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1、P53与肿瘤代谢的最新研究进展2023摘要由7753编码的P53蛋白是防止细胞癌变所需的关键因子，有广泛而强大的功能。P53在诱导细胞周期停滞、DNA损伤修复、细胞凋亡和衰老等过程中发挥重要作用，且这些功能的丧失不会使P53失去抑癌活性。新陈代谢是生命的基础，代谢异常导致多种疾病如肿瘤的发生，是癌症进展的主要驱动力之一。最近研究发现P53在调节全身代谢中起关键作用。P53介导的细胞代谢调节是控制肿瘤发生、发展的基本机制，有助于抑制肿瘤活性。本文就P53与葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和核苗酸代谢的关系进行综述，并梳理肿瘤发展中P53在这些代谢调控中的复杂机制和最新研究进展。关键词P53;糖代谢；脂肪酸
2、氧化；核昔酸代谢；氨基酸代谢AbstractP53isakeyfactorencodedbytheTpS3,anditpreventscellsfrombecomingcancerousandhasawiderangeofpowerfulfunctions,p53isfoundtoplayanimportantroleininducingDNArepair,apoptosis,cellcyclearrestandsenescence,andthelossofthesefunctionsdoesnotabrogateP53,stumorsuppressiveactivity.Metabolism
3、isthebasisoflife,andmetabolicabnormalitiescanleadtoavarietyofdiseases,includingtumors,andisoneofthemaindriversofcancerprogression.IthasrecentlybeendiscoveredthatP53playsakeyroleinregulatingmetabolism.P53-mediatedregulationofcellmetabolismisafundamentalmechanismcontrollingcanceroccurrenceanddevelopme
4、ntandcontributestoitstumorsuppressiveactivity.HerezthisarticlereviewedtherelationshipbetweenP53andglucose,fattyacid,aminoacidandnucleotidemetabolism,anddiscussedthecomplexmechanismandthelatestresearchprogressofP53inthemetabolicregulationintumordevelopment.KeywordsP53;Glucosemetabolism;-oxidation;Nuc
5、leotidemetabolism;Aminoacidmetabolism夕53是人类肿瘤中常见的抑癌基因之一，是分子生物学和肿瘤学领域的明星分子。P53主要通过调控下游靶基因来发挥作用，在细胞核中起转录因子的作用11，可对内外源性损伤如癌基因激活、缺氧、DNA损伤、热和冷休克、蛋白质错误折叠及端粒缩短做出反应。作为应对细胞应激的关键组分，P53可被活化的癌基因、贫乏的营养物质等应激信号激活【2】；P53在正常细胞的细胞核内与E3泛素连接酶MDM2和MDMX相互作用,被泛素化后转运到细胞质中由蛋白酶体降解，使P53维持低水平。P53长期被关注主要因为其通过控制细胞衰老、凋亡和DNA修复来抑制肿
6、瘤的巨大潜力。P53通过多种途径使细胞适应应激，并维持代谢稳态，在细胞新陈代谢中发挥关键作用。因此，除了夕53在癌症中的功能及被看作是基因组的守护者外，也被认为是代谢稳态的守护者。1、P53与糖代谢葡萄糖是人体生命活动所需的重要营养物质，为人体提供能源和碳源，一旦被细胞摄取，先在细胞质中转化为丙酮酸，而后在有氧环境下于正常细胞的线粒体内彻底分解产生大量腺苜三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,GLUT)促进细胞摄取葡萄糖，而P53能间接调节Ras相关关联糖尿病因子(Ras-relatedassociatedwithd
