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1、2023女性生殖道菌群与异位妊娠相关性的研究进展摘要异位妊娠是早孕期常见的不良妊娠结局之一，一般认为与输卵管、子宫内膜、胚胎三者均有相关性，亦受到遗传、环境、免疫、感染等多因素影响。而随着宏基因组测序技术的发展，女性生殖道菌群被证实与内膜容受性的获得、生殖道免疫环境的稳定及炎症调节紧密联系，在早孕期排卵、受精、胚胎运输及着床各个环节均可能发挥重要作用。研究提示菌群异常可能导致不孕、流产、早产等不良妊娠结局，特别是严重危害女性生命安全的异位妊娠，也可能与之具有相关性。本文主要总结女性生殖道菌群与异位妊娠相关性的研究进展，探讨生殖道菌群的正常组成以及菌群失调导致异位妊娠发生的潜在机制，为临床干预提
2、供参考和借鉴。【关键词】妊娠，异位；生殖道感染；输卵管；菌群；子宫内膜容受性异位妊娠是指受精卵在子宫体腔以外的部位种植、发育，是导致孕早期妊娠丢失及孕妇死亡的最常见妊娠并发症之一，严重危害育龄期女性生命安全1L在自然受孕的女性患者中异位妊娠发病率约为1%2,而在高危人群如合并高龄（40岁I不孕、吸烟史、输卵管手术史、异位妊娠史患者中可高达3.5%10%3-4o异位妊娠病因复杂多样，一般认为与胚胎本身发育不良、输卵管蠕动障碍、子宫内膜容受性降低及辅助生殖技术的应用均有相关性，受到遗传、环境、免疫、病原微生物感染、内分泌异常等多重因素的影响2o女性生殖道菌群是人体全身菌群的重要部分，大约承载9%的
3、人体微生物组成，根据女性生殖道部位的差异可分为子宫内膜菌群、宫颈管菌群、阴道菌群等。其他部位如卵泡液、输卵管、子宫直肠陷凹等部位均具有独特的微生物组成成分512016年，Moreno等6首先证实子宫内膜和阴道菌群失调与不良妊娠结局相关，包括着床失败、早期流产、晚期流产和死产等。而近年来随着测序技术的发展，越来越多的证据表明女性生殖道菌群组成与女性生殖系统正常生理功能的维持、生育力的保存以及辅助生殖结局有一定相关性，亦可通过女性生殖道菌群组成预测包括异位妊娠在内的多种不良妊娠结局70因此，本文将就女性生殖道菌群与异位妊娠的相关性及其可能作用机制做总结，综述现有研究进展并探讨潜在的研究方向。一.阴
4、道菌群与异位妊娠相关性1 .正常阴道菌群功能：阴道菌群是女性下生殖道菌群的主要组成部分。2017年，Chen等8以16SrRNA测序技术检测110名育龄女性生殖道不同部位的菌群组成，得到的健康育龄期女性阴道具有数量庞大、种类繁多的定植微生物集合，数量高达1010-1011/样本。阴道菌群同阴道黏膜和黏膜下组织产生相互作用，形成了独特的阴道微环境，而菌群的基因与基因组、产物及微环境共同构成了阴道微生物组9o与生殖道其他部位相比，阴道菌群组成数量大而种类相对单一，以乳酸杆菌为主要菌种，同时也有部分健康妇女具有非乳酸杆菌为主型阴道菌群io-m根据其组成主要成分及相对丰富度，阴道菌群可分为5种主要群落
5、状态类型(communitystatetype,CST):CSTI以卷曲杆菌为主，CSTn以力口氏乳杆菌为主，CST11I以惰性乳杆菌为主，CSTIV以低丰度或缺失乳杆菌，专性或兼性厌氧菌群为主，CSTV以詹氏乳杆菌为主12o事实上，阴道菌群处于动态平衡之中，受到月经周期激素波动以及性生活等因素影响，亦与年龄、种族及生活环境相关10,13-14o此外，妊娠期菌群特点也有所变化，主要表现为丰富度与多样性下降，阴道乳酸杆菌仍为优势菌种且相对含量上升，而厌氧菌与严格厌氧菌含量则下降150在健康女性体内，阴道乳酸杆菌参与了阴道正常生理功能的维持，其通过产生乳酸降低阴道PH值，加强过氧化氢(H2O2)的
