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1、摘要制粒是利用粉末团聚技术使微粒增大的过程，是制剂（如：大多数片剂、胶囊）过程中的一个重要操作单元，制粒目的是将细粉转变成流动性好、无细粉的颗粒，使之易于压片，然而，由于制剂在颗粒均一性和理化特性方面（如：粒度、堆密度、空隙率、硬度、水分、可压性等）的高要求，使得制粒技术面临着许多挑战。制粒过程分为两种：湿法制粒（制粒过程使用溶液）和干法制粒（制粒过程不使用溶液）。选择哪种制粒方法都需要深入了解主药的理化性质，赋形剂种类，所需颗粒的流动性和释放特性等。现有的值得注意的制粒技术有：喷雾干燥制粒，碾压制粒，高速剪切混合制粒，流化床制粒。与其他科学领域一样，制粒技术也在不断发展，创新技术的出现是不可
2、避免的。本文综述了制粒技术的最新进展，例如：气动干法制粒、逆向湿法制粒、蒸汽制粒、水分活化干法制粒、热粘附制粒、冷冻制粒、泡沫粘合剂或泡沫制粒等。本文简短的描述了这些制粒方法的发展过程、优势和局限性。关键词：制粒技术与工艺；气动干法制粒；逆向湿法制粒；蒸汽制粒；水分活化干法制粒；热粘附制粒简介制粒是利用粉末团聚技术使微粒增大的过程，是制剂（如：大多数片剂、胶囊）过程中的一个重要操作单元。在制粒过程中，细小粉末聚集成团后称为颗粒。一般来说，制粒过程始于辅料与活性药物成分（APl）初步混合，使APl均匀的分布在粉末混合物中。虽然在制药工业中使用的颗粒粒径范围在0.2-4.0mm内，但它们主要粒径范
3、围是020.5mm的中间体颗粒，这些中间体颗粒要么被包装成袋，要么与其他辅料混合后压片或装胶囊。制粒后可增强API在最终产品中的均匀性，提高了混合物的密度，减少单位重量的体积，易于更好的储存和运输，更便于计量准确，减少在制粒过程中的粉尘、毒性药物的暴露及制粒过程中的有关危害，并改善产品的外观性状。因此,理想的颗粒特性有：圆整度高（提高颗粒流动性），粒径分布窄（提高含量均匀度），适宜的空隙率（提高颗粒可压性），适宜的水分和硬度（防止压片过程中片剂断裂和粉尘飞扬）。制粒是改造粉粒的过程，制粒后依据药物和辅料的粒径、类型、用量、粘合剂（或溶剂）的体积、制粒时间、制粒机的种类、干燥速率（温度和时间）等
4、因素的不同而获得不同性质的颗粒。颗粒形成的主要方法有：固体桥法、烧结法、化学反应法、结晶法、胶体颗粒沉积法。此外，粘合法也可以通过利用高粘性粘合剂的粘合作用和内聚力制粒。由粉末形成颗粒的一系列机制包括：润湿、成核、合并或增长、固化、磨损或破裂。原辅料的混合粉末可以直接压片或通过团聚或制粒技术制成颗粒（如图1）。制粒技术大致可分为两种类型：干法制粒和湿法制粒。（图1）。干法制粒通过机械压缩（击打）或压实（根压）的方法，促进干粉颗粒结块。而湿法制粒通过制粒溶液（粘合剂/溶剂）引发原辅料的粘合作用，促进湿软材粘附成团。这两种技术中，湿法制粒是应用最广泛的制粒技术。它涉及多个操作单元如：制软材、干燥、
5、过筛等，这些操作过程复杂、耗时，需要较大生产场地及较多的设备。选择制粒工艺的类型时，需要深入了解药物的理化性质、辅料种类，所需颗粒的流动性和释放特性等等。几十年来制粒技术，如：碾压法、喷雾干燥法、超临界流体法、低/高剪切混合制粒法，流化床制粒法、挤出滚圆法等，已经成功地用于各种剂型的制备中。制粒技术在不断发展，各方面的改进、完善，以及新技术和工艺的开发更是促进了制粒技术的发展。本文的目的是让读者了解最新的制粒技术和工艺，同时将简要介绍这些制粒方法的发展过程，优势和局限性（已总结在表1中）。干法制粒的最新进展干法造粒可以通过碾压或击打的方式完成制粒过程。两种不同类型制粒方式的原理示意图见图2。与
6、湿法制粒技术的不断进步相比，现在干法制粒技术除了一项重要的气动干法制粒技术外，并没有明显的发展，该气动干法制粒的发明者是IabSOyAtaCama（赫尔辛基，芬兰），其优势和局限性已总结在表1中。气流干法制（PDG）气动干法制粒（PDG）是一项创新的干法制粒技术，它利用碾压法和气体分类法制备具有良好流动性和可压性的颗粒。在这种方法中，首先辐压机应用温和的压紧力辐压细颗粒粉末和颗粒混合物产生压实颗粒，在粉碎室中，细粉和/或更小的颗粒被夹带的气流（气动系统）从预定尺寸的颗粒中分离出来，而预定尺寸的颗粒通过粉碎室后被压缩成片剂。分离出的细粉和/或小颗粒，然后转移到分离设备（如旋风分离器），要么回到辐
