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1、2023年度前列腺癌诊疗研究进展【摘要】前列腺癌(prostatecancer,PC)是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，在全球男性所有恶性肿瘤中发病率居第2位。虽然中国PC的发病率低于欧美国家，但随着人口老龄化、饮食习惯的改变和诊断技术的提高，PC的发病率和病死率呈逐年上升趋势。目前诊断方面,PC靶向穿刺、人工智能肿瘤评估及疗效预测是重要方向；治疗方面，Hood技术、机器人辅助下单孔根治性PC切除术及放射引导手术改善了患者预后；内分泌治疗在不同分层的患者中显示出良好临床获益；免疫治疗为PC治疗提供了新思路；磁共振等放射治疗新技术在PC的治疗方面得到越来越多的运用。但仍亟待探索新的诊断和治疗
2、方式。本文将回顾2023年度PC的诊断和治疗方面进展，旨在为PC的临床治疗决策提供更多选择。【关键词】前列腺癌；手术治疗；内分泌治疗；靶向治疗；免疫治疗；放射治疗前列腺癌(prostatecancerzPC)是全球男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率在美国男性癌症患者中居首位，我国近年来PC发病率及死亡率均呈明显上升趋势,发病率位居男性癌症第6位,死亡率位居男性癌症第8位。诊断方面，随着相关前列腺靶向穿刺专家共识的发布，进一步推动了靶向穿刺在诊断PC方面的应用，且利用人工智能进行肿瘤的评估及疗效的预测也成为未来研究的重要方向之一。治疗方面，Hood技术、机器人辅助下单孔根治性前列腺切除术
3、及放射引导手术大幅改善了患者的预后、提高了患者的生活质量。内分泌治疗中的三联强化治疗方案，以及与多聚腺苜二磷酸核糖聚合酶抑制剂或放射性核素的联合治疗在不同分层的患者中显示出良好的临床获益。新型雄激素受体抑制剂的研发及177Lu-PSMA-617的临床研究促进了PC靶向治疗的发展。免疫治疗中程序性细胞死亡蛋白1联合先天免疫激活剂BXCL701,以及前列腺干细胞抗原靶向4-1BB共刺激的嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法两项临床研究的初期成功，为PC的免疫治疗提供了新的思路。国家癌症中心团队开展的磁共振加速器基础上的自适应大分割放射治疗新技术在PC的治疗方面得到越来越多的运用，立体定向放射治疗则成为局
4、限性PC手术之外的优先选项。基于此，本文主要从诊断、手术治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、放射治疗(简称放疗基础研究7个方面对2023年度PC诊断及局限期PC、激素敏感性PC(hormone-sensitiveprostatecancer,HSPC)x去势抵抗性PC(castration-resistantprostatecancer,CRPC)治疗进展进行回顾与总结。1、PC诊断1.1 PC的临床诊断PC发生、发展初期并无特殊临床症状或与良性前列腺增生症状相似，大部分PC患者由前列腺特异性抗原(prostate-specificantigen,PSA)筛查被发现，少部分由直肠指诊(dig
5、italrectalexamination,DRE)或前列腺增生电切手术被发现。目前，PC确诊的金标准是前列腺穿刺活检病理。1.2 直肠指诊PC通常起源于前列腺外周带，18%21%的PC因单纯DRE检查异常而被发现。前列腺指诊阳性率较低,应配合PSA检查。1.3 PC肿瘤标志物13.1 PSA导致PSA升高的因素较多,包括前列腺增生、前列腺炎、PC、射精、导尿、膀胱镜操作、DRE和前列腺穿刺等。总PSA正常值为04ngml,当PSA介于4-10ngml时中国男性PC发生可能性约为25%;当PSA10ngml时需要进一步行前列腺穿刺明确诊断。使用PSA对年龄在5569岁之间的男性进行基于人群的筛
