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1、2024非酒精性脂肪性肝病：新疾病名称代谢功能障碍相关脂肪性肝病意义解析摘要：目前，全球约有1/4的人口患有非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD),并且患病率仍在不断提高，其导致的肝硬化和肝癌的患病数量也随之增加，带来严重的疾病负担，引起学术界对该病的高度重视。然而，由于NAFLD名称采用的是排他性诊断并且具有污名化的缺点，2020年，专家提出以代谢相关脂肪性肝病(metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease,MAFLD)替代NAFLD,用以强调脂肪肝与代谢因素之间的密切关系。在关于NAF
2、LD是否应该被MAFLD代替还存在争议的时候，2023年6月，欧洲肝病年会发布了脂肪肝新命名法的多学会德尔菲共识声明,提出将NAFLD更名为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(metabolicdysfunction-associateSteatoticliverdisease,MASLD),再次引起了学术界的高度关注和热烈讨论。文章将重点介绍MASLD概念优缺点以及其与既往两个概念的异同，以便于医生理解及应用。正常肝脏内不存在脂肪变性的肝细胞。当超过5%的肝细胞发生脂肪变性时，被称为脂肪肝。脂肪肝最早见于酒精过量的患者，1986年JurgenLudwig发现不饮酒的患者也可以出现肝脏脂肪变,因此提
3、出非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的概念。2020年，国际共识小组提出了代谢相关脂肪性肝病(metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease,MAFLD)的概念，用以强调该类患者的代谢特征。2023年3月，多个国际肝病协会(美国肝脏研究协会、欧洲肝病研究协会、拉丁美洲协会)在欧洲肝病年会上提出了新的命名脂肪变性肝病(Steatoticliverdisease,SLD)作为各种病因导致肝脏脂肪变的总称，并将其中代谢相关脂肪性肝病命名为metabolicdysfunction-associa
4、teSteatoticliverdisease(MASLD)”。由于短期内对同一疾病进行了2次更名，对临床医生和科研工作者带来一定的困扰，因此，本综述将对3个疾病名称提出的背景、异同点、优缺点进行分析，以便医生今后在临床上进行应用。1. NAFLD该定义由Schaffner在1986年提出。中华医学会肝病学分会在非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)中给出的定义是：是一种与胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(non-alcoholichepaticsteatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alc
5、oholicSteatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC）。非酒精性指饮酒或无过量饮酒史过去12个月每周饮用乙醇（酒精）男性210g,女性140g,未应用乙胺碘吠酮、甲氨蝶岭、他莫昔芬、糖皮质激素等药物，并排除基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、全胃肠外营养、乏B脂蛋白血症、先天性脂质萎缩症、乳糜泻等特定疾病。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（non-alcoholicsteatosis,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicSteatohepatitis,NASH）和肝硬化。NAFL又叫
6、单纯性脂肪肝，是NAFLD的早期表现，大泡性或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞,可以伴有轻度非特异性炎症。NASH是NAFLD的严重类型，5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，只有通过病理学才能诊断，例如NAS评分4分，并且小叶内炎症和肝细胞气球样变性至少分别1分。NASH又分为早期NASH（纤维化01级）和纤维化性NASH（纤维化23级）l4级肝纤维化为NASH肝硬化。该定义十分严格，数十年来大量的临床研究、机制研究、诊断模型和药物研发都是基于该名词定义的疾病范围开展的。该名称的主要缺点是：（1）采用了排他式诊断，而不是纳入性诊断；（2）由于名称中包含酒精字词，因此有污名