7、iabetes,RRAD)的转录来抑制GLUT1易位到质膜S,或限制对氧磷酶2(paraoxonase2,P0N2)和核因子-KB(nuclearfactorKappa-B,NF-B)的激活分别下调GLUTl和GLUT315-6；也可直接抑制GLUT4和GLUTI2的表达来减少葡萄糖跨膜转运16-7】(图1)。此外，P53还可以抑制肝脏、骨骼肌和脂肪组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取18。上述证据表明P53在糖代谢中发挥重要作用。图1P53调节糖代谢Fig.1P53regulatestheglucosemetabolismTheP53regulatesthetranscriptionofRRADto
8、inhibitGLUT1translocationtotheplasmamembraneorlimittheactivationofPON2andNF-BtodownregulateGLUT1andGLUT3zrespectively;P53canalsodirectlyinhibitGLUT4andGLUT12expressiontoreduceglucosetransmembranetransport.Moreover,P53inhibitsglycolysisandthuscancercellgrowththroughvariousways.TIGAR:TP53-induciblegly
9、colysisandapoptosisregulator;ADP:Adenosinediphosphate;G6PC:Glucose-6-phosphatasecatalytic;GK:Glycerokinase;AQP39:Aquaporin3/9;PCK2:Phosphoenolpyruvatecarboxykinase2;PDK:Pyruvatedehydrogenasekinase;AMPK:AMP-activatedproteinkinase;Sestrin12:Antioxidantgenes1/2;PTEN:Phosphataseandtensinhomologdeletedon
10、chromosometen;TSC12:Tuberoussclerosiscomplex1/2;IDH1:Isocitratedehydrogenase1;TCGcycle:Tricarboxylicacidcycle;-KG:a-KetogIutarate;G-6-PD:Glucose-6-phosphatedehydrogenase;P53G-6-PD:Combinationofglucose-6-phosphatedehydrogenaseandP53.1.1 P53与糖酵解、糖异生糖酵解异常是癌细胞最具特征性的代谢变化，癌细胞倾向于糖酵解而非氧化磷酸化(oxidativephospho
11、rylation,OXPHOS)来产生中间代谢物和能量，即Warburg效应【9】，Warburg效应满足了癌细胞对营养的巨大需求口。】。P53通过多种方式抑制糖酵解从而抑制癌细胞生长：P53调控miRNA和RRAD抑制葡萄糖-6-磷酸异构酶(glucose-6-phosphateisomerase,G6PI)、B-烯醇化酶(-enolase)、己糖激酶1/2(hexokinase1/2,HK1/2)和磷酸葡萄糖变位酶(Phosphoglucomutase,PGM期几种参与糖酵解的酶II-12从而抑制糖酵解，如P53降低HK2的mRNA稳定性来抑制葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸(glucose-
12、6-phosphate,G6P)l13lP53通过抑制6-磷酸果糖激酶(6-phosphofructokinase,PFK)的转录或激活7753诱导的糖酵解和细胞凋亡调节因子(7753-inducibleglycolysisandapoptosisregulatorfTIGAR)和溶质载体16家族成员1(SOIUtecarrierfamily16member1，SLC16A1)的转录来抑制糖酵解4,14。此外，活化的哺乳动物雷帕霉素复合物1(mammaliantargetofrapamycincomplex1,mT0RC1)促进糖酵解，P53通过诱导AMP活化蛋白激酶(AMP-activate
