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1、颗粒剂工艺验证风险评估汇报文献编码：STP/ZL/FX/006/00颗粒剂工艺验证风险评估方案1概述根据药物生产质量管理规范(2023年修订)第一百三十八条的规定：“企业应当确定需要进行确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素可以得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当通过风险评估来确定“，而工艺验证的风险评估措施最常用的是国际制药工业协会(ISPE)公布的ISPE基准指南：基于风险评估的药物生产。1.1 工艺验证风险评估目的I通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，由于它们将作为对需要被验证系统的评价基础。验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。通过验证后的
2、培训分享已知的风险。1.2 评估小组组员与职责表1评估小组组员与职责表姓名部门职务重要职责规定总经理办验证委员会主任提供质量风险管理所需口勺资源：审核同意系统影响性评估汇报。质量部部长对风险评估过程实行管理；组织实行质量风险管理活动；编制对应的质量风险管理汇报。生产部部长参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作质量部QC主任参与风险评估及确认与验证工作质量部QA人员参与风险评估及确认与验证工作1.3评估根据1.3.1 药物生产质量管理规范（2023年修订）及附录（原料药）；1.
3、3.2 基于风险评估的药物生产（国际制药工业协会（ISPE）公布）；1.3.3 确认与验证风险评估管理规程。2工艺验证风险评估措施2.1 工艺流程图2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图收膏NOYES2.2确认关键质量属性（CQA）1.1.1 2.1工艺验证H勺目FI勺，在于证明一种详细的工艺在以持续耐用H勺方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。1.1.2 虽然某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系,不过基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。1.1.3 关键质量属性的鉴定关键质量属性的鉴定成果见下表所示。表2关键质量
4、属性评估表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1中药饮片粗碎粗碎粗粉粒度影响提取效果，或根据工艺规定关键/非关键2提取煎煮煎煮液性状产品失效关键3回流回流液性状产品失效关键4渗漉渗漉液性状产品失效关键5水蒸气蒸播蒸锵液性状产品失效关键6压缩减浓浓缩浓缩液/浸膏性状产品失效关键7相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键8收膏浓缩液/浸膏微生物程度产品失效关键9水提醉沉（精制）醇沉上清液性状无影响非关键10乙醇回收，浓缩浸膏性状产品失效关键11相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键12收管浸膏微生物程度产品失效关键13提沉1)醇水(水沉上清液性状无影响非关键14浓缩浸
5、W性状产品失效关键15相对密度产品成分比例错误或无影响关键/非关键16收音浸膏微生物限度产品失效关键17喷雾干燥喷雾干燥喷雾干燥药粉性状产品失效关键18水分无影响非关键19微生物限度产品失效关键20制水纯化水制备纯化水电导率有一定的影响非关键21碎筛粉过物料粉碎过筛细粉粒度对产品质量有一定的影响关键/非关键表2关键质量属牝评估表出g前表）序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键22制粒颗粒剂制粒干燥颗粒水分产品失效关键23粒度产品失效关键24总混固体制剂总混总混颗粒或药粉颗粒或药粉均匀度产品失效关键25分装颗粒剂分装分装颗粒装量差异产品失效关键26外观对产品质量有一定的影响关键
6、/非关键27外包装外包装成品包装质量不影响产品的安全性或有效性非关键2.3确认关键工艺参数2.3.1在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不一样的多种定义的工艺环节。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺环节的成果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。2.3.2关键工艺参数确实定关键工艺参数的鉴定遵照失效模式与影响分析(FMEA)技术，它包括如下几点：2.3.2.1风险识别：识别也许影响产品质量的风险。2.3.2.2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的也许性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估成果需被量化。2.3.2.3风险评价：风险评
7、价是指根据预先确定的风险原则对己经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、也许性从而确认风险的等级。2.3.2.3.1严重程度(三)：测定风险的潜在后果，对失败也许对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：表3严重程度依J5分制严重程度(三)描述得分消灭性此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有消灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有微小影响。2可忽视此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量的影响可忽视。12.3.2.3.2也许性程度(