6、氧化作用，同时分泌细菌素发挥抗炎作用16同时，阴道乳酸杆菌的存在使加德纳菌、奇异菌、链球菌、普氏菌等处于抑制状态17,可以通过分泌生物膜和生物表面活性剂使致病病原体的聚集和侵袭受抑18o而当阴道菌群并非以阴道乳酸杆菌为优势菌群时，部分研究者认为此种微生物构成可归类为菌群失调。部分患者合并阴道菌群失调时仍可维持生殖系统的正常生理功能，而当菌群失调超过一定范围或个体代偿能力时，则可能导致不同类型的阴道感染以及生育力下降和其他不良妊娠结局1902 .显性阴道菌群感染与异位妊娠相关性(1)细菌性阴道病(bacterialvaginosis,BV):是一组以持续性加德纳菌感染合并混合细菌感染为特征的系统
7、性非特异性阴道炎症20,其在健康育龄女性发生率为4%11%而在高危人群如合并性传播疾病;sextransmitteddisease,STD)患者中可高达61%,是最常见的女性生殖道显性感染之一210目前用于诊断BV的方法多为Amsel法22,即满足以下4项中的至少3项：湿片法检测阴道分泌物线索细胞阳性;阴道分泌物pH4.5;阴道分泌物呈均质、稀薄、灰白色；胺试验阳性。此外，基于阴道分泌物的革兰氏染色结果进行Nugent评分，可根据革兰氏阳性、革兰氏阴性、革兰氏可变性、弯曲型革兰氏阴性杆菌数量分为0+(革兰氏阳性、阴性、可变性杆菌)或0+(弯曲型革兰氏阴性杆菌),累加得到Nugent得分，其中7
8、10分可诊断BV,0-3分为正常，46分为中间型230而基于细菌培养和分子生物学方法进行BV的诊断则得出,BV患者可合并包括加德纳菌、普氏菌、动弯杆菌、支原体等24o其中以加德纳菌联合奇异杆菌对于BV的预测价值最高,灵敏度、特异度分别可达95%及99%25,但目前没有发现任何一种细菌在所有BV患者中是普遍存在的20L此外，研究表明BV患者宫颈-阴道菌群常以非乳酸杆菌型厌氧菌为主要菌种，阴道乳酸杆菌含量显著低于非BV育龄女性261Taylor等27对于19项临床研究的综述中指出，BV与盆腔炎性疾病(pelvicinflammatorydisease,PID)存在相关关系，相对危险度约为非BV患者
9、的2倍(95%CI:1.2-3.5而后者包括输卵管炎、子宫内膜炎，可能导致输卵管蠕动能力下降及子宫内膜容受性下降，引起异位妊娠在内的多种不良妊娠结局。Peipert等28针对116名育龄女性的研究得出，BV患者与腹腔镜下明确的输卵管积水、输卵管炎存在显著相关性，其发病率约为非BV患者的3倍(95%CI:1.27.6),而Soper等29则报道急性输卵管炎患者中约有61.8%可合并BVoShang等30通过临床症状评估355名育龄期女性,观察到临床症状符合PID者合并BV概率远高于非PID者。其机制可能为阴道显性细菌感染所导致的慢性炎症状态上行播撒，诱发盆腔炎症，并通过输卵管蠕动障碍以及内膜容受
10、性降低导致异位妊娠的发生300具体机制包括：乳酸杆菌含量下降使得阴道PH上升，也5分泌下降，利于包括加德纳菌、奇异菌、支原体、巨型球菌、动弯杆菌的繁殖而削弱乳酸杆菌的竞争排斥作用31-320而加德纳菌可通过分泌黏附素和细菌溶素，促进细菌黏附并激活上皮细胞蛋白激酶途径诱导阴道黏膜局部免疫反应，降解阴道上皮细胞表面分泌黏液并促进阴道黏膜上皮的脱落33-34L并提高生殖道白细胞介素-1(interleukin-1,IL-11干扰素-(interferon-,IFN-Y)K肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-,TNF-a)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-ma
