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1、肝窦阻塞综合征的研究进展2023肝窦阻塞综合征（HSOS）,又称肝小静脉闭塞病（HVOD）,是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病。HSOS病因较多，但国内外明显不同。欧美地区报道的HSOS主要发生于骨髓造血干细胞移植（HSCT）清髓处理后和化疗或免疫治疗后的患者。国内报道的HSOS主要发生于服用含口比咯生物碱（PA）植物，特别是土三七（或称菊三七）的患者。不同病因导致的HSOS,临床表现存在较大差异。常见的临床表现为腹胀、肝区胀痛、腹水、黄疸、肝大等。1、HSOS的认识过程及命名演变关于HSO
2、S的病例记录最早见于1920年为1例狗舌草中毒的南非患者。随后在20世纪50年代，牙买加和印度报道多例类似患者，病因分析提示可能与食用狗舌草和灌木茶相关，病理研究发现患者存在肝内毛细血管阻塞，随着疾病的进展最终发展为肝淤血、肝纤维化，当时该病被称为浆液性肝病1954年，Bras等报道了5例因食用狗舌草而导致急性门静脉高压表现的类似病例，病理改变均为肝内小静脉阻塞，遂将该病命名为wHVODzr,此后HVOD的命名被学界广泛接受。20世纪50年代,多有报道接受肺部肿瘤放疗和肝转移性肿瘤放疗的患者出现HVODo1989-1990年，多个研究团队发现接受造血干细胞移植的患者术后出现致命性黄疸、腹水、肝
3、损伤等并发症，经病理研究证实为HVODo此后的动物实验和临床病理研究发现，在肝静脉闭塞性病变发生之前，即可出现肝血窦和中央静脉的内皮损伤，表现为静脉内皮下区域和Disse间隙附近静脉内皮剥落、红细胞和非细胞碎片积聚，肝细胞的凝固性坏死也出现在肝血管内皮损伤之后。于是，有学者在2002年提出以HSOS代替原HVOD这一名称，以便更好地解释和强调肝窦内皮损害为该病始发因素，该命名目前已获得广泛认可。2004年，针对结肠癌肝转移手术标本的研究发现，奥沙利粕化疗后的肝组织存在较为明显的肝血窦阻塞。此后，这一现象被证实在奥沙利粕化疗后的患者中广泛存在。除前文所述发病因素，ABO错配血小板输注、淀粉样变性
4、等疾病及婴幼儿免疫缺陷也可导致HSOS的发生与HSCT化疗相关的HSoS被称为HSCT-HSOS与PA相关的HSOS被称为PA-HSOS,与奥沙利粕等化疗相关的HSOS目前尚未被专门命名。2、HSOS的病因和发病机制导致HSOS的病因不同，则发病机制也不同，具体机制也未完全阐明。总体而言，HSOS的发病机制可概括为：肝血窦和中央静脉内皮细胞的中毒性损伤，以及肝血窦和中央静脉内皮细胞的修复过程受阻。具体过程可能是损伤因素引起肝窦上皮细胞水肿，细胞间隙扩张，细胞间紧密连接丧失,通透性增加，红细胞和脱落的肝窦壁内皮细胞渗入Disse间隙，使肝窦扩张、破裂。同时，受损的内皮细胞释放血管性血友病因子和纤
5、溶酶原激活物抑制剂-1,前者可促进血栓细胞聚集和凝块形成，而后者可抑制纤维蛋白裂解。这些高凝状态共同导致肝窦和小静脉形成微血栓，并导致窦后梗阻。同时，肝窦周围间隙和门静脉区炎症细胞浸润增加，进而加重肝脏充血和炎症损伤，导致肝窦周围间隙的肝星状细胞活化。活化后的肝星状细胞合成大量胶原纤维，导致窦状纤维化加重和小叶中央静脉血栓形成，反之又导致肝窦流出道阻塞和肝内窦性门静脉高压。如果未能及时干预，最终可能发展为肝纤维化和肝硬化。PA作为一大类毒性生物碱，是自然界存在最广泛的植物防御性毒素。目前已知自然界中含PA的植物超过6OOO种，广泛分布于世界各地。PA对肝、肺、肾等均有毒性，但不同分子结构的PA
6、具有一定的器官特异性，此外还具有遗传毒性和致癌作用。既往有报道孕期女性服用含PA的中草药导致新生儿早产并患PA-HSOS的病例。中华人民共和国药典收录的多种中草药中均含有PA成分，如茵陈、佩兰、野马追、一点红、返魂草、款冬花、紫草、番泻叶、飞扬草、地锦草、苦玄参、半枝莲等。药典未收录但民间使用的品种，如菊三七（五加科三七即参三七中不含PAX白头婆、洋甘菊、牛至等也含有PAo部分已上市的成方制剂中也含有PA,如乙肝宁颗粒、小儿肝炎颗粒、红花片、小儿肺咳颗粒、清肺化痰丸、止咳宝片、外伤如意膏、肠炎宁片、万通炎康片等。PA的毒性主要来自其在肝脏中形成的脱氢代谢产物脱氢口比咯，该物质是一种具有活性的烷
