fe（CN性质和茉氯氟化反响特点进行分析的根底之上，引入催化的方式，以无毒KFe（CN）6作为氟化试剂，实现了茉氯氟化反响中氟化试剂的无毒化，为苇氯向苯乙般类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。温度对反响的影响如下：随着温度的
3、升高，产率也随之升高。但是,当反响温度高于某一反响温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反响温度的升高，反响活性即反响速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反响收到的产率也升高。在某一温度附近到达最优化，之后继续升温使催化剂局部容易失活，并生成了其它副产物，反响的产率也随之下降。因此该反响的最优反响温度是180。在最优反响温度下，苯乙月青的产率可以到达97.8%。考察了反响气氛对反响的影响。发现当参与反响的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率根本相差不大。但是从工业角度来说，反响物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。
4、总之，通过一系列的研究发现当在N2保护下，以PMHS为复原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4Fe（CN）6作为策化试剂在CUl催化下，于180C下与茉氯发生反响得到的茉懵化合物水解制取布洛芬，取得了最正确效果。关键词：布洛芬，对异丁基苯甲醛，碘化亚铜，亚铁鼠化钾目录第1章前言错误！未定义书签。1. 1布洛芬性质O1.2 铜催化演化综述O1.2 .1铜催化剂简介O1.3 .2铜催化懵化反响11.3 布洛芬生产工艺综述11.3.1 1转位重排法21.3.2 醇皴基化法21.3.3 烯烧皴基化法31.3.4 卤代燃皴基化法错误！未定义书签。1. 3.5烯一加
5、氢法41.3.6环氧丙烷重排法4第2章实验局部52. 1原料与试剂52.2 实验设备与仪器6实验设备62.2.2实验仪器62.3 试剂的纯化和处理72.4 实验过程8对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇8对异丁基苯甲醇合成对异丁基茉氯82. 4.3对异丁基节氯合成对异丁基苯乙懵83. 4.4对异丁基苯乙月青合成甲基对异丁基苯乙睛8第3章结果与讨论93. 1反响气氛的影响93.2反响温度的选择143. 3月青化反响中反响气氛的选择103.4 催化剂的选择103.5 催化剂量的选择153.6 溶剂的选择16第4章结论17参考文献18致谢14第1章前言布洛芬（ibuprofen）,为新一代非留体消炎镇痛
6、药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用那么比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而而获得了迅速开展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。生产布洛芬的方法主要包括：（1）转位重排法；（2）醇城基化法；（3）烯崎皴基化法；（4）卤代燃埃基化法；（5）烯燃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。以上方案存在的一些缺点限制了这些工艺的应用。比方，在卤代煌段基化法中，碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烧埃基化往往产生双炭基化副产物，即4一异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反响参数的变化范围很窄。催化剂价高