7、化的嫌疑；（3）酒精引起的肝脏脂肪变用一个确定的饮酒量来进行诊断或排除不够严谨，因为酒精性肝损伤存在巨大的个体差异；（4）在临床应用中受限，例如同时合并其他肝脏疾病的患者，无法给出诊断，因为不符合NAFLD不能合并其他疾病的这一标准；或者只能给出互相矛盾的诊断，例如有酒精应用障碍的患者，需要同时诊断非酒精性脂肪性肝病和酒精性脂肪肝;同时有乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染的患者,需要诊断为非酒精性脂肪性肝病和慢性乙型肝炎，显然这些都不是合理的诊断。2. MAFLD鉴于NAFLD这个名称自身存在的局限性，2020年来自全球22个国家的31位专家发表了用MAFLD替代NAFLD的国际共识。诊断标准为：
8、在肝活检组织学、影像学或血液生物标志物检查提示肝脏脂肪变性的基础上，同时合并超重或肥胖、2型糖尿病或代谢功能障碍三者之一（图1）。MAFLD诊断标准的优点:（1）对疾病进行纳入性而不是排除性诊断；（2）允许多重病因的存在，脂肪肝可以与病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性疾病等其他疾病共存；（3）强调了代谢功能障碍在疾病发展中的重要作用；（4）酒精性肝病和MAFLD可以同时诊断，也避免了酒精一词带来的污名化；（5）强调了MAFLD具有高度异质性，以便更好对患者进行分层，开展无创纤维化评分和临床试验设计。但是，专家组没有在MAFLD的分期方面取得一致意见,例如是否将NASH改为代谢相关脂肪性肝炎二该
9、命名发表后，得到了中华医学会肝病学分会、亚太肝病学会、北非和中东等学会和患者权益组织等的认可。脂肪性肝病SbulHiJWtt女性140-350外男性21Z20g（平均斛大女性2S0g.男性30-60g）；2）溶解体酸性脂肪解缺乏（Lm）、iUn痛.低B脂蛋门机布先天件代谢缺陷：3）内型肝炎精毒（HCV）.滑养不良.乳糜泻图1腑肪性肝病诊断标潜MAFLD提出后,大量研究比较了NAFLD与MAFLD的差异。大部分研究认为MAFLD的概念不能完全代替NAFLD这个概念。从患者群体划分来看，二者均符合的患者在80%90%,有些患者，特别是非肥胖脂肪肝患者，由于不符合代谢异常的诊断条件，从而只能诊断为N
10、AFLD,而不是MAFLDo而合并其他肝病的患者，则只能诊断为MAFLD而不能诊断为NAFLDo在流行病学方面,MAFLD因为增加了合并其他肝病的脂肪肝患者而显然增加了流行率。在自然史方面，合并其他肝病也使得MAFLD患者整体预后比NAFLD更差。一项关于对比NAFLD和（或）MAFLD患者的不同临床特征和死亡率的研究表明MAFLD标准确定了一个重要的群体,与仅患有NAFLD的人相比，他们有更多的合并症和更差的预后。应在普通人群中考虑这些标准，以确定早期干预的高危人群。3. MASLD尽管MAFLD的命名得到了国际社会的普遍认可，仍然有很多专家持有不同意见。他们认为，目前对NAFLD的自然史、
11、发病机制和管理的理解并未有大的突破,且fatty一词依旧存在着对疾病的污名化,可能会对患者的心理产生负面影响，影响患者的诊治效果。他们建议所有肝病学会组织一次全球会议，评估在推动肝病学领域发展的背景下改变命名的意义。为了进一步解决目前疾病命名存在的争议，美国肝脏疾病研究协会(AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD)、欧洲肝脏研究协会(EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver,EASL)和拉丁美洲肝脏研究协会(LatinAmericanAssociationfortheStudyofLiver
12、,ALEH)等7个肝脏学会与患者权益保护组织成立了一个指导委员会，与多方的利益相关者及世界各地的各个领域的专家一起，经过4轮的德尔菲会议，就疾病的命名和诊断标准的变化达成共识，最终在欧洲肝病年会上发布了脂肪肝新命名法的多学会德尔菲共识声明。根据更新的标准，脂肪性肝病(SLD)被选为涵盖以肝脏脂肪变性为病理特征的各种疾病的总体术语。其分类见图1o总体来讲，该命名将引起肝脏脂肪变的疾病进行了归纳和分类，便于医生进行鉴别诊断；此外，将fatty改为Steatotic,解决了污名化问题。在此定义之下，原来的NAFLD和MAFLD的命名被MASLD代替。目前中华医学会肝病学分会对该名词的翻译尚未给出正式