11、crophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)的含量35o同时，加德纳菌自身黏附作用为其他BV相关细菌生物膜的形成提供了抓手，其代谢产物继而诱导其繁殖，最终导致更大程度的菌群失调与炎症形成360奇异杆菌也能够引发强烈的炎症反应和阴道黏膜上皮自身免疫应答，激活宫颈-阴道上皮细胞核因子-KB(nuclearfactorkappa-B,NF-B)途径并显著提高IL-8、趋化因子配体-20(C-CChemokineligand-20,CCL-20厢CCL-5的表达37-38o而普氏菌可以分泌多胺类代谢产物升高阴道PH值，促进其他厌氧菌的繁殖，同时分泌氨，为加德纳菌的生长
12、提供了有利环境，后者分泌氨基酸亦可为普氏菌自身所用39o普氏菌下属两种菌种双路普氏菌(Rbivia)和解糖膝普氏菌(Rdisiens)还能够分泌胶原酶和纤维蛋白溶素，促进阴道黏膜上皮细胞脱落40o类似地，动弯杆菌能够促进阴道上皮细胞表达促炎因子IL-1cqIL-1xTNF-CIL-8,其促炎作用具有位置特异性，即对于阴道上段促炎作用强于阴道下段，提示其致病力强毒株同时具有较强的上行感染能力41L另两种BV相关病原体支原体与解崛崛原体致病机制同样以阴道炎症为共同最后通路,两者可激活Toll样受侬Toll-Iikereceptor,TLR)诱导巨噬细胞聚集，并由此引发生殖道免疫失调420综上所述，
13、BV合并阴道乳酸杆菌含量下降使其自身抗炎能力减低，而持续性的革兰氏阳性、阴性、可变性、动弯杆菌感染可发挥促炎作用，降解阴道黏膜上皮屏障，诱发局部免疫应答并通过分泌代谢产物增强上述作用。炎症的形成进而上行播撒，导致子宫内膜炎与输卵管炎，引起输卵管纤毛肿胀、变性，输卵管粘连、积水，内膜容受性下降不利于胚胎着床等，并最终导致异位妊娠的发生。(2)衣原体感染：衣原体感染是最常见的STD之一。据世界卫生组织统计，每年全球新发衣原体感染约有0.13亿，1549岁女性总体发病率为4.2%,且其中以1425岁青年女性最为高发43L其临床症状多轻微,但可导致PID的形成、合并输卵管因素不孕、复发性流产及异位妊娠
14、等不良妊娠结局4402020年,Tang等45对29项临床研究共619271例患者进行系统综述，得出衣原体感染患者异位妊娠发病率约为非衣原体感染健康育龄女性的3.24倍(95%CI:2.95-3.55),其中低收入国家相对危险度可高达3.45(95%CI:2.993.98)45o其机制可能包括感染上行播撒至上生殖道、生殖道黏膜上皮促炎效应以及热休克蛋白-60(heat-shockprotein60,cHSP60)弓I发延敏S作为一种严格胞内寄生致病病原体，衣原体的感染阶段原体促进上皮细胞摄取营养物质启身转化为增殖分裂相网状体并形成包涵体460这一过程实际上是对细胞固有细胞周期的劫持，并介导了促
15、炎相关信号通路，促进炎症细胞因子内流。以小鼠为动物模型的研究得出，衣原体感染后病原体激活相关模式识别受体如TLR2、TLR3、核甘酸结合寡聚结构域蛋白1(nucleotide-bindingoligomerizationdomain1,NOD1核苜酸感受器环状AMP-GMP合酶等,刺激机体分泌促炎因子IFN-Y含量上升47o而IFN，后续激活巨噬细胞及吞噬细胞，通过自噬作用、一氧化氮的合成清除病原体。在感染晚期，体内淋巴细胞辅助T细胞1(T-helpercell1,Th1)及ThI7被激活，引发炎症因子IFN-KlL-17、TNF-O分泌的级联反应48-49o此种炎症形成上行播撒，导致输卵管局