6、查已经得到了认可。13.2 2游离PSA(freePSA,fPSA)PSA10ngml任何fPSA和PSA密度PSAdensity,PSAD)值；PSA41Ongml,异常f/tPSA值和(或)PSAD值。超声引导下前列腺穿刺活检是标准的穿刺方式，主要为超声引导下经直肠穿刺活检、超声引导下经会阴穿刺活检。二者对PC检出率相当，后者对CSPC检出率更高；前者对于前列腺前、尖部肿瘤检出率低，感染并发症发生率高；而后者提高了前列腺前、尖部肿瘤检出率，并发症发生率低。因此，在临床诊疗中更建议常规应用超声引导下经会阴穿刺活检检查。mpMRI直接引导下前列腺靶向穿刺活检，是直接在mpMRI成像指导下获取组
7、织样本，能够实时准确定位并检出微小病灶；可经直肠直接引导和经会阴直接引导进行穿刺，具有漏诊率低的优势(6%10%前列腺靶向穿刺活检(targetedbiopsyzTB)比传统的系统活检(systematicbiopsy,SB)具有更高的csPC的诊断率。围绕目前有争议的前列腺TB适应证和治疗策略,国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院邀请了国内知名的PC领域泌尿外科专家和影像科专家，召开了潘家园共识大会二专家们聚焦讨论了10个重点领域问题：影像学选择、TB适应证、经会阴和经直肠穿刺活检、TB途径、TB与SB对比、TB技术、每个病灶TB穿刺针数、SB穿刺针数、自由臂TB和未来的TB对前列腺疾病诊断
8、。来自中国的25名泌尿外科医生和2名放射科医生组成的专家小组，根据临床实践的经验和最新的研究结果对14个预先确定的问题进行了匿名投票。共识的意见有助于临床医生在指导原则有限的情况下确定活检时机和策略。共识大会还对前列腺疾病诊断技术的未来发展进行了讨论，包括TB和SB联合疗法、TB技术、活检穿刺针数、自由臂TB和PSMAPET/CT。该专家共识是国际首篇前列腺TB领域专家共识，已发表于UroPrecision杂志2023年创刊号上。2、PC手术治疗传统的前列腺切除术是最常见的手术方式，旨在完全切除患者的前列腺。过去，开放式手术是主要的手术方法，需要进行较大的腹部切口。然而,随着腹腔镜和机器人辅助
9、手术技术的引入，腹腔镜前列腺切除术和机器人辅助前列腺切除术逐渐成为更受欢迎的选择。随着腹腔镜下Pe根治术诞生，临床医师愈发倾向于通过该术式对PC患者进行治疗，相比传统开放性耻骨后根治性前列腺切除术，该术式不仅可以有效减轻对患者的机体创伤，还能够提高手术效率，并大幅度减少患者的术中出血量，使患者在术后能够更好地恢复。机器人辅助腹腔镜下PC根治术是欧美发达国家针对PC的一种新型的治疗方法其治疗效果相比腹腔镜下PC根治术更为精确，尤其是能够减少对患者的机体损伤。有研究资料显示，在对患者行机器人辅助腹腔镜下PC根治术时，可以利用三维显像技术使医师能够对患者的尿道括约肌及前列腺尖端进行更为精准的分离，这
10、样就能够很好地防止对其尿道括约肌造成损伤，并减少患者的出血量。肿瘤控制、尿控、性功能恢复是前PC根治术后质量控制的3个标准。为此，外科医生尝试很多新的技术来促进术后功能恢复，其中就包括Vattikuti研究所前列腺切除术(VattikutiInstituteprostatectomy,VIP)z该术式最早由美国的Menon提出。与标准保留性神经的筋膜间技术相比,VIP术式不仅能够保留前列腺侧后方的神经血管束，还能保留前列腺侧方的前列腺筋膜，更大程度的保留了前列腺周围的筋膜组织，有利于术后功能的恢复。随着技术发展，另一种技术也引起了泌尿科医生的关注一一Hood技术。Hood技术仅需有限游离膀胱前
11、壁表面的脂肪层面建立手术操作空间,而不像VIP需完全暴露耻骨后Retzius间隙，从而可最大程度保留耻骨后尿道周围各悬吊支撑结构完整，属于通过前入路途径的改良RetziusSparing技术,因保留尿道周围结构头罩状包绕支撑尿道，故命名为Hood技术。近些年来，随着科学技术的进步，PC手术治疗还有更多发展的可能性，以期改善患者的预后和生活质量。2008年，单孔腹腔镜PC根治术首次开展。2009年后，机器人辅助下PC根治术逐步开展，取得了更好的结果。随着越来越多的机器人手术病例的报道，机器人辅助下单孔前列腺手术正受到越来越多的关注。最新的一项研究表明，单孔腹腔镜前列腺根治性切除术具备良好的安全性