13、dproteinkinase,AMPK)、抗氧化基因1/2(antioxidantgenes1/2,Sestri11M2)、人第10号染色体上缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物基因(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，47W结节性硬化症复合体1/2(tuberoussclerosiscomplex1/2,TSC2簿若干负调节mT0RC1活性的基因,来抑制糖酵解口5-6(图1)。已知低氧诱导因子1hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1a)激活乳酸脱氢酶A(lactatedehydrogenaseA,LDHA),丙酮酸
14、在LDHA/B的作用下为三竣酸(tricarboxylicacidzTCA)循环提供燃料，促进糖酵解，而由P53诱导帕金森氏病蛋白2(Parkinsondiseaseprotein2,PARK2)编码的E3泛素连接酶Parkin能泛素化和降解HIF-1,从而抑制糖酵解【18】。最近研究发现,若细胞摄取葡萄糖被抑制，机体AMP/ATP比值增加，能激活AMPK(而磷酸化并激活P537,形成P53与葡萄糖代谢间的反馈回路，使糖酵解向OXPHOS转变【20】。CullinRINGE3连接酶(CullinRINGE3Iigase,CRL)与其特异Den多克隆抗体CSN保持高度亲和作用，葡萄糖可诱导CSN
15、-CRL4解离,并组装成P53E3连接酶CRL4C0P1该酶以P53为靶点介导糖诱导的P53降解，促进糖酵解和癌细胞增殖，通过抑制CRL4C0P1-P53相互作用可阻止P53降解，继而抑制糖酵解【21】。糖异生即细胞合成葡萄糖，P53抑制糖酵解有助于糖异生的进行。1.iU等【22研究发现,P53通过诱导甘油激酶(glycerokinase,GK)、磷酸烯醇式丙酮酸竣激酶2(phosphoenolpyruvatecarboxykinase2,PCK2)、葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基(glucose-6-phosphatasecatalyticzG6PC)、水通道蛋白3/9(aquaporin3,A
16、QP3/9)和谷草转氨酶1(glutamic-oxaloacetictransaminase1,G0T1)的表达,增强肝脏产生葡萄糖23(图1)。P53还能激活泛酸激酶1(pantothenatekinase1,PANK1)以增加细胞内乙酰辅酶A的水平并促进糖异生【24。然而，也有研究25显示，P53通过激活沉默调节蛋白6(Sirtuin6,SIRT6)来抑制G6PC和PCK1,进而抑制糖异生。对于这些争议，或许是由于不同的饲养条件、特定的遗传背景或不同的微生物群影响了P53对关键代谢活动的控制2，25-26o1.2 P53与TCA循环、磷酸戊糖途径(pentosephosphatepathw
17、ay,PPP)TCA循环彻底分解生物分子，以ATP的形式产生能量。多数情况下P53促进TCA循环。丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvatedehydrogenasekinase,PDK)负向调节丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase,PDH),后者可将丙酮酸转化为乙酰辅酶A以进入TCA循环而P53通过抑制PDK1/2来促进丙酮酸转化27-28L另外，在胰腺导管腺癌中，P53通过诱导异柠檬酸脱氢酶1(isocitratedehydrogenase1zIDH1厢丙酮酸竣化酶(pyruvatecarboxylasezPC)来激活TCA循环,导致-酮戊二酸(-ketoglutarate,-
18、KG)积累，P53缺失可调节a-KG依赖的染色质修饰酶的活性，从而影响癌细胞的表观基因组并使其恶化【29。此外，作为TCA循环的重要物质来源，当葡萄糖不足时，谷氨酰胺可转化为谷氨酸，继而转化为-KG,后者进入并维持TCA循环【3。】，P53通过激活谷氨酰胺酶2(glutaminase2,GLS2)来放大此过程12。】，GLS2以P53依赖的方式降低细胞对活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)相关凋亡的敏感性12促进谷氨酰胺分解和OXPHOS。同时，P53通过抑制苹果酸酶1/2(malicenzyme1/2,MEI/2)22来抑制谷氨酰胺分解，以调节TCA循环活性，加速癌细
