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1、2023急性缺血性卒中超时间窗静脉溶栓研究进展急性缺血性卒中(acuteischemicstroke,AIS)治疗的关键在于尽早开通闭塞血管，恢复脑组织的血供，挽救脑卒中核心病灶周围缺血半暗带内尚未凋亡的细胞。大量临床实践与实验研究证实了静脉溶栓能够挽救缺血半暗带，减轻AIS患者神经功能缺损，改善预后。然而仅有5%25%的患者采用了该治疗手段，狭窄的治疗时间窗是限制静脉溶栓推广的重要因素。近年来一些研究表明，当影像学成像提示存在可挽救的脑组织(即组织窗)时，静脉溶栓的时间窗可以延长，这些发现极大地扩宽了溶栓受益人群范围，本文就相关研究进行总结，以期帮助更多的患者改善预后，降低脑卒中致死率和致残
2、率。静脉溶栓应用时限导致受众有限，经过不断的研究探索发现，通过严格的影像学筛选，超时间窗患者也可从静脉溶栓或血管内治疗中获益。2018年Thomalla等发表WAKE-UP研究运用磁共振弥散加权成像与液体衰减反转恢复序列不匹配(DWI-FLAIR-mismatch)的方法来选择适合溶栓治疗的患者,研究结果表明对于起病时间不明符合DWl-FLAlR-mismatch标准的患者，使用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactivatorzrt-PA)进行静脉溶栓后，相比于安慰剂组功能预后更佳。2018年新英格兰医学杂志报道，对于颈内动脉颅内段和大脑中动
3、脉Ml段闭塞6-24h的患者，根据DAWN研究和DEFUSE3研究的入选标准可以进行介入治疗。2019年Campbell等研究报道，缺血性脑卒中发作后4.59h内的患者及存在缺血半暗带的醒后卒中患者,与服用安慰剂的患者相比,使用rt-PA的患者取得了更好的预后。尽管rt-PA组出现脑梗死出血性转化(hemorrhagictransformation,HT)的患者比例高于安慰剂组，但两组之间的病死率无显著差异，不能否定溶栓的总体净效益，该meta分析支持在卒中发作后4.59h出现灌注不匹配的患者中使用静脉溶栓,而不管是否存在大血管阻塞。HT的风险与传统的04.5h治疗窗内使用rt-PA进行卒中溶
4、栓试验中观察到的风险一致,这项研究为卒中后4.59h存在灌注成像良好的患者提供了强有力的证据支持溶栓治疗。海德堡大学神经病学团队2019年发表的研究结果提示，与安慰剂相比，有缺血半暗带组织的患者症状出现后4.59h内静脉注射rt-PA并没有产生显著的益处Jt-PA组出现1例症状性颅内出血。两组在90d时的病死率无显著差异。由于试验提前停止，随机样本量仅为44%,所以尽管该研究主要终点在第90天的改良Rankin量表(mRS)分布中显示无显著差异，但并不意味着rt-PA治疗在此时间窗内无效。缺血半暗带在良好侧支循环支持下,多达50%的大血管闭塞患者的梗死核心缓慢增大。因此，2019年EXTEND
5、研究人员假设，用药物进行血运重建与机械血运重建在再灌注和功能结果上可能具有一致性。选择梗死灶较小、半暗带较大的患者，药物溶栓可以像机械溶栓一样在晚时间窗进行。EXTEND研究证实，经多模影像筛选发病4.59h的患者可从静脉溶栓中获益。2020年3月Tsivgoulis等公布了一项Meta分析结果,评价采用先进影像学技术筛选发病时间不详或发病超过4.5h时间窗的患者给予静脉溶栓的疗效。研究共纳入了4项随机临床试验（859例），包括ECASSlV、EXTEND最后看起来正常到rt-PA推注的平均时间7.2h（IQR6.28.1）1Michel9.4h（IQR:6.5-13.4）和WAKE-UP10
6、.3h（IQR:8.1-12）,最终作者认为，对于未知发病时间或症状发作4.5h的AIS患者，采用先进的神经影像学技术筛选静脉溶栓的患者，尽管症状性颅内出血风险增加，但在3个月时完全再通和功能改善的可能性更高。存在缺血性核心-半暗带不匹配或FLAIR-DWi不匹配基线神经影像学表现者能够从静脉溶栓治疗中获益。可见，通过严格的影像学筛选，拥有良好侧支循环且具备一定错配体积的超时间窗AIS患者可选择静脉溶栓。Thomalla等2020年对WAKE-UPxEXTEND.THAWS和ECASS-4研究的数据进行了meta分析。该meta分析的主要终点是90d预后良好（mRS3分XHT等。结果显示，在主
7、要终点方面，溶栓患者优于未溶栓患者，但溶栓患者具有更高的90d病死率和HT风险，患者总获益大于风险。上述每一项研究都是B级证据，而meta分析把证据级别升为A级。该研究的结论提示急性缺血性脑卒中超时间窗患者需要完善灌注影像检查，如CT灌注成像或磁共振脑灌注加权成像，选择直接取栓或直接静脉溶栓治疗。尽管rt-PA增加了HT的风险和较高的病死率，但在整个功能结果范围内观察到了净效益。Campbell等在2020年对EXTEND和EPITHET研究数据进行了meta分析，验证了静脉溶栓治疗在4.56K69h两个时间段中均有显著的优势，而且并没有因时间层面的不同而增加HT风险。参考文献：川马丹,韩剑虹.急性缺血性脑卒中超时间窗静脉溶栓研究进展几中国医药科学,202212(21):72-75+102.0张运，裴月红，傅瑜.急性缺血性卒中静脉溶栓治疗进展JOL.中华脑血管病杂志(电子版)，2023,17(02):83-88.DOI:10.11817j.issn.1673-9248.2023.02.001