12、；与传统多孔腹腔镜相比，接受该手术的患者术后疼痛更轻微，切口美学效果更好，患者恢复更快；而两组患者的功能学及肿瘤学治疗效果相当。靶向PSMA的放射引导手术(radio-guidedsurgery,RGS)是一种外科辅助技术，是连接术前影像信息与外科决策的桥梁，可提高手术中对转移淋巴结的识别和清除效率，近年来在国外得到广泛的试睑性应用。2015年,Schottelius等采用Illln-PSMAI&T进行了最早的靶向PSMA-RGS,由外科医师手持丫射线探头在开放环境下进行手术。随着微创理念的推广,大量PC手术转向腹腔镜环境下进行，PSMA-RGS也随之逐渐转向使用腹腔镜丫射线探头。PC作为一种
13、对男性身体健康、生命安全及生命尊严有着极大危害性的肿瘤疾病，需要在确诊后尽快开展有效的治疗措施。手术属于治疗该疾病的常用方法，也是疗效较为确切的治疗手段。随着这些不同的PC手术方式的不断探索、改进和优化，PC患者的生活质量将在未来得到不断地提高。3、PC内分泌治疗新型内分泌治疗(newhormonalagent,NHA)在过去的几年里已经变成了PC药物治疗的重要基石，无论是转移性激素敏感的PC(metastatichormone-sensitivePC,mHSPC)阶段还是CRPC阶段，并且有了充足的药物应用数据。2023年披露的PC新型内分泌治疗相关研究主要集中在雄激素剥夺疗法(androg
14、en-deprivationtherapy,ADT)联合NHA+化疗或程序性细胞死亡蛋白1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂或多聚腺甘二磷酸核糖聚合酶抑制剂(polyadenosinediphosphateribosepolymeraseinhibitor,PARPI)或放射性核素等的强化治疗方案。3.1 mHSPC的内分泌治疗3.1.1 ADT+NHA+化疗多西他赛(docetaxelzDOC)ARASENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的11I期研究，旨在评估ADT和DOC联合达罗他胺对比ADT和DOC联合安慰剂在适合DoC化疗的mHSPC患者的有效性及安全性。202
15、2年首次披露了该研究的主要终点中位总生存(OVerallsurvivalzOS)时间，联合达罗他胺的强化治疗组比对照组显著降低了32.5%的死亡风险(未达到：48.9个月,HR=0.68,95%CI为0.570.80,P0.0012023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(AmericanSocietyOfCIinicaIOncology-Genitourinarysystem,SCO-GU)年度会议上按照肿瘤负荷进行分层,更新了主要终点中位OS时间数据。该研究强化治疗在高肿瘤负荷(HR=0.69,95%CI为0.570.82，高危(HR=O.71,95%Cl为0.580.86)和低危(
16、HR=0.62,95%CI为0.420.90）患者均显示出可延长中位OS时间，但低肿瘤负荷患者的中位OS时间不能从强化治疗中获益（HR=0.68,95%CI为0.411.13%该研究的关键次要终点（如至疼痛进展时间及至首次出现有症状骨事件时间）也显示强化治疗组获益（低肿瘤负荷患者低于高肿瘤负荷患者1同时，安全性分析显示强化治疗组3级不良反应的发生率有所增加。PEACE-1研究是一项多臂、多阶段研究,评估在mHSPC标准治疗（standardofcare,SOC）的基础上，联合新型疗法的应用是否能进一步提高疗效。该研究中设定的SOC经历了3个阶段的变化:20132015年的单用ADT作为SOCz
17、20152017年的允许使用DOC,2017年后（LATITUDE和STAMPEDE研究发表）强制DOC作为SOC的一部分。先前披露的PEACE-1研究结果显示，与ADT+DOC治疗相比，ADT+DOC+阿比特龙（abiraterone,ABI）（十强的松）改善了高肿瘤负荷患者的中位OS时间（3.47年：5.14年），降低了28%的死亡风险；但对于低肿瘤负荷患者，强化方案未观察到获益。2023年ASCO-GU公布的PEACE-1研究分析结果显示，ADT+DOC+ABI（强的松）的强化方案对中位影像学无进展生存（radiographicprogression-freesurvival,rPFS）