19、胞衰老(图1)。PPP为细胞提供所需的核糖和还原型烟酰胺腺瞟岭二核甘酸磷酸(reducednicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)z但P53在PPP中的作用是矛盾的。P53既能通过调节磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)3/4和TIGAR来控制糖酵解通量和G6P进入PPP的水平从而促进PPPM731,又能直接结合葡萄糖一6一磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD)阻止其活性二聚体的形成或限制PFK4的表达来灭活G-6-PD,进而抑制PPPt17L上述P53的不同作
20、用取决于细胞类型和应激条件。1.3 P53与OXPHOS和线粒体代谢P53在大多数细胞中通过调节Warburg效应下游的靶基因促进OXPHOSoP53可诱导细胞色素C氧化酶2(synthesisofcytochromeCoxidase2,SC02)来增强线粒体OXPHoS32,也能调控凋亡诱导因子(apoptosis-inducingfactor,AIF)来维持线粒体电子传递链中复合物I的完整性【33。此外，P53调节线粒体转录因子A(mitochondrialtranscriptionfactorA,TFAM)和铁氧还蛋白还原酶(ferredoxinreductase,FDXR)来促进电子从
21、NADPH转移到细胞色素p450上，进而促进OXPHOSoPARK2.是P53的靶基因，介导线粒体自噬，清除受损线粒体。P53还可直接与线粒体铁转运蛋白SLC25A28结合，使铁异常积累、RoS生成增加、扰乱电子传递链活性，最终导致肝星状细胞铁中毒，改善肝纤维化损伤34。研究显示，P53能易位到线粒体上与寡霉素敏感相关蛋白(Oligomycinsensitivity-conferringprotein,OSCP)结合,促进FlFO-ATP合酶的组装35,同时P53结合NF-KB亚基ReIA抑制其线粒体易位,从而消除ReIA介导的OXPHOS抑制36。ARTS是位于线粒体外膜的促凋亡蛋白，可被P
22、53激活并与P53协同抑制BCI-XL,以促进P53依赖的线粒体凋亡37】。在许多癌症中，线粒体亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(mitochondrialmethylenetetrahydrofolatedehydrogenase2,MTHFD2)的表达与P53高度相关，能使叶酸代谢增加、体内外肿瘤生长加快，而P53能下调MTHFD继而抑制肿瘤生长38此外，P53通过控制线粒体的结构和动力学，促进动力相关蛋白1(dynamin-relatedprotein1,DRP1)的表达和线粒体融合蛋白1(L-opticatrophy1fL-Opal)的加工来支持线粒体分裂【39】。P53也可调控外膜转位酶20(
23、translocaseofoutermembrane20,TOM20)、内膜转位酶23(translocaseofinnermembrane23,TIM23)及线粒体热激蛋白60/70(mitochondrialheatshockprotein60/70,mtHSP7060)来促进线粒体代谢t22lo2、P53与脂代谢脂质是人体必需的三大宏量营养素之一，参与机体能量代谢和能量储存。正常细胞主要通过外周循环吸收来满足对脂肪的需求，表现出低水平的从头脂肪生成。多数肿瘤细胞倾向于促进新生脂质合成，并增加脂质摄取以满足快速增殖的需求，因此异常的脂质合成与代谢是癌细胞重要标志之一。P53能够调控这些效应
24、，如在葡萄糖不足时，服基乙酸甲基转移酶(guanidinoacetatemethyltransferase,GAMT)促进肌酸生物合成和脂肪酸B-氧化(B-oxidation,FAO)以维持能量稳态，P53能调控GAMT的表达来调节脂肪代谢。2.1P53与脂质合成P53在调控脂质合成中发挥重要作用，研究4。】证实P53抑制脂肪细胞分化和脂肪生成，如P53抑制ME2以阻碍脂肪生成41。笛醇调节元件结合蛋白-1(sterolregulatoryelement-bindingprotein-1,SREBP-1)是靶向脂肪生成基因的关键转录因子，能调节ATP柠檬酸裂解酶(ATPcitratelyase