7、压机立即重新制粒（回收或再循环过程）或放置在一个容器内，稍后重新制粒以制备所需大小的颗粒。PDG技术可以将任何处方的原辅料混合粉末制成流动性良好的颗粒，并且将其制成抗张强度约0.5MPa的片剂。相比常规碾压法，PDG技术在较低的辐压力下（或低物料量时），仍能制备出流动性良好的颗粒，当载药量高达70-100%时也可以应用PDG技术制粒。此外，本方法还有其他如:制粒速度快，成本低，很少或没有物料损耗，低粉尘（密封操作）等优点。本技术主要存在：重复制粒、低剂量药物的适用性，脆碎度等问题。湿法制粒的进展湿法制粒是现在广泛应用的制粒技术，原辅料混合物与制粒溶液（有或无粘结剂）混合制湿软材后制粒。图4中列
8、出了常规湿法制粒技术的步骤。现在湿法制粒技术已有:蒸汽制粒、水分活化干法（或湿法）制粒、热粘附制粒、熔融制粒、冷冻制粒、泡沫粘结剂或泡沫制粒、逆向湿法制粒等多项创新技术。逆向湿法制粒逆向湿法制粒或反相湿法制粒是湿法造粒技术的一项新进展，将干粉浸入粘合剂液中，然后经定向粉碎形成颗粒。根据本制粒方法，首先制备粘合剂溶液，在制粒机混合过程中将干辅料粉末加入粘合剂溶液中形成颗粒。将药物与亲水性聚合物和/或粘合剂的溶液混合,形成一种药物聚合物/粘合剂浆料作为制粒溶液,然后将其他干赋形剂加入到药物聚合物/粘合剂浆料中形成颗粒。最后，将干燥后的颗粒粉碎。该方法制备的颗粒与湿法制粒过程制得的颗粒一样具有良好的
9、流动性和可压性。此外，与湿法制粒过程制得的颗粒相比这些颗粒压制的片剂，在溶解试验过程中具有更均匀地溶蚀现象。在逆向湿法制粒中，将大颗粒粉碎是形成颗粒的主要机制。在造粒过程中，作为润湿剂的粘结剂均匀分布,使药物充分润湿,提高了难溶性药物的溶出速度。同时也增加了药物和亲水性聚合物之间充分均匀接触的机会，使药物更好地溶解。这些改善的颗粒特性，保证了在片剂溶出过程中均匀溶蚀。相比传统的湿法造粒技术，这种技术的优点有：形成的小球形颗粒具有良好的流动性，均匀润湿和溶蚀。由于可使药物和聚合物充分接触，这种制粒技术也适用于水溶性差的药物制粒。现有的设备，如高速剪切混合制粒机，即可做为逆向湿法制粒的制粒设备是本
10、制粒方法的另一个优点。但是，相对于传统的湿法制粒，在粘合剂用量较低时，这种技术制备的颗粒粒径较大，空隙率低。蒸汽制粒蒸汽制粒是一项新型湿法造粒技术，以水蒸汽代替传统的液态水作为制粒溶液。蒸汽造粒的原理示意图如图6。蒸汽在单一组分时是透明的气体，在粉末中具有更高的扩散速率，在干燥时，更有利的去除水分。蒸汽冷凝时，水分在粉末颗粒表面形成热薄膜，热薄膜更易蒸发，因此，只需要少量的能量的就能消除多余的水分。蒸汽制粒过程的优点有：蒸汽能更好的均匀分布，并扩散到粉末颗粒中，形成具有较大的比表面积的球形颗粒，制粒时间短（没有有机溶剂）；使用设备简单，如高剪切混合制粒机加上蒸汽发生器就足够了。但是这种制粒方法
11、需要消耗大量能量以产生蒸汽。因此，并不适合所有的粘合剂及热不稳定的药物。相比传统的湿法制粒工艺，由于增加了颗粒的表面积，本方法制备的颗粒具有较高的溶解速率。水分活化干法制粒（MADG）水分活化干法制粒技术是一种变化的常规湿法制粒技术。使用很少的水来活化粘合剂并引发粉末结块，制粒过程可分为两个步骤：1）粉末颗粒的润湿团聚；2）水分吸收或分配。通过添加少量的水（通常小于5%（1-4%）,到药物、粘合剂和其他赋形剂的混合物中，促进其团聚成颗粒。当制粒溶液（水）活化粘合剂时原辅料粉末发生团聚。一旦发生团聚，向制粒机中添加吸湿性物料，如微晶纤维素，二氧化硅等，以促进其吸收多余的水分。吸湿剂从团聚湿软材中
12、的吸收水分，导致粉料内的水分再分配，形成相对干燥的颗粒混合物。在这种水分再分配过程中，一些团聚物保持粒径大小不变，而一些较大的团聚物，可能会因破裂而导致更均匀的粒度分布。水分活化干法制粒制得的颗粒不需要干燥。与常规湿法制粒相比，该制粒过程使用的水量非常小，因此，不会导致较大的结块形成,团聚物的粒径主要分布在150-500m.o此技术也被称为“润湿制粒技术”，并由此导致术语使用混乱，一些作者认为，干法制粒步骤包括将粉粒碾压或击打成块，然后将其粉碎成颗粒。而这种技术并没有使用上述步骤。考虑到这项技术利用了少量的水，使用“干法制粒”这个词并不合适。因此，作者认为，“润湿制粒”将是这种技术的一个适当术
13、语。润湿制粒和水分活化干法制粒是指相同的制粒技术，本文使用的术语“水分活化干法造粒（MADG）是1987年该技术的发明者创造的。当MADG应用于制备速释制剂和控释制剂时显示了湿法制粒的优点，如增加粒度、提高颗粒流动性和可压性。这种技术的其他优点包括：应用范围广、效率高和能耗低，连续生产过程中操作工序少。然而，由于药物的稳定性和操作问题，水分活化干法制粒技术不能用于载药量高的药物、对水分敏感的药物及吸湿性药物。理想的水分活化干法制粒机应配备叶轮，叶片，切割刀，以保证物料良好的运动混合状态。因此，高速剪切混合制粒机加喷雾器将是一个适合MADG设备。热粘合制粒（TAG）台北卫明制药公司（台北，台湾）