16、部中性粒细胞与淋巴细胞聚集、纤维化和闭塞50o而输卵管纤毛上皮蠕动减弱，平滑肌细胞收缩能力下降,cHSP60导致输卵管上皮细胞与胚胎细胞之间相互作用异常，最终受精卵无法正常进入宫腔着床而形成输卵管壶腹部或间质部的异位妊娠灶51O(3)淋病奈瑟氏菌感染：淋病奈瑟氏菌感染是全球范围内仅次于衣原体感染发病率第二位的STD52,每年发病人数可达8690万，并在近年来有上升趋势53o与衣原体感染相似，淋病奈瑟氏菌感染也可通过阴道上行感染引起包括输卵管炎、子宫内膜炎在内的多种PID,继而合并不孕、流产和异位妊娠。2019年，Reekie等54共纳入314846名育龄期女性的研究表明，淋病奈瑟氏菌感染可使异
17、位妊娠风险提高至1.41倍(95%CI:1.19-1.66%而Moore等55则在研究中指出,每降低32/100000的淋病奈瑟氏菌感染率异位妊娠率可下降159.8/100OOOo淋病奈瑟氏菌导致异位妊娠的发生机制亦与衣原体感染类似，研究表明淋病奈瑟氏菌感染后合并子宫内膜炎的患者体内TLK中性粒细胞和单核细胞活化、迁移、黏附及细胞死亡相关基因被激活，促炎因子IL-I及IL-17转录增强,导致多核淋巴细胞聚集转化生长因子骨transforminggrowthfactor,TGFXIL-6、IL-IO含量上升56-570炎症因子又将反作用于多核淋巴细胞，促进其分泌基质金属蛋白酶和活性氧，导致输卵管
18、积水、粘连闭锁及其他生殖道组织损伤,引发异位妊娠等不良妊娠结局58L3.隐性阴道菌群改变与异位妊娠相关性：除了显性生殖道感染之外，已有证据表明隐性阴道菌群改变与异位妊娠的形成同样具有相关性59o2021年，Ruan等60纳入32例异位妊娠患者和63例正常宫内妊娠患者的研究表明，异位妊娠患者阴道微生物菌群多样性指数显著高于宫内妊娠者，非乳酸杆菌为主型阴道菌群在输卵管妊娠患者中占比显著高于正常宫内妊娠者，而加德纳菌、普氏菌、奇异菌、纤毛菌含量亦增加。其病理生理机制可能有二：一方面，阴道乳酸杆菌含量下降使其分泌乳酸及H2O2水平降低，阴道酸化作用及H2O2对厌氧菌的抑制作用减弱，有利于致病病原体的增
19、殖和侵袭。同时”月道乳酸杆菌与厌氧菌竞争阴道黏膜上皮受体作用减弱，致病菌在竞争中占据优势地位从而加剧对阴道上皮损害61o炎症作用通过阴道这一天然管道上行播撒，导致输卵管炎症、纤维化和瘢痕形成，子宫内膜局部炎症细胞浸润、容受性降低。胚胎无法正常通过输卵管进入宫腔或进入宫腔后由于内膜不利于胚胎着床，加之异常子宫收缩作用而重新于输卵管壶腹部或间质部定植。另一方面，持续性的加德纳菌、普氏菌通过分泌膜囊泡包裹的脂多糖和细菌溶素,结合NOD样受体介导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nucleotide-bindingandoligomerizationdomain-likereceptor3,NLRP
20、3)和炎症小体复合体，后者将促进免疫炎症因子的释放62-63oZhang等64则对244例早孕期未知妊娠部位女性进行阴道菌群分析，研究表明输卵管妊娠患者阴道加德纳菌含量及相对丰富度均显著高于宫内妊娠患者，且加德纳菌对于输卵管妊娠有预测意义(曲线下面积为0.621X其致病机制可能为，加德纳菌通过分泌特殊的唾液酸甘酶和阴道溶素，降解黏膜上皮表面黏液组织并导致阴道黏膜上皮打孔破坏黏膜上皮屏障和阴道-宫颈黏液屏障，促进炎症上行感染17,65I)亦可通过诱导母-胎界面免疫紊乱导致胚胎着床不稳定，使胚胎无法在宫腔中着床66o二.子宫内膜菌群与异位妊娠相关性1 .正常子宫内膜菌群：子宫腔长期以来曾被认为是无