25、,ACLY)、脂肪酸合酶(fattyacidsynthase,FASN)等参与脂肪酸合成的关键酶，Moon等42】研究发现，P53可结合并抑制SREBP-1表达，进而抑制脂肪酸合成。Zharlg等43研究发现，缺乏FDXR可促进SREBP-1/2活化并下调ATP转运结合子A1(ATP-bindingcassettetransporterA1,ABCA1)表达,使细胞胆固醇和三酰甘油水平升高，而FDXR-P53轴通过上调ABCA1来抑制SREBP-1/2的成熟及核转位从而减少从头脂质合成。此外，P53通过G-6-PD抑制PPP来降低NADPH水平【2，进而减少脂肪生成(图2A)。在肝细胞中，P5
26、3激活骨桥蛋白(OSteopontin,OPN)抑制衰老相关的三酰甘油合成us。P53还可以通过编码阳-肾上腺素能受体的基因促进脂肪分解45。图2P53调节肿瘤细胞中脂合成与代谢Fig.2P53regulateslipidsynthesisandmetabolismintumorcellsA:P53regulateslipidsynthesis;B:P53regulateslipidmetabolism.P53suppressesadiposedifferentiationandadipogenesisintumorcells.P53promotesFAObyactivatingMLYCDan
27、dPANK1.P53promotesFAObyactivatingMLYCDandPANK1.P53suppressessphingosinekinases1toregulateS1Pmetabolism.Lipin1:Homosapienslipin1.2.2 P53与FAOFAO是机体能量来源之一，也是体内脂肪酸分解的主要途径，Wang等146研究发现p53促进FAOoP53通过激活丙二酰辅酶A脱竣酶(malonyl-CoAdecarboxylase,MLYCD)和PANK1,提高线粒体乙酰辅酶A的含量并提供还原型黄素腺瞟岭二核苜酸(reducedflavinadeninedinucleo
28、tide,FADH2)和还原型烟酰胺腺瞟聆二核昔酸(reducednicotinamideadeninedinucleotide,NADH),以维持电子传递链的活性，进而促进FAO(24,47oP53激活Lpin基因，使之与过氧化物酶体增殖物激活受体Y共激活因子1(peroxisomeproliferators-activatedreceptorcoactivator-1,PGC-1)相互作用，充当核转录共激活物，间接增强FAo48。P53还通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Stearylcoenzymedesaturationenzyme1,SCD1)的表达,将单不饱和磷脂转变为饱和磷脂，进而
29、抑制致癌蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)通路并阻碍肿瘤生长49】。2.3 P53与鞘脂代谢和乙醇代谢P53在鞘脂代谢中发挥关键作用，可以通过抑制鞘氨醇激酶1(sphingosinekinases1,SK1)来调控鞘氨醇-I-磷酸(sphingosine-1-phosphatezS1P)的代谢5。】Jiao等】在7753基因敲除的小鼠中发现,失活的SKl能够消除淋巴瘤的形成(图2B)。Chen等52研究发现zP53诱导脱氢酶3(dehydrogenase3,DHRS3)表达，促进脂滴形成和脂质堆积。但在营养物质不足时，P53通过调节芳香化酶和SIRT1来抑制肝细胞的脂质积累【2
30、2,43。P53在乙醇性脂肪性肝病、脂肪性肝炎和肝细胞癌的发展中也发挥作用53。Yao等【54研究发现，P53通过两种机制下调乙醛脱氢酶2(aldehydedehydrogenase2,ALDH2)来抑制乙醇代谢,进而预防乙醇性脂肪肝：一是P53直接与ALDH2结合，阻止其二聚体或四聚体形成；二是P53降低丙酮酸水平以抑制ALDH2的激活。但抑制ALDH2可能导致机体内乙醛堆积而造成对多种癌症的易感性。然而,由于P53始终保持较低水平，因此不会显著增加正常细胞或组织中的乙醛含量和对癌症的易感性。3、P53与核甘酸代谢P53在调节核甘酸代谢中发挥重要作用，有助于抑制癌细胞增殖。P53可以通过抑制
