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1、树脂分离纯化磁性纳米颗粒技术规范（送审稿）编制说明一、目的和意义磁性纳米颗粒由于其良好的磁学性能和生物相容性，在化学、物理、生物、环境等各个领域有广泛的应用，尤其是在生物医学领域中的应用越来越受到人们的关注。由于其具有优异的超顺磁性能，磁性纳米颗粒可以作为磁共振成像对比剂，增强成像对比度和成像效果，也可以包埋到蛋白内部作为免疫磁珠用于目标蛋白的分离，还可以结合到纳米载药系统用于药物的靶向输送以及基因治疗，提高靶细胞的转染效率，此外，由于弛豫作用和磁滞损耗将磁能转化为热能，还展现出良好的热疗效果，有望用于肿瘤治疗。因此，磁性纳米颗粒对生物医用产业的发展，尤其是高新技术的发展起到重要作用。随着对生
2、物医用材料安全认知的加深，促使人们对其纯度、无菌性和安全性等提出了更高的要求，人们期望从分离纯化工艺出发提高磁性纳米颗粒的纯度。目前，磁性纳米颗粒传统的分离方法，主要包括膜分离、离心分离、大孔吸附树脂分离等。膜分离技术主要应用在组分的提纯和浓缩，但其设备费用昂贵、运行成本高，运行过程中易造成膜堵塞，需要定期进行化学清洗处理。离心分离纯化效率不高，而且很难实现大规模生产。树脂分离通过树脂对磁性纳米颗粒吸附力大小和对磁性纳米颗粒离子交换（相同电荷）实现磁性纳米颗粒的分离纯化，但磁性纳米颗粒制备原液组分复杂，纯化工艺流程复杂以及分离条件苛刻，目前还未建立系统的针对特定医用磁性纳米颗粒的树脂分离纯化技
3、术规范。近年来，随着磁性纳米颗粒生物医药市场规模的持续快速增长，行业需求量大幅提升，但面临分离纯化标准滞后于实际行业需求，且产品分离纯化成本昂贵（占总生产成本的4070%）等尴尬局面。通过采用大孔吸附树脂与混合离子交换树脂结合的分离方法，能够一次性有效去除磁性纳米颗粒溶液中的各类游离高分子，以及阴、阳离子等，并达到去除杂质、分离纯化的目的，同时大幅降低生产成本，提升磁性纳米颗粒在生物医药行业的竞争力。本文件对上述分离纯化方法进行技术规范，指导磁性纳米颗粒的规模化分离纯化。二、国内外现状1 .国际现状法国于1977年11月颁布离子交换树脂分离法的树脂类型的制造和使用等内容进行定义与规范NFA05
4、-202-1977。USO14617-12:20022014年1月颁布对分离纯化的装置进行规范。国际上暂无树脂分离纯化磁性纳米颗粒等相关技术的定义和规范。2 .我国现状医用材料产业领域近年来受到国家高度重视，2020年9月习近平总书记在教育文化卫生体育领域专家代表座谈会上的讲话中提到要把人民健康放在优先发展战略地位，加快形成有利于健康的生活方式、“生产方式”、经济社会发展模式和治理模式，实现健康和经济社会良性协调发展的指示要求。无论是医疗行业的应用需求，还是化工行业的工艺需求，都对磁性纳米颗粒的分离纯化提出更高的要求。然而，国内磁性纳米颗粒厂家由于分离纯化的成本、工艺等原因，纷纷计划根据相关标
5、准,研究、设计符合相关产品的分离纯化标准。行业需求量大幅提升，但面临标准滞后，提升品质动力不足，产品成本昂贵等尴尬局面。国内同类标准GB/T16579-2013D001大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂与GB16580-2013D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂发布至今已愈6年,且未制定针对特定材料（例医用磁性纳米颗粒）分离纯化等技术规范，已滞后于实际行业需求。三、标准主要内容除范围、规范性引用文件外,本标准主要包括树脂分离纯化流程、技术要求、和证实方法。范围部分，提出技术规范的主要内容，以及适用范围。规范性引用文件，说明技术规范中引用的规范性文件。树脂分离纯化流程，提出纯化工艺流程图和纯
6、化技术要求。技术要求，提出具体纯化磁性纳米颗粒技术特性的技术要求。证实方法，提出分离纯化后磁性纳米颗粒的检验规则。四、产品标准技术指标的先进性和适用性1 .优势性能及技术指标大孔吸附树脂与混合离子交换树脂结合分离技术的优势性能：一次性有效去除磁性纳米颗粒溶液中的各类游离高分子，以及阴、阳离子等,并达到去除杂质、分离纯化的目的，大幅降低生产成本。技术指标要求为：1） SD300大孔吸附树脂符合Q/NZG060-2016企业标准，混合离子交换树脂符合DL/T519-2014发电厂水处理用离子交换树脂验收标准。2）针对不同目标物质，可以选择合适的孔结构的大孔吸附树脂对有机物分子进行吸附分离，同时选择