7、，氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化，杂质多。醇染基化法和烯燃黑基化法技术难度高，催化剂价昂；烯烧加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点。但2（4-异丁基苯基）丙烯酸需由异丁苯经2步反响制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反响，二甲硫酸污染大，工业化前景不乐观。考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题，不仅需要改良现有的生产工艺，而且还要开发新的合成方法和路线。1.l布洛芬性质布洛芬（LbUProfen,BrUfen）化学名为：2一4/一（3一甲基丙基）一苯基一丙酸，或2（4一异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。分子式为C
8、i3Hi82,分子量为206.28。它是一种白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醛中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点为74.5C77.5C,沸点为157。布洛芬是新一代重要的非留体消炎镇痛药物，传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低，用药量大（通常以克为单位）、有一定副作用等缺点.布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多.。布洛芬适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等各种疾病。其特点是消化不良反响少，对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。因此，
9、自七十年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而获得迅速开展。1.2 铜催化盾化综述1.2.1 铜催化剂简介无毒、廉价易得、操作简便的KFe(CN)6做为氟化试剂虽然成功应用于钿催化的鼠化反响，但是杷催化剂价格昂贵、反响条件较苛刻，而且大多情况下需要各式各样的配体以保持或提高金属催化剂的活性，且配体大多有毒性，价格昂贵并且难以从产物中别离。因此，开发更经济、操作更简便的钿替代催化剂尤为必要。研究者们把目光转向了同为过渡金属的铜催化剂，如醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、硫酸铜等。最后发现以K4Fe(CN)61为氟化试剂，以CUl为催化剂的催化腊化反响较好。本文以铜盐CUl作为催化剂。CUl为白色结晶或
10、灰白色粉末，见光易分解变成棕黄色。相对密度5.63,熔点605C,沸点1290C。不溶于水和乙醇。溶于浓硫酸和盐酸，亦溶于氨水、碘化钾、富化钾溶液中，遇浓硫酸和硝酸分解。与氢氧化钠作用生成氧化亚铜。自然界中以碘铜矿形式存在。碘化亚铜的用途很广泛，可用作有机合成催化剂、树脂改性剂、人工降雨剂、阳极射线管覆盖物，以及加碘盐中的碘来源。在1,2.或1,3二胺配体存在下，碘化亚铜可以催化澳代芳崎、澳代杂环化合物和乙烯基溟转化为相应碘化物的反响。反响一般在二恶烷溶剂中进行，以碘化钠作为碘化试剂。芳香碘化物一般比对应的氯化物和碘化物活泼，因此，碘化亚铜可以催化一系列卤代崎参与的偶联反响，例如Heck反响、
11、Stille反响、Suzuki反响及Ullmann反响。铜作催化剂的优点：铜与把、银等其他过渡金属催化剂相比，价格低廉且较容易得到。从经济学的角度来说，更有利于实现工业化。但是，铜催化剂的催化效率较低，而且工业使用时会产生大量的铁泥，对环境造成破坏。因此，在生成布洛芬的反响中，铜作催化剂的优劣，还在进一步的探讨中。1.2.2 铜催化庸化反响据我们所知，以铜化合物为催化剂、KFe(CN)6为氟化试剂的溟苯的氟基化反响是由BelIer等首次报到的型】。DMEDACu(BF4)26H2O催化体系效果最好，在溟苯的鼠基化反响中最高能到达89%的产率。图1-1首次以铜为催化剂、亚铁氟化钾作为浪苯氟化反响
