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1、2023ESMO指南解读：胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访U正文2023年6月，欧洲肿瘤内科学会EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO指南委员会正式公布了ESMO胃肠胰神经内分泌肿瘤gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms,GEP-NENs的诊治和随访指南以下简称2023版指卸.2023版指南是在2023版指南公布8年后的更版,从流行病学、病理和分子诊断、分期和风险评估、局部病变的治疗、进展期病变的治疗、随访等方面进展了系统说明，且每局部均附有总结性的推举要点，整体内容较2023版指南有较大变化，本文将对2
2、023版指南进展解读。2023版指南由来自欧洲不同国家的神经内分泌瘤neuroendocrineneoplasms,NENs领域多个专业的7位专家完成撰写，为GEP-NENS的治理供给了关键的推举建议，对每局部推举的证据级别和推举等级均进展了标注如适用表U2表1证据级别和推荐等级定义证据级别I证据来自于至少1项方法学质量良好的（低偏倚可能）大型随机对照临床试验或荟萃分析，且荟萃分析纳入的临床试脸均设计良好，试验间无异质性11证据来自于小型临床试验，或虽为大型临床试验但疑有偏倚（方法学质量低），或纳入了这类试脸的茶萃分析，或茶萃分析纳入的临床试验间存在异质性Ill前瞻性队列研究N回顾性队列研究或
3、病例对照研究V非对照性临床研究，病例报告，专家意见定义推荐等级A疗效证据强，且临床获益大，强烈推荐B疗效证据强或中等，但临床获益有限，一般推荐C疗效或临床获益证据不足，未超过风险或不利因素（不良事件、成本等），可选D有疗效不佳或不良结果的中等证据，一般不推荐E有疗效不佳或不良结果的强烈证据，不推荐2023版指南的前言中指出,尽管标题为GEP-NENS指南，但其主要关注点是散发性小肠NENs（smallintestinalNENs,SI-NENs和胰腺NENs（pancreaticNENs,Pan-NENs的诊治,由于这是晚期GEP-NENs中最常见的类型；其他胃肠道来源的NENs的处理均应遵循
4、同样的原则。1发病率和流行病学19972023年GEP-NENs的发病率增加超过6倍，与有远处转移的NENs相比，局限性或局部进展NENs发生率增加更多。依据美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果surveillance,epidemiology,andendresults,SEER数据库，美国GEP-神经内分泌瘤neuroendocrinetumors,NETs的年发病率估量为3.56/10万，欧洲频率为1.33-233）/10万，这些懒大多来源于不同国家或区域的登记资料，且多为回忆性,之间存在差异。大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的，男性略多于女性且预后较差。需留意多发性内
5、分泌肿瘤1型multipleendocrineneoplasiatype1,MEN1、原发于胰腺的VHLvonHippel-Lindau）、结节性硬化症tuberoussclerosiscomplex,TSC）和神经纤维瘤病等遗传相关性疾病，这些肿瘤多为多器官受累，MENI和VHL与遗传相关的比率约为5%。全基因组测序显示17%的散发性Pan-NETS携带包括DNA修复基因如MUTYHxCHEK2、BRCA2在内的胚系突变6.推举要点虽然大多数NENS是散发性的，但需留意有无遗传背景因素，特别是在Pan-NETs中。多发性内分泌肿瘤甲状旁腺功能亢进和/或垂体肿瘤患者，有NENs家族史或相关疾病
6、史者，具有疑似遗传疾病特征者，以及年龄40岁的胃泌素瘤患者均应考虑行基因检测IVAo2诊断与病理/分子生物学2023版指南承受了世界卫生组织WorldHealthOrganization,WHO2023年和2023年GEP-NENs的分类标准7,8表2。肽类激素如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等的特异性染色，可用于确定激素相关临床病症的来源，但免疫组化结果与临床病症有时并不完全全都，由于无功能NENsnon-functioningNENs,NF-NENs）也可以合成生物活性物质。当Ki-67指数与核分裂象分级不全都时,应就高不就低。无法行SSTR功能显像检查时，可以进展免疫组化SSTR-2