18、时间和中位OS时间的获益随着年龄的增长而降低。因此，ADT+NHADOC强化治疗方案获益主要为高肿瘤负荷人群，以及相对年轻（70岁）患者；而对于氐肿瘤负荷以及高龄（70）患者，生存获益不大，同时可能带来更多的不良反应。ARASENS及PEACE-I研究均提示：相较于ADT+DOC、ADT+DOC+NHA的强化治疗在高肿瘤负荷中获益，低肿瘤负荷患者不能从强化治疗中获益；强化治疗的安全性值得临床关注，临床应用需谨慎选择患者，尤其是高龄患者的选择。多项Meta分析结果也显示:对于高肿瘤负荷,ADT+NHA+DOC的强化治疗或更适合；对于低肿瘤负荷,ADT+NHA+DOC并不优于ADT+NHA二联治疗
19、，且有更高的毒性。美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）2023年指南仅在高肿瘤负荷、适合或耐受化疗的mHSPC中推荐强化治疗。2023年ASCO年度会议上披露的PEACE-1研究显示：SOC+ABI（+强的松）+放疗（radiationtherapyzRT）比SOC+ABI（十强的松）可延长低肿瘤负荷转移性去势敏感的PC（metastaticcastration-resistantprostatecancer,mCSPC）人群rPFS（HR=0.65z95%CI为0.361.19,P=0.02）zRT联合ABI（十强的松）+AD
20、T的强化治疗可改善低肿瘤负荷mHSPC的rPFS和中位去势抵抗生存（castrationresistancefree-survivalzCRFS）时间;虽然OS未改善，但PEACE-1是第1个提示RT具有减少严重泌尿生殖系统相关事件的发生的研究，不论肿瘤负荷高低。三联治疗ADT+ABI（+强的松）+RT可以作为低肿瘤负荷mHSPC患者的标准治疗。mHSPC治疗方案的探索由以往ADT单药、联合雄激素阻断治疗(combinedandrogenblockade,CAB)方案、ADT+化疗或新型内分泌的两药联合治疗发展为ADT+NHA+化疗三联强化方案。ARASENS研究、PEACE-1研究以及Met
21、a分析结果显示与ADT+DOC相比ADT+DOC+NHA的强化治疗方案，获益人群主要为高肿瘤负荷、适合或耐受DOC化疗的mHSPCo但强化方案是否优于ADT+NHA双联方案，仍存在争议。对于低肿瘤负荷mHSPCzADTNHA+RT方案是更好的选择。3.1.2 ADT+NHA+PD-1抑制剂KEYNOTE-991试验显示：在恩杂鲁胺ADT的基础上加用帕博利珠单抗并未显著改善mHSPC患者的rPFS,且强化治疗组出现任何级别和3级的治疗相关不良事件的频率较高，因此在第1次预先指定的中期分析中被停止。ADT+NHAPD-1抑制剂治疗mHSPC未使得生存获益。3.1.3 NHA治疗与PSA深度缓解及生
22、存获益的关系2023年更新的ARASENS研究、TITAN研究以及CHART研究结果均发现NHA(达罗他胺、阿帕他胺、瑞维鲁胺)方案联合ADT治疗可发生更快速、大幅度的PSA下降，而PSA大幅度缓解与生存获益相关。再次佐证PSA应答是mHSPC患者重要的预后指标之一。3.2 转移性CRPC(metastaticCRPCzmCRPC)的内分泌治疗3.2.1 ADT+NHA+PARPIPROpeI(NCT03732820)研究此前公布的结果显示：与安慰剂+ABI（+泼尼松）相比，ABI（+泼尼松）+奥拉帕利一线治疗显著延长mCRPC患者的中位rPFS时间（24.8个月：16.6个月，HR=0.66
23、,95%CI为0.540.81,P0.05针对生物标志物亚组的探索性分析显示：奥拉帕利联合ABI（+泼尼松）对乳腺癌易感基因突变（breastcancersusceptibilitygenemutation,BRCAm）的mCRPC患者的中位rPFS时间和中位OS时间获益明确。2023年欧洲肿瘤内科学会（EuropeansocietyformedicaloncologyzESMO）年度会议上报道了PROpeI研究中的非BRCAm亚组数据：与安慰剂+ABI（+泼尼松）相比，奥拉帕利ABI（泼尼松）治疗为非BRCAm患者带来了显著的中位rPFS时间获益，中位rPFS时间研究者为24.1个月：19.