8、P)：测定风险产生的也许性。为建立统一基线，建立如下等级:表4也许性程度的5分制也许性(P)描述得分常常发生几乎每次都也许发生5很也许发生发生频率为每一年一次4也许发生发生频率为每五年一次3不太也许发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率不大于每十年一次12.3.2.3.4风2.3.2.3.4.12.3.2.3.4.2险指示值计算及风险评估风险指示值(RPN)=严重性(三)X也许性(P)失效模式与影响分析矩阵表5失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺参数而言，此为关键工艺参数，需要被着重关注，由此而产生的关键质量属性(CQA)则需要进行扩大的取样和监测。风险
9、指示值9中等风险此风险规定采用控制措施，对于工艺参数而言，此为重要工艺参数，中等也许影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。9风险指示值V5低风险此风险水平为可接受，对于工艺参数而言，此为非关键的工艺参数，仅需进行监视即可。风险指示值今2.3.3工艺参数(PP)关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析(FMEA)技术对附表中的工艺参数进行风险评估，确定关键工艺参数。详细成果见表6。表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表编号工艺过程操作单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式也许的影响效应SPRPN风险水平CPP?控制措施SPRPN剩余风险等级1粗碎粗碎粒度筛网目数粉碎
10、机筛网选择不妥粉碎后的物料粒度不符合工艺规定，影响提取效果339中No1、增长自控。2、工艺验证。313可接受2提取煎煮性状溶剂加入量溶剂加入量不准煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受3蒸汽压力蒸汽压力控制不妥有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受4煎煮时间煎煮时间控制不妥有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受5煎煮次数煎煮次数与工艺不符产品成分比例错误5210高Yes515可接受6回流性状溶剂加入量溶剂加入量不准回流液量存在偏差，产品成分比例错误4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受7回流温度回流
11、温度不符合工艺规定有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受8回流速度回流速度过快1、溶剂流失；2、回流效果不佳。4312高Yes414可接受9回流时间回流时间控制不妥有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受10回流次数回流次数与工艺不符产品成分比例错误5210高Yes515可接受11蒸蒸阍水汽伊性状蒸汽压力蒸储蒸汽压力控制不妥不能有效蒸储出需用挥发油，产品成分比例错误3412高Yes1、增长自控。2、工艺验证。313可接受12蒸储时间蒸储时间控制不妥搜集的挥发油量存在差异,产品成分比例错误4312高Yes414可接受13挥发油量提取的)挥发油量达不到工艺规定产品成分比例错误
12、4312高Yes414可接受14蒸馀液搜集环境蒸饰液搜集环境不妥搜集的蒸储液发生污染，产品失效4312高Yes414可接受表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表1）编号工艺过程操作单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式也许的影响效应SPRPN风险水平CPP?控制措施SPRPN剩余风险等级15减压浓缩浓缩1、性状。2、相对密度。真空度真空度控制不妥1、真空度偏低，致浓缩效率减少。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受16蒸汽压力蒸汽压力控制不妥1、浓缩效率减少。2、影响热敏物质的质量。4312高Yes414可接受17进料速度进料速度未按规
13、定进行控制1、浓缩效率不高。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No313可接受18乙醇回收率乙醇回收率超过工艺规定范围1、产生生产偏差；2、导致生产成本偏高。224低No224可接受19收膏微生物程度容器具、管道清洁、消毒容器具、管道清洁、消毒不妥微生物污染4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受20收膏环境收膏环境不妥搜集的浸膏发生污染，产品失效4312高Yes414可接受21水提醇沉（精醇沉上清液性状浓缩液密度醉沉时浓缩液密度不符合工艺规定1、密度偏小，致乙醇用量增长。2、密度偏大，致醇沉时部分有效成分被包裹，导致成分损失。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。4
14、14可接受22转溶溶剂加人;静沉时转溶溶剂加入量不准产品成分比例错误或产品失效5315高Yes514可接受23静置或冷藏温度精制时静置或冷藏温度不符合工艺规定精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes414可接受24醇沉时间精制时静置时间与工艺不符精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes414可接受25乙醇回收，浓缩1、浸膏性状；2、相对密度。真空度真空度控制不妥1、真空度偏低，致浓缩效率减少。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受26蒸汽压力蒸汽压力控制不妥1、浓缩效率减少。2、影响热敏物质的质量。4312高Yes414可接受27进料