7、基化试剂，具有很强的亲电性，与组织中亲核性的蛋白质、核酸或酶结合可导致肝窦内皮细胞谷胱甘肽耗竭，引起内皮细胞死亡。此外，基质金属蛋白酶、NO、凝血途径多种酶异常等也参与PA-HSOS的发生、发展。在HSCT过程中往往同时应用多种可能损伤肝脏的药物，因此，很难确定具体哪一种药物导致了HSOSo目前已见报道可导致HSOS的药物包括：6-筑基噤岭、6-硫鸟噤岭、放线菌素D、硫嗖瞟岭、白消安、阿糖胞昔、环磷酰胺、达卡巴、卡莫司汀、达卡巴嗪、丝裂霉素、氨基甲酸乙酯、特比秦芬、吉姆图珠单抗、美法仑、乌拉坦等。HSCt-HSOS的发病率为10%60%,对该病的认识及诊断标准不一致导致发病率数据的巨大差异。总
8、体而言，最近20年HSCt-HSOS的发病率逐渐下降。儿童发病率是成人的2倍。20世纪80年代，HSCt-HSOS在同种异体移植中的发病率为21%24%,在自体移植中的发病率约为5%o随着新型诱导化疗药物的出现以及用药剂量的降低,目前HSCt-HSOS发病率已显著降低，但并未消除。我国很少有关于HSCt-HSOS的报道,其原因可能并非实际发病率低，而是临床对该病的认识不足。HSCT-HSOS相关的危险因素包括：基础肝病病史、HSOS病史、腹部照射史、巨细胞病毒感染、吉姆图珠单抗治疗、2岁前婴儿第2次移植、家族淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞激活综合征、骨硬化病、白质营养不良、高龄、代谢综合征、地中
9、海贫血、一些基因（GSTMl多态性、C282Y等位基因、MTHFR677CC1298CC倍型）突变、肝硬化、病毒性肝炎、铁过载等。奥沙利粕导致的HSOS相关门静脉高压，可出现在化疗结束后多年，也可在短期内出现。肝切除的手术标本或肝穿刺活检标本显示，这类患者的HSOS发病率高达79%,不接受奥沙利粕化疗，而接受其他类型化疗药物的同种类型肿瘤患者,HSOS的发病率仅为23%o这类患者出现食管静脉曲张的比例仅为5.7%,而血小板降低、脾增大的比例远远高于静脉曲张，表明虽然肝血窦阻塞普遍存在，但引起严重有临床意义门静脉高压的比例并不高。粕类化疗药导致的HSoS通常呈现特异的蓝肝，可能与肝脏胶原纤维沉积
10、有关,也可能与肝脏淤血有关。奥沙利粕相关HSOS的危险因素包括：GGT升高、高龄、女性、脂诸备功能减弱、化疗周期数、化疗结束与消化系统手术间时间间隔过短。AST/PLT比值指数、PLL透明质酸水平以及脾容积大小对预测粕类化疗药诱导的HSOS是否发生及严重程度具有一定价值。编码跨膜药物转运体的ATP7B基因的多态性与奥沙利粕化疗诱导患者HSOS的易感性有关。3、HSOS的临床表现PA-HSOS和HSCt-HSOS患者的临床表现相差不大,主要包括黄疸、肝大或者肝区胀痛、腹水、体质量增加、纳差等。二者均为在暴露HSCT或PA后的一定时间内（多数为30天）发病。体格检查可见不同程度的皮肤巩膜黄染、肝区
11、叩击痛、移动性浊音阳性，部分患者可合并胸水和下肢水肿。少部分重症患者或并发门静脉血栓时，可导致肝功能恶化，血清胆红素在短时间内迅速升高。慢性PA-HSOS患者缺少典型表现，或仅表现为顽固性腹水和门静脉高压相关并发症。腹水性质符合典型的门静脉高压性腹水表现，血清腹水白蛋白梯度11g/LoHSCT-HSOS患者若出现以下情况通常提示病情较重：移植后快速进展为HSOS；肝功能迅速恶化，胆红素水平24h内翻倍;多器官功能衰竭。黄疸指数升高至15mg/dL或者体质量增加超过10kg的患者病死率高达90%以上其死亡原因不一定为肝功能衰竭，可能为脓毒血症、肺部感染、消化道出血及多脏器功能衰竭。化疗药物或免疫