14、开发了热粘合制粒技术，类似于湿制粒技术，采用少量制粒溶液和热量使物料团聚。热粘合制粒法的原理示意图见图8。与单独使用水为制粒溶液的水分活化干法制粒不同，该工艺以水和溶剂为制粒溶液，制粒过程中对物料进行加热可促进制粒过程。即在一个封闭的旋转系统中药物和赋形剂混合物加热到温度范围为30-130oC,以促进粉末颗粒的团聚。由于粉末颗粒团聚期间只加入少量的制粒溶液，所以无需干燥过程。经冷却、过筛后制得所需粒度的颗粒。热粘附制粒技术一项是非常简单方便的制粒方法。在封闭的空间中利用少量水分和粘合剂就能制备压缩性好的颗粒或改善辅料的特性因制备的颗粒圆整度高，流动性好，抗张强度高，可用于直接压片，且制得的片剂
15、具有硬度适宜、脆碎度低的特点。热粘附制粒技术的缺点是需要消耗大量热量和热量调节设备。热粘附制粒技术并不适合所有的粘合剂，也不适合热不稳定的药物。熔融制粒熔融制粒或热熔制粒是一项用可熔性粉末作为粘合剂，在较低的温度下（50-90oC）熔化或软化后使粉末团聚的制粒技术。图9为熔融制粒的原理示意图。原辅料粉末与熔融或软化的粘合剂发生团聚经冷却凝固完成造粒过程。低熔点粘合剂可以以固体颗粒的形式加入到制粒机中，粘合剂在制粒过程中融化（过程中融化或原位熔融制粒）或粘合剂以熔融液的形式，（以喷雾或泵液的方式）随机的分散在药物粉末中，因此，粘合剂的加入方式可以有多种选择。更具体地说就是，熔融制粒过程中的原位熔
16、融过程是将药物、粘合剂和其它赋形剂混合物加热到粘合剂熔化范围内或其以上的温度。而喷洒熔融液过程是将熔融的粘合剂溶液随机喷洒在加热的原辅料粉末上。熔融制粒可替代其他湿法造粒方法应用于遇水敏感的药物。此外，与传统的湿法制粒工艺相比，本方法主要有以下几个优点。制粒过程不需要有机溶剂或水溶剂，因此，没有对有机溶剂的使用或回收的环境要求；因制粒过程中没有水分润湿和干燥阶段，而减少制粒时间和能源消耗。熔融制粒可用于水分敏感药物的制粒，进一步提高原料药的稳定性。熔融制粒的主要缺点是在操作过程中，需要高温加热，从而会导致不稳定的原料药降解或氧化，尤其是不耐热的药物。制粒过程中使用的粘合剂可以是亲水性也可以是疏
17、水性的。可溶粘合剂的亲水/疏水特性是影响药物溶出行为的关键因素。熔融制粒的设备有高速剪切混合制粒机和流化床制粒机。近年来，由于熔融制粒相比传统湿法制粒工艺技术具有上述众多优点，熔融制粒越来越引起大家的关注。冷冻制粒冷冻制粒技术，即喷雾冷冻后冷冻干燥，制粒过程中将溶液或混悬液喷洒到液氮中，冷冻的液滴通过冷冻干燥法冻干。将粉末混悬液喷入液氮中，立即冷冻成颗粒，在随后的冷冻干燥过程中，将冻结颗粒中的水分通过升华干燥的方式去除。该制粒方法的原理示意图如图10所示。以水或有机溶剂为溶剂的溶液经冷冻制粒技术，可制得流动性良好的球形颗粒。这项制粒技术的意义是，在溶液或混悬液中的原料药的结构和均匀性都被保留在
18、颗粒中。虽然各种分散形式的原辅料均可以使用这种制粒技术的制粒，但是本方法更适合于将细粉与适当的添加剂混合后制粒，有助于提高混合均一性。冷冻制粒技术在将混悬液制成颗粒时能很好地保持颗粒的粒径和均匀性。再分散的肠外制剂、纳米制剂，固体自乳化药物输送系统等，均可通过本技术制备,以保持颗粒的粒径和均一性。混悬液的均一性最终决定和反映了颗粒均一性。在医药工业中，低温冷冻干燥制粒在可减少有机物质的破坏，在提高药物的稳定性和溶解性方面更有优势。据PoWderPrOAB介绍，与喷雾干燥相比，冷冻制粒产生的蛋白质颗粒明显具有质轻、多孔的特点，由于良好的空气动力特性制得的粉体颗粒具有优越的气溶胶性能。这个制粒过程
19、的主要优点有：通过控制混悬液的浓度控制颗粒密度，制备无孔颗粒；由于制粒过程中无微小颗粒或粘合剂分子的迁移现象，颗粒均一性高；由于温和的干燥过程，可适用于热敏感的化合物制粒；由于损失率低，产品收率高；可回收过程中使用的有机溶剂。虽然可以使用凝固点在-2510C范围内的有机溶剂，但在这种制粒方法中，水依然是首选溶剂，因此，对于溶解度差的药物和辅料的制粒过程应用本制粒时可能会受到限制。冷冻制粒技术是由瑞典陶瓷学会在1980年底开发的。目前，POWderPrOAB公司（2000年从瑞典的陶瓷研究所分离出来的子公司）在开发，生产，销售冷冻制粒设备。泡沫制粒泡沫制粒或泡沫粘合剂制粒技术，类似于喷雾团聚制粒