13、意见，因为Steatotic和fatty翻译为中文都是脂肪肝。除了名词的变化，MASLD的内涵也与MAFLD存在差异。新的诊断标准取消了胰岛素抵抗的直接测量如空腹胰岛素或胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）这一指标，因为它们的复杂性、成本和实验室之间的可变性，优先考虑稳健且易于获得的临床标准和生物测量（表1）。止匕外，还去掉了高敏C反应蛋白（hs-CRP）o因此，诊断标准由原来的心血管代谢7项指标中符合2项，变为5种因素中符合1项。诊断界值也存在微小的差异，例如非亚种男性腰围的界限从102cm降至94cm1YN.D成人和儿俄诊断标准成人标准（满足5条中至少I条）儿有标准（满足5条中至少I条）BMI
14、25（23.XiM）或艘H9490I3285mmll:或降压用治疗中M浆TsI.7mmol/l.或降腑药物治疗中HDLC1.0mll.（男）85Ih仃分位（BMIZ济分+1或阍W95th门分位）或存种族湖整EBs5.6unoiI.或加清血靖AlI.Immoll.OGTr2h7.8mmol.或HbAlC5.7%或T2DM或正在治疗T2DM年龄13岁,血压，130/80mmHg（以较低并为准）或MSIh百分位;年龄）13岁.压;130/85mmH:或降“泌治疗中曲浆TGAI.15mmoll.（1.7mmol/UNIO岁）或降腑药物治疗中HDUI。mmdl.成降肥后物治疗ii：lnunHfF.l33
15、kPa;MASLD.代谢相关脂肪性肝病；BMl.体质指数；FBS.审IWIiIwhoGTT.口服前旧糖一量试验;Hh,.循化Ih红3（门:T2DM.2型幡尿病:TGJr油蹄;HDL.宫密度闻er值得一提的是，MASLD的更名中有众多儿科学专家参与，提出了儿童MASLD诊断标准，见表2。儿童脂肪肝患者呈现快速增长的趋势，与成人在发病机制方面可能存在差异，儿童更容易受到遗传和环境因素的影响。儿童期疾病的发生和进展可能会增加长期发病的风险，儿童MASLD诊断标准的提出具有非常重要的现实意义。表2H.I）.MHJ）和MSLD诊断标准的优缺点分类诊断标酢污名化iffWW是否有鲂定义中有无儿童代件肝炎”微
16、念代谢标准谢标淮XAHJ)需要行弥漫性对细眼肺防变的影像学或组织学征据.并Il要指除乙脚（酒精川等可以导致肝脏肪变的JC他病因有过去12个Jlhi周慎用乙醇（酒精）男性210R.女性M0KflX无MAFLD泠断标准为住肝活用!囹!学.影像学或行向液土物标志物检点提示肝廊肪变性的基脉匕同时合并超业或肥胖.2型然以啊.代谢功徒隙碎片之有XIKM无有无MASI.I)肝脂肪变性合并I种（：MRFfl无其他町Ul釉W因无女性斑同消耗I4O35O&见件斑周消耗210-42OK定义为“V.Lr有有/1注：、AFL.年酒精性断肺性肝御:MAFlj）.代谢Hl关IS肪性肝胸；VHLE代谢功征障碍糊关脂肪性肝和；
17、（VHF.心肌代谢他冷闵A;MdAU）.代谢和酒精相关版肪变性肝痛该命名的另一个重要特点是MetALD这一新名称，用于指代那些同时存在酒精使用障碍和代谢异常因素的肝脏脂肪变患者。尽管在酒精使用障碍的饮酒量方面仅给出了模糊的界限（女性每周消耗140350g,男性每周消耗210420g）,但是该名称强调了这个特殊人群的存在，该人群也许具有更差的长期预后。饮酒量对肝脏的损害存在巨大的个体差异，因此，短期内在个体化诊断无法实现的情况下，给出模糊的饮酒量范围也许是惟一的解决办法。基于专家共同认识，对于每周饮酒量350g（女）或420g（男）的患者,其肝脏结局主要由酒精损伤引起，代谢因素次之，因此将这部分
18、患者独立出来，只要达到这个饮酒量的患者，无论其是否具有代谢风险因素，均诊断为酒精性肝病（alcoholicassociatedliverdisease,ALD）o一些药物也可能导致肝脏脂肪变性或脂肪性肝炎，或加重原有脂肪肝患者的病情。本次共识将药物性肝损伤导致的肝脏脂肪变归为特殊原因脂肪性肝病（specificetiologySLD）o2023年AASLD发布的AASLDPracticeGuidanceontheClinicalAssessmentandManagementofNonalcoholicFattyLiverDiSeaSe中,总结了导致肝脏脂肪变性和（或）脂肪性肝炎的药物以及其作用