24、0个月（HR=0.76z95%CI为0.610.94）,盲态独立中心评估为27.6个月：16.6个月（HR=0.72,95%CI为0.580.90奥拉帕利联合ABI（+泼尼松）治疗表现出一定的中位OS时间获益趋势（39.6个月：38.0个月，HR=0.91,95%CI为0.73-1.13TALAPRO-2研究是另一项探讨PARPI（他拉嗖帕利）和新型雄激素受体抑制剂（恩扎卢胺）用于mCRPC患者的临床试验，在一线初始即采用联合治疗模式。该研究结果显示：与安慰剂联合恩扎卢胺相比，他拉理帕利联合恩扎卢胺组患者的中位rPFS时间在HRRm队列显著延长；与非BRCAm相比（HR=0.68,95%CI为
25、0.461.02zP=0.060）BRCAm患者的中位rPFS时间获益更大（HR=0.20,95%CI为0.110.36,P0.05）彭布罗利珠单抗+奥拉帕尼组ORR高于NHA组：16.8%:5.9%,P0.051CheckMate650研究（NCTO2985957）是评估PD-1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4zCTLA-4）抑制剂的临床研究，与伊匹木单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗能提高患者PSA缓解率。虽然PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疗法在mCRPC患者中表现出一定程度上的
26、临床获益，但由于其出现了明显的3级TRAEs及更高的停药率，因此在临床使用时应权衡临床获益和药物毒性来谨慎选择。此外，还有一项IIa期临床试验(NeTO3910660)入组了32例具有小细胞神经内分泌癌(Small-CeIlneuroendocrinecancer,SCNC)特征的mCRPC患者，在彭布罗利珠单抗治疗的基础上联合口服先天免疫激活剂BXCL701,表现出良好的治疗耐受性(主要TRAEs为低血压、发热、疲劳)和可观的抗肿瘤活性；25例可评估患者中5例达部分缓解(partialresponse,PR),ORR为20%,复合缓解率为25%;且应答者均为微卫星稳定性和/或肿瘤突变负荷较低
27、的患者,此类患者对PD-1抑制剂单药反应较差；在27例可评估PSA患者中，11%患者的PSA从基线降低至少50%;在4例可评估循环肿瘤细胞(circulatingtumorcellzCTC)患者中，CTC反应率为25%o因此BXCL701联合彭布罗利珠单抗对神经内分泌型PC具有抗肿瘤作用且安全性可控。5.2 T淋巴细胞衔接体及双特异的T淋巴细胞接合器(bispecificT-cellengager,BiTE)Xaluritamig(AMG509)是一种新型双特异度前列腺六跨膜上皮抗原1(six-transmembraneepithelialantigenoftheprostate1ySTEAP
28、1)xCD3XmAb2+1的T淋巴细胞重定向双抗药物，旨在重定向T淋巴细胞以杀死表达STEAP1的PC细胞。Kelly等首次在mCRPC患者中进行AMG509单药剂量探索结果显示97例患者中观察到不同程度的TRAES,其中3级TRAEs的发生率为52.6%;PSA50应答率为49%和ORR为24%,在目标剂量0.75mg时呈现出更好的治疗效果(59%和41%);药代动力学初步分析指出药物剂量随着暴露程度成比例增加，平均终末半衰期约为3-4do未来，对AMG509药物将进行更深入的研究，有望成为mCRPC患者的治疗新选择。Tarlatamab(AMG757)是一种半衰期延长的双特异度抗体，中位半
29、衰期可达到9.8d,可重定向CD3+T淋巴细胞以杀死表达样配体(delta-likeIigand3QLL3)的细胞，表现出有效和持久的抗肿瘤活性。AMG757在原发SCNC和治疗诱发的SCNC患者中的临床试验(NCT04702737)正在进行中，目前观察到的第1个客观缓解是在1位原发SCNC患者中实现。该名患者此前虽接受了前列腺切除术，但随后在右侧输尿管和骼血管交界处出现新的软组织W块，在接受AMG757治疗的10个月内肿瘤缩小30%,持续确认为PR。总体而言，以上结果表明可以将DLL3确定为SCNC的治疗靶点，DLL3靶向BiTE免疫疗法在这种侵袭性PC亚型中具有显著的抗肿瘤活性。JNJ-6
30、3898081(JNJ-081)是一种针对PSMA和CD3的双特异度抗体，I期临床试验结果显示：所有39例患者都经历了1次TRAEs,4例患者观察到剂量限制性毒性；细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,CRS)和输液相关反应可以通过皮下途径给药及从高剂量开始逐渐增加剂量达到PR,19例患者观察到抗药抗体反应；治疗剂量30gkg可引起暂时的PSA下降。5.3 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T)自2022年具有里程碑意义的CART-PSMA-TGFRDN的首个人类I期临床试验结
31、果(NCT03089203)公布后，其余一些基于T淋巴细胞的CAR-T产品的研究结果也即将发布(NCT02744287xNCT04249947xNCT03089203xNCT02744287xNCT03873805)。Dorff等公布了利用前列腺干细胞抗原靶向4-1BB共刺激的CAR-T疗法治疗至少接受过一线ARPI靶向治疗失败的mCRPC患者，结果显示：14例患者中79%存在80%的肿瘤细胞PSCA表达2+;在使用改良淋巴细胞清除(Iymphodepletion,LD)的化疗剂量后,所有患者均未发生剂量限制性毒性，最佳疗效为疾病稳定；60%患者CAR-T扩增可持续至28d,在PSA下降同时出现骨髓和外周血的CTC减少。以上结果表明：CAR-T在mCRP