20、，制粒过程中将液体/水粘合剂以泡沫而不是以喷雾或浇注的方式，加入到粉末颗粒中制粒。图11显示了该技术的原理示意图。2003年，陶氏化学公司（米德兰，米河）首次将泡沫粘合剂用于高速剪切制粒和流化床制粒。将泡沫发生器安装在高剪切造粒机或流化床造粒机的粘合剂溶液罐中，粘合剂以泡沫而不是以喷雾或浇注的方式加入粉末颗粒中。这种加入方式可消除因粘合剂的分布不均匀而影响片剂的硬度和药物释放的现象。该技术正是利用泡沫粘合剂的表面积合体积均比喷雾粘合剂高这种特性，成功的提高了粘合剂在粉末颗粒上的分布范围，使得粘合剂用量低于常规的喷雾湿法制粒方法所需的粘合剂量。此外，喷出的液滴具有较低的扩散-浸透比，这意味着往往
21、因液滴渗入粉末,而不是在颗粒的表面扩散，而造成局部过湿，所以喷雾湿法制粒需要大量的粘合剂，随后还需要干燥步骤除去多余的水分。而泡沫粘合剂具有较高的扩散-浸透比，粘合剂仅涂布到颗粒表面，而不是浸入颗粒内部，从而导致制粒过程中粘合剂的用量减少，分布均匀。泡沫制粒提高了制粒的重现性，缩短了制粒时间。最重要的是，泡沫制粒技术消除了喷嘴及其相关的操作变量和堵塞问题。除了上述优点外，由于本技术其能够使粘合剂均匀分布的特性，更有利于低剂量或高活性药物的混合。另外，还由于粘合剂的用量少，制粒时间短，除了速释制剂和控释制剂外，对水敏感的药物也可以使用该制粒技术。泡沫制粒的设备就是标准的湿法制粒设备，如高/低剪切
22、混合制粒机，流化床造粒机等，加上泡沫发生器即可。虽然这项技术有许多优点，但仍需对泡沫质量，工艺参数，设备种类，泡沫流动模式，混合行为等进行进一步了解探讨。此外，监管审批将是一个需要克服的巨大障碍。结束语技术和工艺的创新，可改善和简化现有的制粒过程，除了影响产品的开发过程、时限及经济效益外，还有助于提高产品的工艺和质量。在过去几年里药物制粒技术和工艺己显著提高。高效的制粒方法，一直吸引着医药行业的热切关注，推动着全球制药企业的科学家研究和发展新的制粒技术。在制剂开发过程中，制剂研究人员在工艺选择阶段必须考虑药物的特性。每种制粒技术都有自己的优点和局限性，因此，在选择制粒技术和工艺类型时，除了制粒
23、技术和工艺本身外，也需要深入了解药物的理化性质，赋形剂种类，所需颗粒的流动性和释放特性等。本文只综述了普通制剂制粒技术的最近发展。对于新剂型口腔崩解片.（ODTS）如：OraSOlv,Durasolv,wowtab,Flashtab,zydis,flashdose,OraQuick,Iyoc,advatab,Frosta,QUiCk-Disc和NanomeIt等以上市的口崩片产品，以超出了本文的介绍范围。在制药行业，虽然有各种制粒技术不断涌现，但由于种种障碍如;生产效率,效益，监管等问题，只有少数制粒技术能成功用于工业生产。作者认为本文介绍的几种制粒技术在成功产业化之前应对其设备、工艺进行改进
24、。这些技术仅是提供了一个技术创新的平台。附制粒技术及经验参考制粒（granUlation）技术：是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小的粒状物的技术。制粒的目的：改善流动性，便于分装、压片；防止各成分因粒度密度差异出现离析现象；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力传递的均匀性；便于服用，方便携带，提高商品价值。制粒方法：湿法制粒、干法制粒、一步制粒、喷雾制粒，其中湿法制粒应用最多。制粒技术的应用：在固体制剂，特别在颗粒剂、片剂中应用最为广泛。一、制粒方法（一）湿法制粒湿法制粒：在药物粉末中加入粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿
25、颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制成的颗粒具用表面改性较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。湿法制粒机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。1、制软材：将按处方称量好的原辅料细粉混匀，加入适量的润湿剂或粘合剂混匀即成软材。制软材应注意的问题（1）粘合剂的种类与用量要根据物料的性质而定；（2）加入粘合剂的浓度与搅拌时间，要根据不同品种灵活掌握；（3）软材质量。由于原辅料的差异，很难定出统一