12、的氟源当用DMEDACu(OAc)2H2OEDACu(BF4)26H2O做催化剂时，即使反响16个小时产率也不高。但是在EDACu(OAc)2H2催化体系中参加KI可以使反响速率大大地提高5961,使溟苯的氨化反响在&h内，产率由6%提高到91%,可能是澳苯可以先与KI反响生成活性比拟高的碘苯。1.3 布洛芬生产工艺综述早在六十年代初期，英国Boots公司的Nicholson等人先后用WiIIgerodt-KindIer法、氯甲基化-懵化法和草酰氯单酯法合成了布洛芬。并提供样品进行了药理临床研究。但因路线长，收率低，某些原料难得，而不能成为工业生产上有价值的方法。此后十余年来，相继报道了许多有
13、意义的合成方法。经过50多年的开展，目前布洛芬的生产主要有六种方法，即（1）转位重排法；（2）醇埃基化法；（3）烯燃狱基化法；（4）卤代燃锻基化法；（5）烯燃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。其中芳基L2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。醇城基化法即BHC法，以异丁苯为原料。经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢复原和催化城基化3步反响制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。布洛芬的合成有多种方法，但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法。BHC工艺是迄今布洛
14、芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺.1.3.1转位重排法芳基1,2转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。反响式为：对傅克酰化进行研究，以无水三氯化铝与2一氯丙酰氯在无溶剂条件下2040C反响产生活性络合物，然后1530滴加异丁苯进行酰化.反响结束再加人石油酸，便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。该工艺的优点为：防止了酰化时以石油酸作溶剂其中所含微量芳燃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，防
15、止了传统工艺使用冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：合成步骤较多，分4步进行。反响过程中需要异丙醇钠，假设用金属钠，存在平安隐患；假设用NaOH,反响周期长，需要16ho酰化时以石油酸作溶剂，损耗大，副产物多，平安性不高。用原子的经济性原那么来衡量，原子利用率为40.03%。存在着原料消耗大，本钱高，收率低，三废等缺点，不能表达绿色化学的宗旨。1.3.1 醇埃基化法醇皴基化法即BHC法，由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的以异丁苯为原料，与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢复原和催化皴基化3步反
16、响制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、-10,甚至一35酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少。例如，乙酰氯和异丁苯冷至一30以下，少量多批参加无水三氯化铝，保持一30C以下加料和反响，冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为：对异丁基苯乙酮含量.8%,间位异构体0.8%,其它高沸杂质0.4%。ChaUdhari等报道了皴基化反响在卤离子源、质子酸、水和具有适宜催化剂及有机溶剂存在下，与Co在2相或均相状态下反响：其中埃基化催化剂的中心金属为钿或钳，主要配体为8羟基喳咻、2-羟基毗咤、2-(
17、2-羟乙基)毗咤、毗咤-2-甲酸、哌咤-2-甲酸、唾咻-2-甲酸、异瞳咻-1-甲酸和异瞳咻3甲酸。此前文献报道所用催化剂为Pd(PPh3)2Cl2PdCh或Pd(OAc)2和过量瞬配体，反响速率低，选择性差。ChaUdhafi等报道的催化体系具有反响速率快，即使在较低压力下也有很高的选择性，催化剂回收简单高效等优点，防止使用过量配体，反响可在2相也可在均相条件下温和地进行。1.3.2 烯煌谈基化法早有报道芳基取代烯燃与CO和水或醇在杷催化剂和酸性条件下生成芳烷基竣酸或竣酸酯。也有报道以杷和铜共催化同时需要氧气共存.还有报道钿催化剂与瞬配体共同完成上述银基化反响。WU网报道了无氧条件下钿的催化活