21、菌的，其菌群研究亦因为难以在正常患者中大规模取材、多种微生物难以培养以及容易受到阴道及宫颈菌群的影响而较为受限67o1967年，78例行宫腔镜检查妇女子宫内膜内膜菌群被首先报道，其中6%的患者子宫内膜中存在病原体68L1995年，99例因异常子宫出血行宫腔镜手术的患者内膜菌群中被证实有1/4存在病原体，以加德纳菌、肠球菌、链球菌为主69o随着宏基因组及16SrRNA测序技术的应用被发现有独特的细菌构成：在健康非妊娠妇女体内，子宫内膜菌群则在门的层面以拟杆菌、厚壁杆菌及变形杆菌最常见，在目的层面以阻道菌群中阴道乳酸杆菌为最主要成分70-71o对于子宫内膜菌群来源说法主要有二：其一认为子宫内膜菌群
22、来源于阴道菌群的上行播撒，并通过荧光标记颗粒验证70,72;其二认为子宫内膜菌群来源于口腔或肠道菌群的血行转移，证据在于子宫内膜菌群同血浆中菌群组成具有一致性,且唾液、龈下细菌注射入小鼠尾静脉后可在子宫内膜中检测到相同菌种73-740此外,研究认为男性精液、输卵管、宫颈菌群也可能影响子宫内膜菌群组成75o值得注意的是，子宫内膜菌群仅与阴道菌群具有不到30%的一致性,其数量低于阴道菌群而多样性大于阴道菌群，且可能随月经周期及妊娠发生改变1176-771主要表现为增殖期子宫内膜微生物数量增加，而分泌期数量减少，乳酸杆菌含量增加，提示内膜菌群可能受到雌孕激素水平的影响，通过提高乳酸杆菌含量、降低其他
23、厌氧菌含量来保证内膜容受性的获得780亦有研究得到相反结论，认为子宫内膜菌群在增殖期与分泌期的转化即获得容受性的过程中不存在显著的细菌组成及丰度变化6o2 .子宫内膜菌群与异位妊娠相关性:子宫内膜菌群与异位妊娠相关性缺乏大数据直接临床证据，在已发表的临床研究中，Garcia-Grau等79对1例合并复发性流产及异位妊娠的不孕症患者做个案报道，认为持续性的加德纳菌与流产、异位妊娠等不良妊娠结局具有相关性。此外我们发现，现有研究对菌群失调的研究证据与异位妊娠的发生机制具有一定相似性，提示子宫内膜菌群变化可能与异位妊娠的发生存在关联。菌群失调导致的子宫内膜上皮屏障破坏、炎症形成、输卵管上皮细胞受损及
24、胚胎滋养层细胞发育不良均是异位妊娠发病的可能机制，干扰胚胎在输卵管中的正常运输和宫腔内着床。子宫内膜上皮屏障是子宫腔免疫系统的第一道防线，包含上皮细胞、黏液、抗菌肽、免疫球蛋白A(immunoglobulinAzIgA)及免疫细胞等，因此生殖道菌群失调首先导致上皮细胞紧密连接破坏、通透性增加、黏液及阴道分泌物抗菌能力下降67o例如加德纳菌感染分泌唾液酸酶可能降解生殖道黏膜上皮分泌的黏液组织,使唾液酸由葡萄糖蛋白裂解释放17,黏膜屏障完整性受损。而链球菌则可以通过破坏上皮细胞间紧密连接或借助细胞膜表面脂筏、胆固醇、鞘磷脂及其他信号分子破坏子宫内膜、宫颈管及阴道的物理、化学及免疫学屏障67,80o