31、核糖核苜酸还原酶亚基1/2的表达，来抑制核昔酸合成55。此外，P53通过抑制脱氧尿昔焦磷酸酶(deoxyuridine5-triphosphatenucleotidohydrolase,dUTPase)和鸟昔酸合成酶(guanosinemonophosphatesynthetase,GMPS)分别抑制脱氧胸苗三磷酸(deoxythymidinetriphosphate,dTTP)和鸟苜一磷酸(guanosinemonophos-phate,GMP)的合成。P53还通过诱导m很-34a来抑制程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand-1,PD-L1)的表达，间接破坏肌苜单
32、磷酸脱氢酶1(inosinemonophosphatedehydrogenase1,IMPDH1)的翻译,从而抑制鸟苜三磷酸(guanosinetriphosphate,GTP)合成【1】。同时，P53诱导TIGAR或抑制PFK3以应答DNA损伤,并促进DNA损伤后的核苜酸合成56。值得注意的是，ATP/二磷酸腺昔(adenosinediphosphateADP)可以直接调控P53与其DNA靶标间的结合57,或通过AMPK和mTOR通路间接影响P53的稳定性和活性。此外，P53可诱导膜腺首A2b受侬adenosineA2BreceptorADoRA2b)的表达以激活下游凋亡通路，进而抑制肿瘤【
33、58】。Rather等59提出NADP通过G-6-PD和ME迅速转化为NADPH,后者在夕53突变的癌细胞中堆积以增加核甘酸的合成。4、P53与氨基酸代谢癌细胞对某些氨基酸特别是丝氨酸的需求显著增加，丝氨酸代谢在癌症中经常失调【6。-61o磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglyceratedehydrogenase,PHGDH)是丝氨酸合成的关键酶，在促进肿瘤发生中发挥重要作用，Shi等【62研究发现，P53下调PHGDH表达来抑制细胞中丝氨酸的从头合成。Song等63研究表明，丝氨酸不足时,结直肠癌细胞中的P53会激活p21介导的短暂Gi细胞周期停滞，促进癌细胞存活，相反，P53-/-结直肠
34、癌细胞不能完成对丝氨酸饥饿的应答，导致氧化应激、生存力降低和增殖受损。P53分别PHGDH和胱硫氨酸B-合成酶(cystathionine-synthetase,CBS)来抑制丝氨酸合成途径和转硫化途径，从而限制谷胱甘肽的产生34。在P53癌组织中，高表达的SIRT通过抑制谷氨酰胺代谢促进P53磷酸化,抑制肿瘤发展【2】。P53诱导GLS2表达来调节谷氨酰胺代谢，如在葡萄糖不足时，P53活化GLS2使细胞继续产能，以维持细胞存活和生长64。SLC1A3是维持电子传递链和TCA活性的关键，在谷氨酰胺不足时，P53上调SLC1A3表达使谷氨酸、谷氨酰胺和核苜酸重新合成65】，促进细胞利用天门冬氨酸
35、，以恢复细胞活力进而满足细胞需求。5、展望为满足肿瘤增殖时急剧增加的物质和能量需求，癌细胞提高了对营养物质的摄取，以确保最大限度地利用糖酵解和OXPHOS的代谢中间体。P53不仅在细胞周期阻滞或细胞凋亡中发挥重要作用，而且参与多种生理和病理学过程的调节。不论是抑制肿瘤还是维持正常细胞内稳态，P53的多重功能越来越受到重视。当细胞应激时，P53会通过调控葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和核苜酸来影响各种代谢途径。癌细胞更倾向于糖酵解而不是OXPHOS来产生中间代谢物和能量在多数细胞中P53可以从多个步骤促进OXPHOS,并抑制糖酵解，从而抑制癌细胞生长。P53介导的糖酵解抑制有助于糖异生和PPP然而也有报
36、道称P53通过某些通路抑制糖异生和PPPoLiU等22解释了该矛盾L方面,P53可以降低外界对细胞的干扰，如轻度DNA损伤时，P53促进DNA修复以避免损伤扩大而促进细胞生存；另一方面，P53会引起细胞衰老、凋亡、坏死等，该机制可以淘汰损伤的细胞。因此，二者在一定程度上都可以抑制肿瘤；P53还能促进TCA和线粒体代谢。此外，P53通过多种方式抑制脂质合成,并促进FAOo最后，P53被证明通过多种途径抑制癌细胞的核吉酸和氨基酸合成。P53在代谢上的作用相互交织，通过提高对P53相关代谢网络的认识，有望找到新的肿瘤治疗靶点。参考文献1LACROIXM,RISCALR,ARENAG,etal.Met
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