15、速度进料速度未按规定进行控制1、浓缩效率不高。2、影响浓缩液或浸育最终质量。339中No313可接受28乙醇回收率乙醇回收率超过工艺规定范围1产生生产偏差.2、导致生产成本成氤224低No224可接受表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表（续前表2）编号工艺过程操作单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式也许於J影响效应SPRPN风险水平CPP?控制措施SPRPN剩余风险等级29醇提水沉（精制）水沉上清液性状浓缩液密度水沉时浓缩液密度不符合工艺规定1、密度偏小，致乙醇用量增长。2、密度偏大，致醇沉时部分有效成分被包裹，导致成分损失。224低No1、增长自控。2、工艺验证。224可接受30转
16、溶溶剂加入量水沉时转溶溶剂加入量不准产品成分比例错误或产品失效224低No224可接受31静置或冷藏温度精制时静置或冷藏温度不符合工艺规定精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes414可接受32水沉时间精制时静置时间与工艺不符精制效果不佳，致产品成分比例错误4312高Yes414可接受33浓缩1、浸膏性状；2、相对密度。真空度真空度控制不妥1、真空度偏低，致浓缩效率减少。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受34蒸汽压力蒸汽压力控制不妥1、浓缩效率减少。2、影响热敏物质的质量。4312高Yes414可接受35进料速度进料速度未按规定进行控制1
17、、浓缩效率不高。2、影响浓缩液或浸膏最终质量。339中No313可接受36喷雾干燥喷雾干燥1、药粉性状；2、微生物程度。进风温度进风温度不妥产品失效4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受37排风温度排风温度不妥影响干燥效果224低No224可接受38容器具、设备清洁、消毒容器具、设备清洁、消毒不妥微生物污染4416高Yes414可接受39粉碎过筛粉碎过筛1、细粉性状；2、细粉粒度。粉碎机筛网目数粉碎机筛网目数选择不妥细粉粒度存在差异224低No1、增长自控。2、工艺验证。212可接受40过筛筛网目数过筛筛网目数选择不妥细粉粒度存在差异339中Yes313可接受表6工艺参数关键
18、性风险评估及风险控制表（续前表4）编号工艺过程操作单元风险评估风险控制CQAPP潜在的失效模式也许的J影响效应SPRPN风险水平CPP?控制措施SPRPN剩余风险等级41制粒干燥整粒制粒干燥整粒1、颗粒性状；2、颗粒水分；3、颗粒粒度。预混合时间预混合时间控制不妥混合不均匀，影响产品质量339中Yes1、增长自控。2、工艺验证。313可接受42制粒筛网目数筛网目数选择不妥颗粒粒度存在差异339中Yes313可接受43干燥器进风温度进风温度控制不妥干燥时间过长或产品失效339中Yes313可接受11干燥时间干燥时间控制不妥颗粒水分存在差异339中No313可接受45筛分目数或整粒目数筛分目数或整
19、粒目数选择不妥颗粒粒度存在差异339中Yes313可接受46总混总混总混颗粒或药粉均匀度总混装量总混时装量控制不妥混合不均匀4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受47总混时间总混时间控制不妥混合不均匀4312高Yes414可接受48分装粒分爰颗剂装1、分装颗粒外观；2、装量差异。分装速度分装速度控制不妥装量存在差异4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受49热合温度热合温度不妥热封时熔化或密封性差4416高Yes414可接受50外包装外包装包装质量包装复核复:核不到位“三期”等打印内容与指令不符4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受51有效隔
20、离有多品种包装时未采用有效隔离措施发生混淆事故4312高Yes414可接受2.4确定关键工艺环节通过风险评估确定关键工艺环节，由于，并不是所有工艺环节都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺环节上。2.4.2关键环节包括：任何变化产品形状的环节；所有影响产品均一性的环节；所有影响鉴定、纯度或规格的环节；延长储存期的环节等。2.4.3关键工艺环节确实定关键工艺环节风险评估所用的措施遵照失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括如下几点：.1风险识别：识别也许影响产品质量的风险。.2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的也许性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估成果需
21、被量化。.3风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险原则对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的!严重性、也许性从而确认风险的等级。.3.1严重程度（三）：测定风险的潜在后果，对失败也许对产品质量的!影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：表7严重程度的5分制严重程度（三）描述得分消灭性此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有消灭性影响。5严重此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有严重影响。4中等此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有中等影响。3微小此风险对工艺安全及其反复性或者对产品质量有微小影响。2可忽视此风险对工艺安全及其反友性或者对产品质量的影响可忽视。1.3.2也
22、许性程度（P）：测定风险产生的也许性。为建立统一基线，建立如下等级:表8也许性程度的J5分制也许性（P）描述得分常常发生几乎每次都也许发生5很也许发生发生频率为每一年一次4也许发生发生频率为每五年一次3不太也许发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率不大于每十年一次1.3.4风险指示值计算及风险评估.3.4.1风险指示值(RPN)=严重性(三)X也许性(P).3.4.2失效模式与影响分析矩阵表9失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值高风险此为不可接受风险。对于工艺环节而言，此为关键工艺环节，工艺验证於J重点。风险指示值9中等风险此风险规定采用控制措施，对于工艺环节而言，此为重要工艺环节，中