18、性可通过与某些配体的合用而增强。例如，在相同条件下，1：1的Ph3P和Ph3PO与氯化杷合用时效果较佳，不仅反响速率快，转化率高，而且几乎没有异构体3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。反响式如下：1.3.4卤代燃谈基化法肉代燃翔基化法以1一对异丁基苯基一1一氯乙烷为原料，经与CO在催化剂和碱性条件下皴基化生成产物，反响式如下：该方法在上世纪80年代即有报道，催化剂一般为钻或钿的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一能得到布洛芬；卤代煌默基化往往产生双染基产物，即4异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反响参数的变化范围很窄。EIangO报道了以钿为催化剂的酸性水
19、溶液中的默基化反响，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反响生成I-对异丁基苯基-I-氯乙烷的详细操作。典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3mol）和氯化锌（ImOI）参加IL反响瓶中，10以下2h内滴入乙醛（ImoI）与异丁苯（0.5mol）的混合物；将反响液加热至室温，向反响物中通氯化氢气体约2h,继续反响6h；反响液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、枯燥，蒸储回收过量异丁苯，真空蒸镭得产物。城基化使用的催化剂如PdCh（PPh3）2,埃基化反响转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%,主要副产物为异构体和聚合的重组分。1.3.5 烯燃催化加氢法Chan和Pai报道了利用手性配体的钉配
20、合物催化2（6一甲氧基一2一蔡基）丙烯酸的加氢制备蔡普生，对映体过量（ee）达96%口。）。反响式如下：也可用于2（4-异丁基苯基）丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反响温度等对反响产物光学纯度的影响。具体的手性配体为Figure5中的3,3.联毗咤双瞬化合物。姜标等报道了上述反响的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法UL反响式如下：重点研究了芳香烧包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反响溶剂、反响温度等，但反响要求低温如一30,并且收率中等。环氧丙烷重排法陈平等报道了一
21、种新的布洛芬合成方法，其中制备对异丁基苯乙酮及由2-（4-异丁基苯基）丙醛转为布洛芬的2步反响与经典的Darzens缩合法的应步骤相同1,21o反响式如下:对异丁基苯乙酮与硫叶立德（由二甲硫酸与硫二甲酯反响制得）反响得2.（对异丁基苯基）-1,2-环氧丙烷，然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-（对异丁基苯基）丙醛。专利还改良了中间体氧化制布洛芬的条件，以四丁基溟化筱为相转移催化剂，30%过氧化氢为氧化剂，收率近90%。综合分析以上不同的丁艺路线，认为仍以1,2-转位重排法比拟适合国内生产。醇皴基烯燃狱基化法技术难度高，催化剂价昂；卤代煌璇基化法选择性低，催化剂价高，氯乙基化时易发基化和双