26、标准，一般凭经验掌握,用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开。（4）湿搅时间的长短对颗粒的软材有很大关系，湿混合时间越长，则粘性越大，制成的颗粒就越硬。2、制湿颗粒：使软材通过筛网而成颗粒。颗粒由筛孔落下如成长条状时，表明软材过湿，湿合剂或润湿剂过多。相反若软材通过筛孔后呈粉状，表明软材过干，应适当调整。常用设备：摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机筛网：有尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢、板块四种筛网。3、湿颗粒干燥：过筛制得的湿颗粒应立即干燥，以免结块或受压变形（可采用不锈钢盘将制好的湿颗粒摊开放置并不时翻动以解决湿颗粒存放结块及变形问题）。干燥温度：由原料必性质而定，一般为50-60C;一些对湿、热稳定
27、的药物，干燥温度可适当增高到80-100。干燥程度：通过测定含水量进行控制。颗粒剂要求颗粒的含水量不得超过2%；片剂颗粒根据每一个具体品种的不同而保留适当的水分，一般为3%左右。干燥设备：常用的有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸腾干燥、微波干燥或远红外干燥等加热干燥设备。4、整粒：湿颗粒干燥后需过筛整粒以将结成块的粒破碎开，以达到颗粒剂的粒度要求或片剂的压片要求。（1）颗粒剂：可用比制湿颗粒所用筛网目数小且在10目（1号筛）以内的筛网，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后再按照粒度要求，按粒度规格的下限，过60目或80目（5号筛），进行分级，取10-80目之间的颗粒；（2）片剂：颗粒可用比制湿颗
28、粒所用筛网目数大的筛网。5、空白颗粒法：对湿、热不稳定而剂量又较小的药物，可将辅粒以及其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀。将仅用辅粒制成干颗粒，再将药物与颗粒混合后（压片或分装）的方法称为空白颗粒法。（图片来自网络）（二）一步制粒一步制粒：将原辅料混合，喷加粘合剂搅拌，使粘合剂呈雾状与原辅料相遇使之成粒，同时进行干燥等操作步骤连在一起在一台设备中完成故称一步制粒法，又称流化喷雾制粒。特点：在一台设备内进行混合、制粒、干燥，还可包衣，操作简单、节约时间、劳动强度低，制得的颗粒粒密度小、粒度均匀，流动性、压缩成形性好，但颗粒强度小。h懒州乩JkBM息寓
29、Q乩!1沸腾乐嘤动床旋流床或转床FluidizedbedSpoutedbedCyclonebedrevolvingbed（图片来自网络）（三）喷雾制粒法喷雾制粒：将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固体量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，再用泵通过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方法。特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，热风温度高，干燥速度非常快，物粒的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理。缺点:设备费用高、能量消耗大、操作费用高。近年来在抗生素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的研究以及中药提取液的干
30、燥中都利用了喷雾干燥制粒技术。（四）干法制粒干法制粒：将药物粉末（必要时加入稀释剂等）混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。可分为重压法和滚压法。重压法：又称大片法，系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的颗粒。滚压法：系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机破碎成一定大小的颗粒。干法制粒特点：常用于热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成形的药物，方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。（图片来自网络）（五）中药制颗粒中药制颗粒：一般多用湿法制粒I、药材细粉制粒：当配