25、持续性的加德纳菌、普氏菌感染还可能导致包含IL-邛、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-OaFN-Y在内的炎症因子水平升高JL-Io等抗炎因子降彳W31,81,并可诱发免疫细胞通过TLR识别细菌,引起免疫细胞数量及组成改变，导致炎症状态82o主要表现为T细胞激活zTh1及Th17含量上升，Th2及调节性T(regulatoryTcellzTreg细胞含量下降启然杀伤(naturalkiller,NK)细胞异常成熟等10z32o此外,多种抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突细胞也参与了生殖道微生物与子宫内膜免疫环境的相互作用之中，影响内膜容受性的获得和胚胎的着床83o生殖道菌群对于免疫细胞含量的调节作
26、用除了可能由细菌内毒素等固有成分直接介导外，也可能由生殖道微生物的代谢产物如短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFA)介导，异常的代谢产物分泌可能导致细胞之间的信息传递及组织正常生理功能失调，升高炎症因子包括NF-kB、TNF-cqIL-邛、IL-6、IL-8等840例如，SCFA招募中性粒细胞和单核细胞，脂多糖调控淋巴细胞趋化作用发挥抗炎效应等32L而炎症因子的分泌作用于子宫NK细胞，其分泌血管内皮生长因子、IL-10、INF-丫、TNF-O(减少可能后续导致绒毛外滋养细胞侵袭能力下降，胎盘种植过浅，子宫螺旋动脉重铸不良10L其中IL-IO和IFN-V也参与了母-胎界面
27、免疫耐受的维持，免疫耐受的不成熟继而导致了高流产率、低着床率和其他不良妊娠并发症的发生85L子宫内膜菌群失调同时抑制巨噬细胞分泌白血病抑制因子、IL-Il等,降低细胞表面的岩藻糖化结构，由此干扰滋养细胞外胚层的黏附83,86o据此推测子宫内膜菌群不仅参与了受精卵在子宫体腔内种植的过程，同时也影响了异常部位的种植，正常的菌群保证了子宫腔免疫环境的平衡，使得子宫内膜着床部位局部环境利于滋养细胞的侵入。异常的子宫内膜菌群通过破坏黏膜上皮屏障的完整性，促进炎症形成和免疫细胞异常分化，降低内膜容受性而使胚胎无法正常在宫腔内定植，着床率下降。在子宫异常收缩和输卵管异常运输的作用下最终于子宫体腔外定植，导致
28、异位妊娠。三.总结与展望随着宏基因组及16SrRNA测序技术的发展，女性生殖道不同部位的菌群组成被逐渐揭开，其与女性生育力及多种生殖系统相关疾病之间的相关性被不断探索。本文以异位妊娠这一常见的早孕期不良妊娠结局作为切入点,总结了女性阴道及子宫内膜菌群的正常组成成分及其与异位妊娠的相关性，明确了显性感染及隐性菌群失调可能导致异位妊娠发生的潜在机制。正如本文所述，目前对于女性生殖道菌群与异位妊娠相关性仍缺乏以人体为研究对象的临床大样本证据，而阴道菌群与异位妊娠之间孰因孰果亦存在争议，对于宫颈、输卵管、卵泡液、腹腔液等部位菌群同异位妊娠相关性研究较少。因此，建立女性正常生殖道菌群的判别范式、明确异常
29、生殖道菌群与异位妊娠的相关性、阐明其作用机制有利于在临床中识别异位妊娠高危人群，并为后续临床干预及治疗提供有效信息以参考借鉴。参考文献1HorneAW,CritchleyHO.Mechanismsofdisease:theendocrinologyofectopicpregnancyJ.ExpertRevMolMed,2012,14:e7.DOI:10.1017erm.2011.2.2AINaimiA,MooreBBriiggmannD,etal.Ectopicpregnancy:asingle-centerexperienceovertenyearsJ.ReprodBiolEndocrino
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