22、芳基化，杂质多；烯燃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点，但2-（4-异丁基苯基）丙烯酸需由异丁苯经2步反响制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反响，二甲硫酸污染大，工业化前景不乐观。1,2-转位重排法虽也为4步反响，但每步收率高，平安性好、重排催化剂价廉易得且无毒。2-氯丙酰氯的供给充足，价格低廉。为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生，提高溶剂回收率，缩酮时最大限度提高转化率，重排平稳，回收或利用重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇，此外假设能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸，那么不仅
23、能降低本钱，还能减少设备腐蚀，提高操作平安性。2.1原料与试剂第2章实验局部表2-1原料与试剂药品名称规格生产厂家对异丁基苯甲醛分析纯天津市永大化学试剂开发中心聚甲基氢硅氧烷(PMHS)分析纯天津市化学试剂三厂四丁基氟化核(TBAF)-上海晶纯试剂聚乙二醇4000(PEG-4000)分析纯上海晶纯试剂二氯亚飒(SOCl2)分析纯安徽金邦医药化工碳酸二甲酯(DMC)分析纯上海市四通试剂四氢吠喃(THF)分析纯上海程欣实业无水硫酸钠分析纯上海晶纯试剂二氯甲烷分析纯上海晶纯试剂无水乙醇分析纯天津市凯通化学试剂氢氧化钠分析纯天津市永大化学试剂丙酮分析纯天津市凯通化学试剂K4Fe(CN)6分析纯天津市博
24、迪化工甲苯分析纯天津市科密欧化学试剂碘化亚铜分析纯天津市永大化学试剂蒸储水自备三苯基磷分析纯上海晶纯试剂醋酸钿分析纯陕西开达化工有限责任公司Na2CO3分析纯天津汇中科技开展K2CO3分析纯上海晶纯试剂澳化铜分析纯天津市永大化学试剂醋酸铜分析纯天津市永大化学试剂硫酸铜分析纯天津市永大化学试剂漠化亚铜分析纯天津市永大化学试剂硝酸铜分析纯天津市永大化学试剂氯化亚铜分析纯天津市永大化学试剂DMF分析纯北京百灵威科技NMP分析纯天津市大茂化学试剂厂2.2实验设备与仪器2.2.1实验设备表22实脸设备设备名称规格厂商磁力搅拌器90-1型巩义市英峪仪器厂旋转蒸发仪RE52CS上海亚荣生化仪器厂调压变压器T
25、DGC中国人民电器集团公司恒温水浴锅HH-Sls型金坛市大地自动化仪器厂台式枯燥箱202-0型北京市永光明医疗仪器厂超声波清洗器JKlOOB型合肥金尼克机械制造循环水多用真空泵SHB-3型郑州杜甫仪器厂电子天平FA2004型上海精密科学仪器真空泵2XZ-0.5温岭市速力电机厂气相色谱仪CP-3800美商VARIAN公司自动双重纯水蒸储器SZ-93上海亚荣生化仪器厂紫外分析仪ZF-I型上海顾村电光仪器厂2.2.2实验仪器表23实脸仪器仪器名称规格数量温度计0-2005容量瓶50MI5油浴锅-2分液漏斗60MI2恒压漏斗100Ml2微量注射器1Ml4锥形瓶50M14圆底烧瓶.100Ml.2.锥形瓶
26、250Ml2烧杯50Ml2厚壁耐压瓶50Ml4铁架台22.3试剂的纯化和处理1.LFe(CN)63H2的预处理将KdFe(CN)63HzO在研钵中研成细粉末后，放在烘箱中，在80C下烘干24小时，得到无结晶水的KFe(CN)6烘干过程中粉末颜色由黄色变为淡黄色。2.N-甲基毗咯烷酮(NMP)的纯化将25OmL分析纯NMP倒入50OmL烧瓶中，参加CaHz,室温搅拌24h。在氮气保护下减压蒸储出NMP,装入试剂瓶中，密封备用。3 .甲苯的除水向500mL的两口烧瓶中，参加Ig切成条状的钠，再向烧瓶参加少量甲苯(注意：应根据气泡的溢出情况，控制加甲苯的速度；如果气泡溢出过快，说明甲苯中的含水量较大
27、；此时应降低滴加甲苯的速度，否那么会有爆炸的危险)。添加300mL甲苯后，参加两粒二苯甲酮，回流。待溶液变为天蓝色，在氮气保护下蒸馅出甲苯，密封容器后备用。4 .四丁基氟化核(TBAF)的配置lmolL的TBAF即参加IL的四氢吠喃那么需要Imol的四丁基氟化镂。用电子天平称量13.Ig(50mmol)的四丁基氟化镂，参加到一个圆底烧瓶中。在圆底烧瓶内放入一个较大的磁子，加快其溶解。将圆底烧瓶密封，放在磁力搅拌器上，在氮气保护的情况下，参加50ml的四氢吠喃，继续搅拌直至溶解。密封，即所需的TBAF溶液。2.4实验过程2.4.1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇表2-4-1对异丁基苯甲醪合成对异