31、方的剂量不大时，可将药材磨成100目以上的细粉末，加入适宜的润湿剂或粘合剂制软材，过筛制粒。2、药材稠浸膏与药材细粉末混合制粒：将部分药材制成稠浸膏，另一部分药材磨成细粉末，两者混合制成软材，过筛制粒并干燥。本法可用药材的稠膏代替粘合剂，有利于减少片积体积，应用较多。如仅用稠膏为粘合剂时其粘结力不足时，可加入其它粘合剂。3、干浸膏制粒：将配方中的药材（除含挥发性成分的药材外）均经提取并制成干浸膏。将干浸膏碾碎成颗粒；或将干浸膏磨成细粉末后再加入适宜的润湿剂（如适宜浓度的乙醇）制成软材后，制成颗粒。（图片来自网络）二、影响湿法制粒的因素1、原辅料性质（1）粉末细、质地疏松，干燥及粘性较差，在水中
32、溶解度小；选用粘性较强的粘合剂，且粘合剂的用量要多些。（2）在水中溶解度大，原辅料本身粘性较强；选用润湿剂或粘性较小的粘合剂，且粘合剂的用量相对要少些。（3）对湿敏感，易水解；不能选用水作为粘合剂的溶剂，选用无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂的溶剂。（4）对热敏感，易分解；尽量不选用水作为粘合剂的溶剂，选用一定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂，以减少颗粒干燥的时间和降低干燥温度。（5）对湿、热稳定；选用成本较低的水作为粘合剂的溶剂。2、润湿剂和粘合剂润湿剂（moisteningagents）：使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强，但可润湿物料并诱发物料本身的粘性，
33、使之能聚结成软材并制成颗粒。如：蒸储水、乙醇。粘合剂（adhesives）:能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮（PVP）羟丙甲纤维素（HPMC）、竣甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。（1）种类蒸饰水：水本身无粘性，当物料中含有遇水能产生粘性的成分时，用蒸储水润湿即可诱发其粘性而制成适宜的颗粒。但用水作润湿剂时，由于物料往往对水的吸收较快，较易发生湿润不均匀的现象，且干燥温度较高，故不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不宜采用。最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。乙醇：凡药物本身有粘性，但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难
34、，湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，以及其压制的片剂不易崩解等，可选用适宜浓度的乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定,一般为30%-70%或更浓。且随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，从一定程度上说，乙醇是一种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性的团块。聚维酮(PVP)：白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳定(150变色)，化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，为良好的粘合剂。PVP有不同规格型号，常用PVPK30作粘合剂。PVP水溶液、醇溶液或固体粉末都可应用。PV