7、染色；DAXX/ATRX和p53RB突变可用于区分NETG3和神经内分泌癌neuroend。CrineCarCinOmaS,NECs表3。表22019年世界卫生组织GEP-NENs分型形态学分级核分裂象（2mm2）bKi67指数（）、分化好的NETSGl22020分化差的NECS小细胞型G32020大细胞型MiNEN肿瘤样病变注：GEPNENs为胃肠股神经内分泌肿瘤；NECS为神经内分泌癌：MiNEN为混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤；f1为10HPF=2mm2.至少有40个（X40放大倍数下）核分裂密度最高的区域；为MIBl抗体，5002000个肿瘤细胞在核标记最高区域的百分比表3相关生物标
8、志物生物标志物检测方法用途证据级别/推荐等级Ki指数(MIBl)免疫组化预后相关，NBNS分级的基本组成IV/ASSTR-2SSTR-5免疫组化无法行功能显像时可以检测受体IV/CDAXX/ATRX免疫组化PamNETs预后相关，与NECS鉴别IV/CP53pRb免疫组化NECS诊断，或与NETG3鉴别IV/CMGMT免疫组化，甲基化检测预测替莫哇胺的疗效IV/D注：NENS为神经内分泌肿瘤；NECS为神经内分泌癌；Pan-NETS为胰腺神经内分泌病5NET为神经内分泌瘤；MGMT为0-a甲基鸟嗥吟-DNA甲基转移酶推举要点病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铭蛋白A(Chromogra
9、ninA,CgA和突触素(Syn等免疫组化染色。依据临床需要选择行SSTR或肽类激素等的特异性染色，以及是否使用某些分子标志物进展诊断。3分期和风险评估疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标且应进展持续评估(I11/A),欧洲神经内分泌肿瘤学会(EuropeanNeuroendocrineTumourSocietyrENETS)提出的GEP-NETs的TNM分期已被国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl,UICC)/美国癌症联合会AmericanJointCommitteeonCancerzAJCC)承受z对于全部的NECs,需要应用腺癌的分期系
10、统9.月瞬9艘触与预后有关,Pan-NETS或原发于结直肠的NETs的预后较SI-NETs差。CT是最常用的影像学检查手段，而磁共振成像magneticreSonarlCeimaging,MRI在检出肝、骨、脑等病灶方面均优于CTo对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶,超声造影contrast-enhancedultrasound,CEUS)有时不失为一种很好的检查方法。内镜超声(endoscopicultrasoundfEUS)是目前诊断Pan-NETS的最正确成像方法，灵敏度为86%82%93%),特异度为92%86%95%noz且可通过EUS进展胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。术中超声有助
11、于胰腺和肝脏病灶的检出和定位，对于诊断为MEN1的患者术中胰腺病灶切除前必需进展超声检查。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段，首次将64CU标记生长抑素类似物somatostatinanalogues,SSA的正电子放射断层成像(positronemissiontomography,PET-CT检查纳入指南，6Gas64Cu,F标记的SSA-PET-CT可以区分出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期UV/A口小无的牛进展PET-CT检查时，可以承受SSTR闪耀成像SSTRscintigraphy,SRS但灵敏度降低IV/B，SRS应包括单光子放射计算机断层成