19、机制。胺碘酮会导致肝脂肪变性和脂肪性肝炎、磷脂变性和肝硬化；5-氟尿Il密陡分解代谢产物的积累会降低肝脏代谢脂质的能力；伊立替康可能诱导线粒体功能障碍和自噬受损诱发脂肪性肝炎；雌激素受体调节剂（如他莫西芬）会促进脂肪的从头合成，损害B-氧化导致脂肪变性和脂肪性肝炎；甲氨蝶岭会抑制线粒体电子传输链，破坏线粒体功能，损伤Hering管导致肝脂肪变、脂肪性肝炎和肝硬化；皮质类固醇通过多种机制促进肝脏脂肪变。MASLD最后一个疾病分类是隐源性脂肪肝cryptOgeniCSLD，指那些没有代谢异常和已知病因的患者。另一个名称可能的MASLD（possibleMASLD）,没有出现在诊断标准中，仅在正文中
20、提及。指现在没有代谢异常，但临床医生强烈怀疑代谢功能障碍的患者。这些患者可以进行HOMAIRs口服葡萄糖耐量试验（OGTT）来进一步判断。如果隐源性脂肪肝和可能的MADLS进展并达到MASLD诊断标准，则诊断可以修改为MASLDo4. 更名为SLD对真实世界的影响新的SLD名称纳入了所有导致肝脏脂肪变的病因并分为5类，使得医生们更加全面地理解、检测和管理这类疾病。然而，新的SLD依旧是需要不断完善和补充的概念隐源性是个较为宽泛的概念，很多SLD患者的病理生理特征是已知而不是未知的。有专家建议添加SLD主要组的适当子组，以进一步定义这种新的、全面的总括术语。NAFLD的更名同时也引发了一些担忧。
21、疾病定义和诊断标准的改变之后，可能会对NAFLD和MASLD流行率、对生物标志物的识别以及现阶段临床药物开发产生影响。Ciardullo等研究探讨了德尔菲共识声明提出新的MASLD定义在普通人群中的流行病学影响。他们的分析使用了美国国家卫生统计中心2017-2020年的公开数据。该分析通过振动控制瞬态弹性成像进行评估，采用274dB/m和8.0kPa作为诊断脂肪肝和肝纤维化的标准。在3173名参与者中，大约90%的美国成年人口可以被诊断为代谢功能障碍，42.1%存在SLDo在SLD患者中，99.4%符合代谢功能障碍的定义。此外，89.4%、7.7%.2.4%、0.4%和0.1%分别被定义为MA
22、SLD、MetALDxMASLD合并病毒性肝炎、ALD和隐源性SLD。没有代谢功能障碍的患者均未出现显著的肝纤维化，分别有15.2%、9.5%和19.5%的MASLDxMetALD和MASLD合并病毒性肝炎的患者出现肝纤维化。根据一致标准，MASLD与先前提出的MAFLD高度一致。Song等研究表明,NAFLD和MASLD患者人群具有高重合率，更名不会带来对生物标志物的识别和对脂肪肝药物开发的影响，因为在对患者进行识别和纳入时，仍然需要排除混杂因素。他们首先分析了2008-2010年在中国香港特别行政区接受质子磁共振波谱分析的1016名随机选择的社区受试者的数据，在选取的261例NAFLD患者
23、中，分别只有6例（2.3%）和14例（5.4%）不符合MASLD和MAFLD的代谢标准。接下来，他们分析了2004-2023年中国香港中文大学消化疾病研究所414例活检证实的NAFLD患者的数据，总体而言，仅有1例（0.2%）和6例（2.2%）分别不符合MASLD和MAFLD的代谢标准。说明MASLD在代谢异常的诊断方面更加宽松，纳入了更多的符合NAFLD而不符合MAFLD的患者,一定程度上解决了MAFLD仅纳入80%85%NAFLD的问题。但是该研究为回顾性研究，没有进一步分析这7例次患者是否符合可能的MASLD诊断标准，以及后期是否发展为MASLDo最近的一项针对印度人群的研究还表明，MA
24、SLD诊断标准比MAFLD的诊断标准在非糖尿病的中心性肥胖的瘦人脂肪肝患者适用性更好。他们分析了该中心过去11年来接受治疗的所有成年NAFLD患者的数据。在1643例NAFLD患者中，170例（10.4%）为瘦人脂肪肝年龄（37.711.8）岁，男性118例（69.4%）o在这170例患者中,142例（83.5%）符合MASLD定义，而只有84例（49.4%）患者符合MAFLD标准。该结果同样提示MASLD更加宽松，部分地解决了瘦人脂肪肝的分类问题。5. 结语MASLD这个概念是多个国家的192位专家共同提出的，显示出该命名已经得到同行的广泛认可。该命名的主要优点在于：（1）包含了所有肝脏脂肪
25、变的疾病谱；（2）继续采用MASLD概念，强调了代谢异常的重要性，并且避免了污名化；（3）将MetALD与ALD区分开来，对于合并大量饮酒的患者，给出了更详细的饮酒量与脂肪变的关系。缺点：（1）部分瘦人脂肪肝仍无法归入到MASLD这一分类，而被分入隐源性脂肪肝这一组，这些患者是否为可能的MASLD还是真正的隐源性脂肪肝，还需要进行深入的研究。（2）在中国Jatty和Steatotic都只能翻译为脂肪肝,因此存在一定的混淆,并且存在污名化的问题。中文译名是否改变，还需要专家们更充分地讨论，并进行广泛的研究，才能做出最终的判断。参考文献（略）引用本文：陈思彤，徐航飞，卫小蝶，等.新疾病名称代谢功能障碍相关脂肪性肝病意义解析几中国实用内科杂志，2024t44（1）:1-6.