7、带有合适活性基团的混合离子交换树脂对杂质离子进行交换去除，从而达到对物质纯化的目的。3）分离纯化过程中，在去除杂质的同时不会带入新的杂质，除杂性能优越。4）树脂可以再生后重复使用，不影响使用性能，降低分离纯化成本。2 .适用性采用大孔吸附树脂SD300做定性试验，去除磁性纳米颗粒材料中高分子物质。根据磁性纳米颗粒分离要求，通过分析物质特性，选择不同孔径大孔吸附树脂进行高分子纯化试验，检测处理后磁性纳米颗粒中高分子物质与处理前的高分子物质含量，试验数据表明，磁性纳米颗粒经大孔吸附树脂SD300处理后高分子含量明显降低且符合技术要求，且磁性纳米颗粒的特性不发生变化。采用大孔强酸阳树脂和大孔弱碱阴树
8、脂组成混合离子交换树脂，去除磁性纳米颗粒材料中的重金属离子。根据磁性纳米颗粒分离要求，通过分析物质特性，选择多种树脂及其组合进行重金属离子纯化试验，试验结果表明，大孔强酸阳树脂和大孔弱碱阴树脂组成混合离子交换树脂去除重金属阳离子效果最佳且满足技术要求，且磁性纳米颗粒的特性不发生变化、材料不损耗。3 .检测证明利用本技术规范所分离纯化的磁性纳米颗粒，并通过浙江省医学科学院安全性评价研究中心第三方检测，具体包括豚鼠主动全身过敏试验、兔溶血试验、兔血管刺激试验及单次给药毒性试验，检验报告关键页如下：IK7rtKY-170(MJBS-B版本状4h正文总更三b21总结报告专题名称：纳米氧化铁MRl对比剂
9、豚鼠主动全身过敏试验专题代号：KY-17004JB5研究机构：浙江省医学科学院安全性评价研究中心机构负责人：郑高利专题负责人：徐潘生研究起止日期：2017年7月14日至2017年8月30日委托单位：中国科学院宁波材料技术与工程研究所利用本技术规范所分离纯化的磁性纳米颗粒，通过中国科学院大学宁波华美医院的第三方检测，检验报告关键页如下:扫,浏他云电向中国科学院大学宁波华美医院（宁波市第二医院）IIIIIIIiIllllMR诊断报告单ZX176345姓名：兔1性别：男年龄：不详出生日期：2017-01-01患者樵号：EW96300科室：住院号：/床号：Z桧杳部位：脑YR平川+增强检查日期：2017
10、-07-0115:2影像所见：注射造影剂的Tl平扫：所见兔子肝脏、两肺、心脏及主要大血管结构清晰，形态完整，未见明显异常信号。心脏及大血管内流空效应明显.腹腔内消化道内可见大珏内容物，肠管结构显示不清.注射造影剂后Tl增强扫描：左右心房及心室显影，内可见大量造影剂填充，心房及心室结构显示清晰，未见明显异常改变.主动脉弓、胸主动脉、两例颈动脉、锁骨下动脉内可见造影剂填充，血管结构清晰，血管壁光整，未见明显狭窄及扩张，未见明显异常血管结构。两侧颈静脉及上下腔静脉可见轻度显影。扫描所见肝脏内肝动脉及门静脉显影，血管周围可见部分肝实质轻度强化.延迟扫描胆囊内可见部分造影剂填充,胆囊形态结构完整：脾脏明
11、显强化，脾脏形态结构清晰，未见明显异常结构改变.腹腔内消化道壁可见轻中度强化.没斯及建议：测试结果：1、测试造膨剂具有明显的血管Tl增强效果；2,测试造影剂明显脾脏门指强效果，有部分肝脏Tl增强效果：3、测试造影剂可经胆道排泄。吟审核医一：用夕造I报告书写：潘春树报告时间：墓麴H3此报告仅供本院次生参考，不作证明用患者姓名：兔II.五、与有关现行法律、法规和强制性标准的关系本标准与有关现行法律、法规和强制性标准无抵触。六、征求意见及处理中国民族卫生协会于2021年6月17日2021年7月17日对本标准公开征求意见。七、主要研究团队中国科学院宁波材料技术与工程研究所，中国科学院宁波材料技术与工程研究所慈溪生物医学工程研究所和宁波争光树脂有限公司针对磁性纳米颗粒原液成分复杂的行业难题，进行数年的研究以及针对性的试验。目前，如何有效分离纯化包括去除磁性纳米颗粒溶液中的各类游离高分子和阴、阳离子等问题已经能够被解决。树脂分离纯化磁性纳米颗粒技术规范标准起草组2021年6月17日