12、彳(single-photonemissioncomputedtomography,SPECT断层扫描。PET-CT对于淋巴结、骨、腹膜病变及原发部位不明肿瘤的检出率更高。68Ga-DOTA-SSA-PET-CT检出NETs的灵敏度为92%64%100%),特异度为95%83%100%，检出Pan-NETs和SI-NETs的灵敏度为92%,特异度为83%,对于骨转移则分别为97%100%和92%100%12oF-脱氧葡萄糖(iF-fluoro-deoxy-glucose,F-FDG)-PET-CT更有利于评估NENsG3和Ki-67指数较高的G2,这类肿瘤通常有更高的葡萄糖代谢和更少的SSTR
13、表达,在低级别NETs中则相反，假设FDG-PET-显示摄取阳性提示NETS预后较差四。对于全部G2级以上NENS患者同时行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSADOTATOC/DOTATATE/DOTANOCPET-CT检查可能获得最正确诊断和预后信息，但需考虑个体的经济承受力量UV/C)o推举要点 TNM分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素,应持续进展评估川A)0 全身SSTR成像检查应作为肿瘤分期、术前评估和再分期的一局部(IVA)o 推举使用68Ga8F64CuSSTr-PET-CT,假设无条件，也可以使用SRS,但其灵敏度较低(IV/B。 SRS应包括SPECT横断面成像
14、。对于肝转移病灶，MRI优于CT,对于肺部病灶建议行CT检查mFDG-PET在NENs中是可选检查，应个体化评估，平衡潜在优势和经济本钱（IV/C）o4局部/局部进展期病变的处理对于局部/局部进展期NETGl和G2,手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETS中，应在任何局部干预措施开头之前，对临床病症进展掌握（IVA4.1 Pan-NETs局部Pan-NETs的术前评估应留意肿瘤大小、是否存在非特异性病症、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵害等图1OSi散发性ZNEnte手术方式泣,正瓯,为虹静短内分般而20力学会,由舟甘露内分淤婚津口5?为实生肝6tiMMa*LRECIS绰次，或於找Ml聿
15、七义身线慢幺长，才子奸缚易，手半，/枭立检讨的舄，治44忒*舍逢舞*代，左单忤孔下J只与在粒AL肝外杓曲.京网学注实分化好HNETG2.K-67tl）.感哀隔为已金.*t#50itmm.不械IrE夕月星用心工灶能t.*&），肿瘤长径2cm无病症的无功能Pan-NETsNF-Pan-NETs可以选择观看等待而无需马上手术，但由于缺乏前瞻性争论和后续随访结果，所以2023版指南认为对这一策略应持慎重态度。目前，对于偶然觉察的肿瘤长径2cm的Pan-NETs病灶，可以承受每年1次的高质量影像学检查进展观看，伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观看等待UVBU消灭局部侵
16、害征象如主胰管扩张和/或消灭黄疸和/或疑心淋巴结受累的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术，但有局部剜除或胰腺局部切除指征者，可考虑行保存胰腺组织的手术方式，同样可以延长生存。此外，对于有功能的Pan-NETs,无论肿瘤大小，均应考虑手术切除。肿瘤长径2cm的Pan-NETS推举标准胰腺切除术胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术联合区域淋巴结切除术UV/A。局部剜除适用于肿瘤长径2cm有功能的Pan-NETS如胰岛素瘤，以及局部经选择的有观看等待禁忌证的NF-Pan-NETso对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者,不建议直接手术切除UV/A，可以考虑关心治疗，但缺乏相
17、关证据。4.2 SI-NETs根治性切除手术可以降低SI-NETs引发肠道并发症肠梗阻和局部缺血的发生风险,并且可以改善预后,建议同时行肠系膜淋巴结清扫术至少8个淋巴结(15(IVA)W2).SkNETk即切除分期 T“ No I可切除分期T4，N-t, Mi不可切除肝舞移以发病灶己切除且产 格保康的届番W以考 虑肝移物（稀少K6?指数 10%或肿蝇缓慢生长及转移网灶主要在肝融小崎原发前灶有合并症状药物治疗假治性切除为 目的的手术IMl原发病灶切除十淋巴结清打术H2SI-、ET、的手术方式UISI-NEn分小JI神检内分施检NET为种罐内分油捻IRECUn为实体*今方箍评育样淮dREC1S标准