28、丁基苯甲醇底物PMHSTBAF溶液THF温度时间对异丁基苯甲醛Immol3-3.5当量5mol%3ml先冰浴3小时，常温反响3h加NaOH水溶液在再反响24小时，共30小时操作程序：用四氢吠喃配制IM/L的TBAF在三口圆底烧瓶内，将对异丁基苯甲醛（12mmol,2.02ml）用50ml的四氢吠喃溶解，参加PMHS（3倍，2.3g）,在冰浴的条件下，用蓝心针管缓慢的滴加TBAF溶液（5mol%,0.6ml）,搅拌3小时，转为室温下再搅拌3小时，旋蒸除溶剂，剩余残渣用二氯甲烷溶解然后参加氢氧化钠的水溶液（20%,25ml）,接着常温下搅拌24小时。翻开三口烧瓶将反响后的混合物转移至分液漏斗，并用
29、适量的二氯甲烷冲洗烧瓶内部，倒入分液漏斗，在通风橱内萃取，静置分层，将下层二氯甲烷层分入锥形瓶。烧瓶再用适量二氯甲烷冲洗2-3次，同样倒入分液漏4o在通风橱内萃取3次后，将所有二氯甲烷相收集在锥形瓶中，用无水硫酸钠枯燥约20min（注意：因为水在上层，枯燥过程中应间隔摇动几次以使水充分除去；当有粉末状无水Na2SO4存在时，说明枯燥过程已经完成）。过滤，用IOomL圆底烧瓶接滤液，然后用旋转蒸发器除去二氯甲烷，最后得到浅黄色的液体。2.4.2对异丁基苯甲醇合成对异丁基革氯表2-4-2对异丁基苯甲醇合成对异丁节氯底物二氯亚砚温度时间对异丁基苯甲醇Imol5当量室温6h操作程序:对异丁基苯甲醇(2
30、.16g,13mmol),放置于圆底烧瓶中，滴加二氯亚碉5当量，剧烈搅拌使固体溶解，反响6个小时后用饱和的NaCO3溶液洗至中性。用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠枯燥，静置，滤除硫酸钠，蒸出二氯甲烷后，得到浅黄色的液体。2. 4.3对异丁基芋氯合成对异丁基苯乙表2-4-3对异丁基芋氯合成对异丁基苯乙胞底物CuIKlFe(CN)6N2甲苯温度时间对异丁基苯乙睛Immol50%50%保护O.8ml18020h操作程序:将一个干净的磁子放入高压试管中，在磁力搅拌器上验证一下是否转动正常。转动正常后，在高压试管内参加ImmOl的对异丁基茉氯。用电子天平分别称量50mmol%的CUl
31、O.057Ig和KjFe(CN)184g参力口到试管内，尽量不要沾壁。在N2保护下参加甲苯Iml并注意冲洗高压试管内壁。反响物参加完毕后，把高压试管密封紧，放入180的油浴锅内反响20h。3. 4.4对异丁基苯乙盾合成甲基对异丁基苯乙盾表2-4-4对异丁基苯乙脑合成甲基对异丁基苯乙睛对异丁基苯乙庸DMCK2CO3PEG-4000温度时间Immol16当量1.8当量O.03g190IOh程序操作:用电子天平分别称取对异丁基苯乙懵Imol0.173g,碳酸二甲酯(DMC)16mmol1.5ml,碳酸钾1.8mmol0.24g,聚乙二醛40000.03g,置于耐高压试管中，氮气保护。反响物参加完毕后
32、，把高压试管密封紧，放入190的油浴锅内反响IOho第3章结果与讨论3.1 反响气氛的影响反响气氛的不同，对异丁基苯甲醇的产率如表3-1所示。由表中数据可知，当参与反响的物质的量很少，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率根本相差不大。但是从工业角度来说，反响物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。表3-1不同的反响气氛对反响的影响反响气氛气相产率别离产率转化率%有N2保护97.79199.1无N2保护反响条件：对异丁基苯甲醛ImmO1,PMHS0.2mmol,TBAF5mol%,THF5ml:冰浴3小时，常温3小时，NaoH处理后再反响24小时。3.2
33、反响温度的选择不同的温度下，苯乙懵的产率如表32所示。由表中数据可知，随着温度的升高，产率也随之升高。该反响的最优反响温度是180,在最优反响温度下，苯乙庸的产率可以到达97.8%。但是,当反响温度高于最优反响温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反响温度的升高，反响活性即反响速率也升高，催化剂的催化效率也升高反响收到的产率也升高。在180C附近到达最优化，之后继续升温使催化剂局部容易失活，并生成了其它副产物，反响的产率也随之下降。表32不同的反响温度对反响的影响序号温度/产率/%114044.3216066.2318097.8420076.5反响条件：对异丁基芋氯1mm