35、P干粉还可用作直接压片的干燥粘合剂。PVP3%-15%(常用35%)的乙醇溶液常用于对水敏感的药物制粒，制成的颗粒可压性好。可用于那些可压性很差的药物，但应注意：这些粘合剂粘性很大,制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。PVP也是咀嚼片的优良粘合剂。PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂，其浓度为5%。羟丙甲纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)为白色粉末，无臭无味，对光、热、湿均有相当的稳定性，是一种最为常用的薄膜衣材料，能溶于水及部分极性有机溶剂，在冷水中能溶胀形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醛和氯仿，但溶于10%80%的乙醇溶液或甲醇与
36、二氯甲烷的混合液。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1513的热水(80oC-90oC)中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。HPMC作为粘合剂，常用浓度为2%5%。HPMC作为粘合剂的特点是崩解迅速、溶出速率快。糖浆：蔗糖的水溶液，其粘性较强，适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物，常用其50%-70%(gg)的水溶液。当蔗糖浓度高达70%(gg)时，在室温时已是过饱和溶液，只能在热时使用，否则易析出结晶。强酸或强碱性药物能引起蔗糖的转化而产生引湿性，不利于压片，故制颗粒时不宜采用。糖粉为干燥粘合剂。蔗糖有一定的吸湿性，
37、其吸湿性与纯度有关，纯度差的吸湿性更强。有时与淀粉浆合用以增强粘合力，有时也用蔗糖粉末与原料混合后再加水润湿制粒。较甲纤维素钠(CarboXymethyCenUloSesodiumCMC-Na)是纤维素的竣甲基酸化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶媒；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60C70C,可大大加快其溶解过程。常用浓度为1%-2%。在药剂中应用最多的是取代度等于0.7的产品，可溶于60%的乙醇液。淀粉浆：俗称淀粉糊，适合作对湿热稳定的药物的粘合剂，一般浓度为5%-30%,10%为最常用。制法有两种：冲浆法、煮
38、浆法。冲浆法：系将淀粉先加少量（1-1.5倍）冷水，搅拌，再冲入全量的沸水，不断搅拌至成半透明糊状。此法操作方便，适于大量生产。煮浆法：向淀粉中徐徐加入全量冷水搅匀后加热并不断搅拌至糊状即得。此法不宜用直火加热，以免底部焦化混入黑点影响外观。此法在生产中已少用。淀粉浆能均匀地润湿物料，不易出现局部过湿的现象,且有良好的粘合作用，是应用较广泛的粘合剂。玉米淀粉完全“糊化”（糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象）的温度是77。胶浆：常用10%-20%的明胶溶液和10%-25%的阿拉伯胶溶液等。适用于容易松散及不能用淀粉浆制粒的药物。其他纤维素衍生物甲基纤维素（MC）：可溶于水，成为粘稠性较强的胶
39、浆。但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。乙基纤维素（EC）：溶于乙醇中，主要用作缓释制剂的粘合剂，常用的浓度为2%-10%。可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前,常用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。较丙基纤维素（hydroxypropylcelluloseHPC）是纤维素的羟丙基酸化物，含羟丙基53.4%77.5%（含7%19%的为低取代羟丙基纤维素L-HPC,常作崩解剂）。白色粉末，易溶于冷水，加热至50C发生胶化或溶胀现象；可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品可作湿法制粒的
40、粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。（2）粘合剂的选择与哪些因素有关与原辅料本身的性质有关：如原料粉末细，质地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘合剂的用量要多些。反之，用量少些。对湿热不稳定的药物，考虑粘合剂及粘合剂的溶媒。选用无水、干燥温度低的粘合剂及其溶媒。与混合时间有关：在制软材时混合时间起长，软材的粘性起大，制出的颗粒起硬。与粘合剂浓度有关：在其它工艺条件不变的情况下，粘合剂浓度越大制出的颗粒越硬。当辅料在处方中的用量占80%以上时，在不影响主药性质的前提下，应重点考虑辅料的特性来选用粘合剂。如用蔗糖作辅料，其用量达到80%以上时，就要考虑到“蔗糖遇水粘性变较强”的特性，选用非