18、，成衣收定用过I隼定又为统惶更来,时于肝绰号.衣城局的带孔下，手本和JJU针计斤痛H的局弗治疗可以及合遑择长普代只有左钟乘情工下（f4X倦京），5外曲曲及年斑实分化5NBT（G1-G2,KU718A2cm时，淋巴结转移的风险增加，因此，推进展标准胰腺切除术胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术联合区域淋巴结清扫术（IV/A 对于局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术IVA0 MEN1综合征中的NF-Pan-NETs通常比较稳定或生长缓慢，因此,当肿瘤长径2cm时，可以考虑观看等待策略（IVAo 当需要手术时，只要可行，建议承受微创方法UVBo 局限性SI-NETs行根治
19、性切除时，推举同时行肠系膜淋巴结清扫(IV/A)0 局部进展期SI-NETs,建议行手术切除,由于大的肠系膜肿物可导致急性或慢性肠梗阻和/或局部/布满性肠缺血V/B。5进展期/转移性病变的治理5.1 转移性病变的手术治疗大局部GEP-NENs生物学行为相比照较惰性，手术在转移性疾病中也能发挥作用16.IV期GEP-NETs患者，假设转移病灶仅在或主要累及肝脏，认真评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可以选择手术治疗；已发生腹腔外转移以及高级别GEP-NENs,不建议直接手术17IVB)o进展期或转移性NEC是手术确实定禁忌证IV/A，而NETG3可以考虑手术。GEP-NETs伴肝转移行根
20、治性切除术R0,R1后5年生存率可达85%li6,当肝转移多发且不行切除时,姑息性切除的作用存在争议；在行姑息性手术前，原发部位和是否存在相关病症是需要考虑的重要因素。为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症，晚期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除(IV/C，但IV期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议，预防性原发病灶切除可能不能延长生存期口8。对于月幡脸捌睡包)礴SI-NTES如类癌综合征或有功能的Pan-NETs如胰岛素瘤和VlP瘤vasoactiveintestinalpeptideoma),减瘤手术可以减轻相关病症(IV/B)o但是，对于进展期GEP-NETs,无论是原发病灶切除
21、还是减瘤手术，是否有潜在的生存获益仍存争议。对于不行切除的肝转移，肝移植可能是较好的选择，但需要遵循下述原则：无肝外转移,病理学证明分化好的NET（G1G2,Ki-67指数10%,原发病灶已切除，肝转移50%肝脏体积，移植前至少6个月经治疗后病灶稳定，年龄60岁UV/B。符合这些条件的患者，肝移植后5年生存率可达69.0%-97.2%19,腌三前峰的有经验的多学科团队（multidisciplinaryteam,MDT慎重争论，认真评估其他可选治疗手段。对于手术不能根治切除的肝转移,可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗；手术切除联合术中射频消融radiofrequencyablationfRFA可
22、以到达根治性手术的目的，并可以保存足够的肝功能。5.2 关心治疗由于缺乏前瞻性随机临床争论数据,所以不推举NETG1/G2行术后关心治疗（IV/Ao但是，对于NECz可以考虑的类为根底的关心化疗（V/C。5.3 药物治疗系统性治疗的目的是掌脚中瘤相关的临床病症和肿瘤生长I/A。SSA长效奥曲肽或兰瑞肽为功能性NETs的标准一线治疗，可以改善70%80%的类癌综合征病症潮红和腹泻I/A，主要的药物不良反响是短暂的胃肠道病症腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等。对于治疗后病症无好转或连续加重的患者，可以增加SSA给药剂量或缩短用药间隔可以每3周甚至每2周1次RO(IVC,但缺乏前瞻性争论证据。短效奥曲