23、等也许影响到产品质量和安全性时，也应在工艺验证方案中进行确认。比风险指示值N5低风险此风险水平为可接受，对于工艺环节而言，此为非关键的工艺环节，仅需进行监视即可。风险指示值42.4.4工艺环节关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析(FMEA)技术对附表中Fl勺工艺环节进行风险评估，确定关键工艺环节及验证范围。详细成果见表10。2.5结论通过风险评估，关键工艺参数和关键工艺环节得以确定，并需在工艺验证中证明工艺操作的重现性，关键工艺参数需要被监测及控制，保证生产产品的I质量。对于数年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前，通过工艺回忆分析很轻易找到存在的风险和风险源，采用措施后即能消除风
24、险或使风险减少到可接受的程度，在这种状况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用的措施，措施实行的效果以及结论。表10工艺环节关键性风险评估及风险控制表编号工艺过程操作单元风险评估风险控制潜在的失效模式也许的影响效应SPRPN风险水平工艺关键/非关键控制措施SPRPN剩余风险等级1中药饮片粗碎粗碎粉碎机筛网目数等工艺参数控制不妥粉碎后的物料粒度等质量属性不符合工艺规定，影响提取效果339中No1、增长自控。2、工艺验证。313可接受2提取煎煮水加入量、蒸汽压力、煎煮时间、煎煮次数等关键工艺参数控制不妥1、与注册工艺不符,违反GMP规定。2、可致煎煮液性状等关健质量属性与质量规定不符。
25、3、可致煎煮液数量与工艺规定不符。4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受3回流溶剂加入量、回流温度、回流速度、回流时间、回流次数等关键工艺参数控制不妥1、与注册工艺不符,违反GMP规定。2、可致回流液性状等关键质量属性与质量规定不符。3、可致回流液数量与工艺规定不符。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受4渗漉溶剂加入量、药粉装量、浸润时间、渗漉速度等关键工艺参数控制不妥1、与注册工艺不符,违反GMP规定。2、可致渗漉液性状等关键质量属性与质量规定不符。3、可致渗漉液数量与工艺规定不符。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受5水蒸气蒸储蒸汽
26、压力、蒸储时间、挥发油量、蒸储液搜集环境等关键工艺参数控制不妥1、与注册工艺不符,违反GMP规定。2、可致蒸馀液性状等关键质量属性与质量规定不符。3、可致蒸储液数量与工艺规定不符。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受6减压浓缩浓缩或乙醇回收，浓缩真空度、蒸汽压力、进料速度、乙醉回收率等关键工艺参数控制不妥1、影响浓缩效率。2、可致浓缩液性状、相对密度等关键质量属性与质量规定不符。3、可致浓缩液数量与工艺规定不符。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受7收膏容器具、管道清洁、消毒及收膏环境等控制不妥可致浓缩液微生物程度等关键质量属性与质量规定不符4312高Y
27、es414可接受8水提醇沉（精制）醇沉浓缩液密度、转溶溶剂加入量、静置或冷藏温度、醇沉时间控制不妥1、与注册工艺不符,违反GMP规定。2、可致上清液性状等关键质量属性与质量规定不符。3、可致上清液数量与工艺规定不符。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受9乙醇回收，浓缩真空度、蒸汽压力、进料速度、乙醉回收率等关键工艺参数控制不妥1、影响浓缩效率。2、可致浸杼性状、相对密度等关键质量属性与质量规定不符。3、可致浸膏数量与工艺规定不符。4416高Yes414可接受10醇提水沉（精制）水沉浓缩液密度、转溶溶剂加入量、静置或冷藏温度、醇沉时间控制不妥1、与注册工艺不符,违反GMP规定
28、。2、可致上清液性状等关健质量属性与质量规定不符。3、可致上清液数量与工艺规定不符。4416高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受11浓缩真空度、蒸汽压力、进料速度、乙醇回收率等关键工艺参数控制不妥1、影响浓缩效率。2、可致浸育性状、相对密度等关键质量属性与质量规定不符。3、可致浸仔数量与工艺规定不符。4416高Yes414可接受表10工艺环节关键性风险评估及风险控制表（续前表）编号艺程一工过作元操单风险评估风险控制潜在欢）失效模式也许的影响效应SPRPN风险水平工艺关键/非关键控制措施SPRPN剩余风险等级12喷雾干燥喷雾干燥进风温度、容器具、设备清洁、消毒等控制不妥可致药粉性状、
29、微生物程度等关键质量属性与质量规定不符4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受13碎筛粉过粉碎过筛振荡筛筛目等关键工艺参数控制不妥可致细粉粒度等关键质量属性与质量规定不符4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受14粒燥粒制干整制粒预混合时间、制粒筛网目数等关键工艺参数控制不妥可致颗粒粒度等关键质量属性与质量规定不符4312iYes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受15干燥进风温度等关键工艺参数控制不妥可致颗粒性状、水分等关键质量属性与质量规定不符4312高Yes414可接受16整粒筛分筛目等关键工艺参数控制不妥可致颗粒剂粒度等关键质量属性与质量规定不符4312高Yes414可接受17总混总混总混装量、总混时间等关键工艺参数控制不妥可致混合均匀度等关键质量属性与质量规定不符4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受18分装颗粒剂分装分装速度、热合温度等关键工艺参雌制不妥可致产品热合质量、装量差异、密封性等质量属性与质量规定不符4312高Yes1、增长自控。2、工艺验证。414可接受19外包装外包装包装复核、有效隔离等工艺规定执行不到位可致包装质量等质量属性与质量规定不符339中Yes1、增长自控。2、工艺验证。313可接受