34、ol,K4Fe(CN)60.184g,CuI0.0571g,甲苯1ml;Nz保护，反响时间20hO4. 3睛化反响中反响气氛的选择不同的气氛对反响的影响见表3-3。腊化反响需要很严格的控制条件，因此气氛的不同对反响的影响很大。通过实验数据可知，当用N2保护时，反响得到了最优产率。故本实验的最优气氛是N2。表3-3不同的反响气氛对反响的影响序号反响气氛产率/%1N297.82空气83.993O262.7反响条件：对异丁基芋氟1mmol,K4Fe(CN)60.184g,CuI0.0571g,甲苯1ml。反响温度18OC,反响时间20hIo3.4催化剂的选择通过对不同的铜类催化剂进行考察，发现CUl
35、对这个反响的催化效果最好。在选择催化剂种类时，考虑的主要因素是对本实验的催化效果以及价格是否合理等。表3-5不同的铜类催化剂对反响的影响序号铜盐产率/%1CuBrz02CuBr45.543Cu(OAc)2-H2O334CuSO45H2O48.375CuI97.86CuO31.937CU(No3)2SH2O0反响条件:对异丁基辛氯1mmol,K4Fe(CN)60.184g,甲苯1ml,反响温度180,反响时间20h,铜盐催化剂0.3mmolo3.5催化剂量的选择催化剂量的不同，对反响的影响见表3-5。由实验数据可知，当催化剂铜盐的量为50%时，反响的产率最高。故本实验的最优催化剂量为50%的铜盐
36、。表35不同量的催化剂对反响的影响序号CuI产率/%51.8020%(0.038g)97.830%(0.0571g)35O%(O.O95g)70.40反响条件：对异丁基芋氯ImmOLK必Fe(CN)60.184g,甲笨lml,N?保护。反响温度180,反响时间20h3.6溶剂的选择考察了不同溶剂对反响的影响，从表3-6中的结果可以看出，甲苯较适合用作这类反响的溶剂。例如甲苯溶剂中的晴化产率到达97.8%,而DMF中的产率为38.15%,在NMP中的产率为49.22%,在CH2CI2中的产率为46.34%,在HzO中为6.87%,在THF中为85.3%。表36不同的溶剂对反响的影响序号溶剂产率/
37、%1甲苯97.82DMF38.153NMP49.224CH2Cl246.345H2O6.876THF85.3反响条件：对异丁基千氯1mmol,KFe(CN)60.184g,CuI0.0571g,Nz保护。反响温度180,反响时间20h0第4章结论本文采用分5步：复原、氯化、懵化、甲基化、水解的方法来合成布洛芬，并对每一步的实验条件进行优化。例如：反响气氛、温度、铜盐、催化剂的量、溶剂等对反响的影响。具体结论如下：首先，本实验探索了在第一步复原过程中，在不同的反响气氛下转化成对异丁基苯甲醇的产率。从本实验结果来看，当参与反响的物质的量很少，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率根本
38、相差不大。但是从工业角度来说，当反响物的量很大时，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。其次，本实验探索了温度对睛化反响的影响。从实验结果可知，随着温度的升高，产率也随之升高。该反响的最优反响温度是180,在最优反响温度下，苯乙SS的产率可以到达97.8%。但是,当反响温度高于最优反响温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反响温度的升高，反响活性即反响速率也升高，催化剂的催化效率也升高反响收到的产率也升高。在180C附近到达最优化，之后继续升温使催化剂局部容易失活，并生成了其它副产物，反响的产率也随之下降。因此演化反响的最优温度是180C。再次，本实验还探索