23、肽皮下注射可用于病症间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时，可以考虑使用长效帕瑞肽21病症顽固时,可以承受干扰素interferon-azIFN-a)联合SSA作为二线治疗口/B)22图3).S3g伴知海合征的治疗方式a,NETJfc*.即LALMT*爱鼻庭*型S,9r*n育4h*a,IFMaAa-MltIKAftt4HatELeJ*P7PRRrJ*龚体我针血T豪船疗tTB为挣予马修匕IFAJbIMI前修J星育力安aMMU0-I30kJ,aRlUrFM”邕SOFXRtASSlR酋*叁*+侪心SA.If*t(ftASSTRMRH)bjtSSABm*J-!X4M.*j4FMt4AiKlkfl三；TR
24、RTflTJt杵无途6点普大”有AMtm*理依叁(UUO4itMSSA*HPMT.。停IjB*叁丈，mtt”“忠寿才4里的。0找.MA口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶，争论表明其可以削减肠蠕动23,由批蛹TSSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者用法：250mg,每天3次,并可与SSA联合使用IAo应当留意的是，肽受体放射性核素治疗petidereceptorradionuclidetherapy,PRRT）治疗期间或之后，胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻病症可能会发生恶化，需要亲热关注IVA）o对于难治性类癌综合征，选择增加SSA剂量还是SSA联合其他治疗如特罗司他乙酯
25、、IFN-CQPRRT，需要更多的争论数据。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司everolimus治疗，但欧洲药物治理局EuropeanMedicinesAgency,EMA或美国食品和药物治理局FoodandDrugAdministration,FDA均未批准该适应证（IVBo其他控制病症的药物还包括：氯甲苯曝嗪用于转移性胰岛素瘤，质子泵抑制剂protonpumpinhibitor,PPI可以长期掌握转移性胃泌素瘤的病症。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的标准治疗。对于SSA治疗无效的功能性Pan-NETs,PRRT是有效的控制病
26、症的方法245.3.2抗增殖治疗目前还缺乏对治疗选择的推测因素,如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关；此外，药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。治疗包括生物治疗SSA、IFN-刃、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mammaliantargetofrapamycin,mTOR抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂tyrosinekinaseinhibitors,TKI舒尼替尼和化疗。这些治疗方案均无法治愈肿瘤，但疾病稳定的持续时间却不同，取决于不同的预后因素，包括肿瘤的分级、侵害范围和进展稗S等。SSTR阳性，生长缓慢且Ki
27、-67指数10%的晚期胃肠道(gastrointestinalzGI和Pan-NETsz推举使用SSA掌握肿瘤生长I/A，肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。NETG1和/或肿瘤负荷小肝转移病灶10%肝体积以及无肝外转移，且疾病稳定者，可以考虑观看等待(IVA0IFN-可考虑用于SSTR功能显像阴性,特别是中肠NETS患者(IV/B)o推举依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETsG1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs(IA)o功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。类癌综合征患者应慎重使用依维莫司25o依维莫司常见不良反响包括口腔黏膜炎60%、腹泻30%、疲乏30%、感