41、水溶媒来溶解粘合剂（只溶于水不溶于有机溶媒的粘合剂就不适用），降低颗粒之间的粘性，相对增强颗粒内部人的粘性。举例：阿奇霉素颗粒剂：处方中蔗糖的比例超过80%,用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的效果好，前者一次性成粒可达90%,后者一次性成粒只有50%。同一粘合剂，选用不同溶媒时其粘性和制粒效果不一样。对于粘性过强的物料，可采用“先加乙醇润湿分散、再加粘合剂的方法使制粒时成粒效果更好。如：在再林颗粒剂、阿奇霉素颗粒中就采用此方法，效果较好。根据原辅料性质，可采用两种粘合剂制粒。如：在再林颗粒剂中采用“先加乙醇润湿分散、再加CM
42、C-Na粘合剂、最后加糖浆”进行制粒。3、制粒搅切时间制软材时搅切时间应适度掌握，一般凭经验掌握，用手捏紧能成团块而不粘手，手指轻压又能散裂得开。搅切时间长，粘性过强，制粒困难；搅切时间短，粘性不强，成粒性不好。4、筛网（1）尼龙丝筛网：不影响药物的稳定性、有弹性，适用于“湿而不太粘但成粒好的软材制颗粒。当软材较粘时，过筛慢，软材经反复搓、拌，制成的颗粒的硬度较大，尼龙筛网易断。（2）镀锌铁丝筛网：可用于较粘的软材制颗粒，但易有金属屑（断的铁丝）带入颗粒，还可能影响某些药物的稳定性。可在设备的关键位置加装磁铁吸附断的铁丝，效果也不错。（3）不锈钢筛网：质量好的纯的不锈钢筛网制粒效果较好，但易有
43、断的不锈钢丝带入颗粒，且不能用磁铁吸附。（4）板块筛网：可解决有金属屑带入颗粒的问题，但价格贵、制颗速度慢。采用摇摆式颗粒机制湿颗粒时，筛网安装的松紧程度对颗粒质量有什么影响？如果制粒时筛网安装的比较松，滚筒往复转动搅拌揉动时，可增加软材的粘性、制得的湿颗粒粗而紧。反之，制得的颗粒细而松。所以在生产中安装筛网的松紧要适度。5、干燥及干燥设备干燥是通过气化，使湿物料中水份除去的过程。（1）湿颗粒的干燥过程系指水份从湿物料内部借扩散作用达到表面，使物料表面受热气化、蒸发。表面水份蒸发后，内部水份通过颗粒内部的湿度差向表面扩散，继续在表面蒸发，以达到干燥的目的。（2）湿颗粒在干燥过程中应注意的问题A
44、、湿颗粒应尽快干燥，否则，易造成湿颗粒变形，结块或变质。B、以稀醇制粒并易水解的药物，更应尽快干燥。因放久后醇挥发、水份相应增高，使药物水解加速。C、严格控制颗粒的干燥速度。干燥速度取决于外界条件及颗粒内部液体向表面扩散的难易。外界条件有空气的湿度、温度、流动情况及物料的分散程度。D、干燥过程中温度应逐渐升高，否则颗粒表面干燥后结成一层硬膜，而影响内部水分的蒸发。E、如颗粒中含有糖粉和淀粉，温度突然升高可使糖熔化、淀粉糊化影响片剂的崩解。（3）干燥设备A、厢式干燥器：在干燥器内设置多层支架，在支架上放置物料盘，空气经预热器加热后进入干燥室内，以水平方向通过物料表面进行干燥。特点：设备简单，适应
45、性强，但劳动强度高，干燥速度慢，热量消耗大。B、喷雾干燥器：设备构造与操作喷雾制粒相同。蒸发面积大，干燥时间非常短，对热敏性物料非常适合。干燥制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。C、流化床干燥器：使热空气自下而上通过松散的粒状或粉状物料层形成流化状态而进行干燥，也叫沸腾干燥器。特点：构造简单，操作方便，颗粒与热气流相对运动激烈，接触面积大，干燥速度快，适宜于热敏性物料。立式流化床干燥器适用于片剂颗粒的干燥，相对细粉多些，压片效果好。卧式流化床干燥器适用于颗粒剂颗粒的干燥，效果好。三、制粒技术在制药生产中的应用1、制粒技术在颗粒剂的应用颗粒剂（granules）系指药物与适宜的辅料制成的干燥颗粒状制剂。粒度2005版中国药典对颗粒剂的粒度有明确的规定：不能过1号筛和能过5号筛的颗粒及粉末的重量不得过总重量的15%（一般内控标准为10%）o凡属颗粒剂都要进行制粒，且一次性制粒合格率要求高，要综合考虑各方面因素，并通过试验确定制粒处方。常见的颗粒剂：阿奇霉素颗粒剂、阿莫西林颗粒剂等。2、制粒技术在片剂中的应用通常片剂的制备包括直接压片和制粒压片两种方法，湿法制粒压片应用最广。湿法制粒压片，适用于对湿热稳定的药物。