39、了不同的铜盐催化剂对反响的影响。通过对不同的铜类催化剂进行考察，发现CUl对这个反响的催化效果最好。另外从催化剂价格是否合理，性价比是否高等各方面来考虑，认为该反响的最优催化剂是CUL此外，本实验还对催化剂的量、溶剂的选择等方面进行了探索。综上所述，本实验得到的最正确反响过程是：在N2保护下，以PMHS为复原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCI2的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4Fe(CN)6作为氧化试剂在CUI催化下，于180下与茉氯发生反响得到的茉月青化合物水解制取布洛芬。参考文献1于风丽，赵玉亮，金子林.布洛芬合成绿色化进展仍.有机化学，2003,11(11)：11981204.2郭
40、莉娜，侯仲轲，陈灿，等.不对称催化反响合成手性药物的研究进展fjl.精细化工中间体。2006,36(2)：1-4,10.3李兴泰。隋静，杨贤梅.1一氯乙基-4一异丁苯酮的绿色合成3-jE：中围，I8073831P1.2006-07-26.4石文平，卢旭军，李国文.S02-/Fe203-Zr02b203固体超强酸催化荆及其催化合成缩酮J.精细石油化I=进展，2003,4(l0)：33-35,85.5舒瑞友.布洛芬产品中重排工艺改良J齐鲁药事，2006,25(4)：242-243.6邹彬，胡竣，周小平等.苯酚生产工艺的研究进展J.石油化工，2023,38(2)：575-580.7钟永科，李桂荣，张
41、芙蓉等.活性炭载铁催化剂作用下几种典型芳烧一步氧化羟基化反响研究J.研究快报，2007,8(28)：1570-1572.贺宗昌，纪振华.国内外苯酚生产现状及市场分析J.精细与专用化学品,2005,13(18)：23-26.9党红翌，张英.苯酚制备工艺进展J.齐鲁石油化工，1999,27(2)：127-130.10陈练洪，李稳宏，李冬等.苯直接羟基化制苯酚的研究进展J.2005,24(3)：236-238.11邵芙蓉，曹钢.苯酚产需现状及市场分析J.精细与专用化学品，2002,3(4)：6-8.12吴鑫干，邓俞军，刘惠芹等.甲苯生产苯酚的特点和优势J.化工技术经济，1997,10(4)：23-2
42、6.13崔小明.苯酚生产技术进展及国内市场分析J.四川化工，2004,7(1)：19-23.14王京玉.磺化法生产苯酚酸化工艺的改良J.内蒙古石油化工，2004,30(6)：22-26.15林深，陈守正.氯苯在ZSM-5分子筛负载型复氧化物催化剂上的催化水解J.福建师范大学学报(自然科学版)，1994,10(4)：57-63.16林深，陈守正.氯苯水解制苯酚的AlPO4-5分子筛负载磷酸锢铜催化剂的研究J.福建师范大学学报(自然科学版)，1992,8(4)：58-63.17颜桂炀，林深，陈守正等.ZSM-5分子筛负载型复氧化物催化剂的合成机催化剂性能的研究J.福建师范大学学报(自然科学版)，1
43、998,14(1)：48-52.18谢文莲，李玲，郭灿城.环己烷氧化制环己酮工艺技术进展J.精细化工中间体，2003,33(1)：8-10.19郭灿城，尹振明，龙明杰等.纵轴配位固载金属叶咻催化的环己烷氧化反响J.湖南大学学报，2000,27(2)：27-30.20吴鑫干，刘含茂.环己烷烟花制环己酮工艺及研究J.化工科技，2002,10(2)：48-53.21谢文莲，田爱国.环己酮生产工艺及研究进展J.化工进展，2003,22(4)：420-423.22杨序清.环己烷液相空气催化氧化制环己酮和环己醇的进展J.合成纤维工业，1992,15(2)：49-54.23张丽芳，陈赤阳，项志军.环己烷氧化
44、制备环己酮和环己醇工艺研究进J.北京石油化工学院学报，2004,12(2)：39-43.致谢三年的求学生涯将要结束，在老师、朋友的全力支持与帮助下，收获颇丰。在此论文即将完成之际，我的导师，杜会茹老师，从上课以来她就以悉心指导的教学，一丝不苟的学术精神，求同存异的工作作风鼓励着我学习。杜会茹老师，她不仅仅只是在学业上给我以悉心指导，更在思想、生活上给予了我关心和帮助,在此，我谨向杜会茹老师致以诚挚的谢意。同时，我还要感谢我的父母。焉得艾草，言树之心，养育之恩，无法回报，你们健康快乐将永远是我最大的心愿！在这论文即将完成之际，从开始进入课题到最终论文得以完成，有好多的朋友给予我帮助，在这里，也同样请接受我真诚的感谢！在毕业设计论文完成之际，我再次对学院领导的支持，对各位老师的教导和帮助，各位同学的帮助表示最诚挚的谢意！毕业设计是一次系统化的学习的过程，毕业论文的完成，同样也意味着新的学习生活的开始。但是，师生情谊永驻，同窗友谊长存！