28、染(20%29%)、肺炎(12%16%和高血糖10%13%，约60%承受治疗的患者需要减量或中断治疗26。推举舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗I/A，由于缺乏数据,舒尼替尼在Pan-NECS中目前没有适应证。最常见不良反响包括腹泻59%、恶心(45%)、虚弱34%)、呕吐34%)和疲乏32%J,其他包括高血压26%、淋巴细B螃!J减26%和头发颜色转变29%。2023版指南中提到了我国自主研发的TKI药物索凡替尼(Surufatinib治疗非胰腺来源NETs中国患者的In期研究(SANET-ep)结果已刀，期望该药物能够最终纳入指南推举中。5.4 全身化疗推举化疗用于进展期Pan-NE
29、Ts和任一部位的进展期NENG311/A，争论结果说明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳，对于局部晚期或转移性分化好的G1G2GI-NETs客观缓解率(overallresponserate,ORR为11.5%5.8%17.2%已引，因此，对这类肿瘤不推举化疗口Co例中瘤快速进展，Ki-67指数为15%20%的G2NET可能从化疗中获益，但需个体化考虑图4o链腺霉素(Streptozotocin,STZ联合5-氟尿呦定(5-fluorouracil,5-F)化疗始终是晚期G1G2Pan-NETs的一线推举口/A，但国内没有STZo可以承受替莫嘤胺temozolomide,TEM)单
30、药或TEM联合卡培他滨(CAPTEM作为晚期Pan-NETs的治疗(11Bl但0-6-甲基鸟瞟吟-DNA甲基转移酶O-6-methylguanine-DNAmethyltransferasezMGMT）的表达或启动子甲基化能否推测TEM的疗效存在争议29,30.转移性高级别小细胞或大细胞NEC,无论原发部位,推举顺柏/依托泊苗或卡粕/依托泊昔方案进展一线化疗m/A，早期治疗对预后至关重要。二线治疗没有明确方案，TEM单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗，5-FU或卡培他滨联合奥沙利铀或伊立替康等方案可以考虑IV/B）oNETG3通常Ki-67指数M以料#&力士8“外状秒写以彳6易邺沿替代会冷疗，
31、HfNF1。24-蛙展期Hq.七可以才虎平彩价5於IKH674*为中电的PBAZETG3的MPm-NErGZ相如.化疗*心*支费饮W*支兴&应七皿7冷敦.STZ为上岫布化疗与TFM为丛QiH匕SCRR打防*一他件号拘山，称千SSTR阳灶的PeIZETGIQKiW7*10%）t.-炊SSAd,化力盾可彳之ERRl.*1SA4SM1G210”）中.可认为IlUU易依蝮Jtq子司：MMRts*aXi#XXAM1t：x4f*AX：.*.t4PitRT.qA内效维Jtg外力二姒泊疗：4AMIUieIST，卷走】多/2m”.句内之球星定义为快速尢*,aXFts,*SSTKMA,（H.P.NENtJH油肿，
32、NET方仲维A介优aNEC力种”内介1SSTX为生长，泰食多ISSA力丈长押去算他沏EVE为依结JMrSTZ为It歌育术3FU初Sl*trPARI为K交体效Hft物*脩疗:FnM）X4S-FlVS4t9111M4*MICAP*-M4C,11N力r*CAPTEM4卡冷他求1*合峥莫噬修ISli*eXUIRI5-HJ,JL*t10%的患者IVB0肝移植对于某些不行切除的经认真选择的肝转移患者可能是一种有效的治疗手段UVBo对于可切除的肝转移患者，针对肝转移病灶的局部治疗可以作为肝转移切除手术的替代疗法VCoNETG1/G2根治术后无关心治疗指征（IVA,NEC可以考虑采用以粕类为根底的关心化疗VC
33、o 血管栓塞治疗和局部消融治疗是肝转移的有效治疗手段，也可以结合其他全身治疗或手术治疗。治疗方式的选择取决于肝转移的转移程度、血管强化状况、肝受累区域的定位以及术者的力量等VCo 功能性NETs应在SSA治疗后行局部治疗，以进一步改善对激素症状的掌握，防止并发症如血清素分泌导致的类癌危象UV/A）。 对于仅限于肝脏的NF-NETs患者，可以考虑承受局部治疗作为全身治疗的替代方案IVB 应承受全身治疗来掌握肿瘤相关病症和肿瘤的生长（IAoSSA是类癌综合征和一些罕见功能性Pan-NETs如VlP瘤、胰高糖素瘤患者的标准一线治疗IA）对于类癌综合征相关的难治性腹泻患者，推举特罗司他乙酯作为SSA的
34、补充治疗（IA）o对于难治性类癌综合征，增加SSA剂量可以改善病症IV/C也可以使用IFN-C(,但耐受性较差11/B。在进展性疾病中，PRRT可能对类癌综合征的腹泻掌握有明显疗效(11B。PRRT治疗后可能会很快消灭因激素分泌导致的危象,需要亲热关注并予以适宜的治疗IV/CJ。抗增殖治疗手段的选择取决于肿瘤的病理和临床特征、肿瘤的范围、生物学行为以及SSA功能显像结果。 对于Ki-67指数2%、肿瘤负荷较低且疾病稳定的患者，可承受观看等待策略IV/A,特别是长期预后良好的SI-NETs 对于晚期、生长缓慢、Ki-67指数不超过10%的SSTR阳性的GI和Pan-NETs,推举SSAs作为一线
35、治疗(I/A);SSTR阳性通常作为用药指征，但并不能推测疗效。对于治疗后进展或SSTR功能显像阴性的NETs,可以考虑IFN-作为抗增殖治疗，特别是对可选治疗较少的中肠NETsIVBo 推举依维莫司用于无论是否既往承受过化疗的Pan-NETG1/G2患者，以及进展期无功能GI和肺NETs(I/A)。 对于小肠NETs,建议在PRRT治疗后使用依维莫司V/A，治疗挨次需要进一步争论，目前也缺乏明确的疗效推测因子。 不推举以抗增殖为目的的SSA联合依维莫司治疗n/D。 进展期Pan-NETs也可以承受舒尼替尼治疗I/A。除临床试验外，不推举舒尼替尼和依维莫司用于NEC的治疗V/E。 推举全身化疗
36、用于进展期Pan-NETs和任何原发部位的NENG3n/A。 推举STZ/5-FU用于进展期G1G2Pan-NETS伴不行切除肝转移和/或其他远处转移的患者口Ao 推举TEM单药或联合卡培他滨作为Pan-NETS的替代化疗方案口B 全身化疗也推举用于无肿瘤进展但病灶较大的Pan-NETs(11Bo 推举顺粕或卡粕联合依托泊昔用于NEC的一线治疗印/A。目前尚无明确的二线治疗方案，FOLFIRI方案伊立替康/亚叶酸钙5-F,FOLFOX方案奥沙利笆/亚叶酸钙/5-FU)和CAPTEM贝伐珠单抗等可以考虑IVBo 不推举顺笆/依托泊昔用于NET的治疗，由于疗效欠佳IV/C。 不推举全身化疗用于分化
37、良好、生长缓慢的胃肠道NETs(11/C);但对于短期内快速进展或Ki-67指数较高接近于NETG3的G2患者可以考虑(V/C)o 对于SSA治疗后进展的中肠NETs,假设符合PRRT的治疗指征，推举PRRT作为二线治疗I/A。 推举177LU-DoTATATE用于进展期中肠NETs(I/A和进展期Pan-NETS的治疗m/A对于Pan-NETs,PRRT应用于标准治疗失败后的患者m/A。PRRT可用于经认真评估的NETG3患者IV/。 对于类癌综合征患者，SSA应与PRRT联合使用，以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等病症的加重11Ao 在功能性肿瘤中，SSA也常用于PRRT治
38、疗后，由于PRRT很少能完全缓解类癌综合征相关病症11A0 不推举SSA与PRRT联合治疗无功能NETS(IV/C)zPRRT后是否应连续使用SSA作为维持治疗尚无证据。6个体化治疗在缺乏明确的推测标志物和随机比照试验结果的状况下，晚期不行切除患者的治疗选择通常取决于个体的临床、病理特征和SSTR功能显像结果IV/Ao已觉察的与预后相关分子标志物，需要进一步验证，可能会对将来的治疗策略产生影响。7随访和生存随访应当是终生的，包括临床病症的观看、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查V/B。对于R0/R1切除的G1和G2Ki-67指数5%,戴每6个月进展1次影像学检查CT或MRD,Ki
39、-67指数5%的NETG2则每3个月复查1次，NEC每23个月复查1次V/C，随着术后时间的延长，分化好的NETS复查间隔时间可渐渐延长，但对于NEC不建议延长。来源于阑尾或直肠的小的1cm局部NETsG1,行RO切除且无不良组织学特征，不需要随访（IV/A。假设术前SSTR功能显像或免疫组化证明SSTR表达阳性，建议术后36个月的复查应包括68Gai8F64Cu-DOTATOC-PET-CT。随访过程中，假设消灭发肝转移或其他部位转移，或肿瘤生物学行为发生变化如短时间内快速进展，建议再次活检评估分级。生化标志物包括CgA和功能性肿瘤中的特异性生物标志物；假CgA无上升，神经元特异性烯醇化酶neuronspecificenolase,NSE）在大局部NETG2或NENG3中可能有特别。目前没有有效的推测肿瘤复发的标志物；NETest可能有推测和检测术后剩余疾病的潜力,且优于CgA32,33O在NENG3随访中，假设消灭体重减轻、疲乏等临床病症,提示可能肿瘤复发，也可见于G1/G2的患者。NEC术后应监测NSE和乳酸脱氢酶，影像学复查包括胸部和腹/盆腔CT,假设疑似转移无法明确时，可考虑行FDG-PET检查。局部进展期NENG3假设考虑手术治疗，必需行FDG-PET检查排解远处转移。