12、抑制剂所致的慢性HSOS可无典型临床表现。奥沙利钳化疗相关的HSOS是一个相对慢性的过程，从肝窦扩张、出血到门静脉高压形成，通常持续数月，显著升高的肝酶不明显，伴随肝结节再生性增生,逐渐出现脾大和血小板减少，可不伴有腹水、黄疸和肝大。因其临床表现相对隐蔽，往往被漏诊。脾体积增大可作为一个相对简单判断奥沙利粕化疗后出现HSOS的临床指标。4、HSOS的诊断与鉴别诊断不同病因导致的HSOS诊断标准并不一致，最早被提出的是HSCt-HSOS诊断标准。该诊断标准依次有1984年西雅图标准、1993年改良西雅图标准、2009年巴尔的摩标准以及2016年欧洲骨髓移植协作组标准。前3个诊断标准均要求在HSC
13、T后的一定时间内（通常30天），出现黄疸、肝大或者肝区胀痛、腹水、体质量增加等数个指标中的2个或多个。然而，部分患者的HSOS可发生在移植的30天之后。因此，2016年欧洲骨髓移植协作组诊断标准将HSCT-HSoS进一步分为早发HSoS和迟发HSOS。早发HSCt-HSOS的诊断标准：在HSCT的21天内，出现胆红素升高2mg/dL（34molL）,且同时具备以下3项中的2项:痛性肝肿大、腹水、体质量增加5%;迟发HSCt-HSOS的诊断标准：在HSCT的21天后，出现经典的HSCt-HSOS相关临床表现，或有HSOS的组织病理学，且同时具有以下5项中至少2项：胆红素升高2mgdL（34mol
14、L痛性肝肿大、腹水、体质量增加5%、血流动力学和/或超声的HSoS证据。上述诊断标准均未包含影像学资料，也不强调病理学检查。欧洲开展的多中心调查将HSCt-HSOS分为轻度（自限性，无需治疗）、中度（需治疗，可完全缓解）和重度（导致死亡或在100天内未缓解），其发生率分别为8%、64%和28%,病死率分别为1%、18%和67%。需要注意的是，虽然多个诊断标准中明确提出HSOS的诊断需要可见黄疸不同程度地升高，但有报道30%的儿童HSCt-HSOS患者无黄疸，15%的成年HSCt-HSOS患者无黄疸。因此,根据巴尔的摩和成人EBMT标准，部分患者将可能被漏诊。肝静脉压力梯度（HVPG）测定和经颈
15、静脉肝活检是HSCt-HSOS特异性诊断工具,这类患者HVPG通常升高,活检可明确HSOS,还可鉴别移植物抗宿主病。但由于HSCt-HSOS患者基础状态通常不佳，上述检查手段较难实施。瞬时弹性成像对早期发现HSCT-HSOS可能有益。肝脏超声多普勒可发现肝脾肿大、腹水、附脐静脉开放、胆囊壁增厚、肝动脉阻力指数改变、肝静脉血流频谱、门静脉血流减慢或反向等提示门静脉高压症的信息，上述信息无法用于诊断HSOS,但可协助鉴别诊断，如发现右心衰导致的肝静脉增粗。需要注意的是肝脏超声正常并不能排除HSCT-HSOSoHSCt-HSOS患者受累于基础疾病，肾功能往往较差，不建议常规行增强CT检查。需要与HS
16、Ct-HSOS鉴别的疾病包括：移植物抗宿主病、静脉流出道梗阻(如Budd-Chiari综合征和充血性心力衰竭药物反应、病毒性肝炎、真菌感染和败血症等。有学者提出将内皮损伤的生物标志物用于预测HSCt-HSOS,包括移植前和移植后循环血管性血液病因子、血栓调节素、e-选择素和可溶性细胞间黏附分子-1、移植后血清血管内皮生长因子升高也与HSOS的发生有关。对于HSCt-HSOS患者，一般不要求病理诊断。PA-HSOS主要见于有服用中草药习惯的国家和地区。2017年，我国学者制定的PA-HSOS诊断标海南京标准),要求有明确的服用含PA植物史,且符合以下3项：(1)腹胀和/或肝区疼痛、肝大和腹水;(
17、2)TBiI升高或其他肝功能异常；(3)典型的增强CT或MRl表现，同时排除其他已知病因所致的肝损伤。不符合上述3项临床表现但病理诊断支持也可确诊PA-HSOS0PA-HSOS的典型超声及Cr表现主要为肝脏弥漫性肿大、肝实质密度及回声不均匀、腹腔积液、门静脉脾静脉内径正常血流速度缓慢、下腔静脉受压变细、门静脉周围存在水肿带等。PA-HSOS主要与急性肝静脉型布加综合征相鉴别,后者在超声检查时可见下腔静脉近心端和/或肝静脉有狭窄或闭塞，伴有尾状叶肿大、肝静脉间交通支形成、第三肝门开放等特征性表现。二者难以鉴别时，可通过下腔静脉/肝静脉造影和HVPG测定进一步明确诊断。奥沙利粕化疗导致的HSOS临
18、床表现无特异性且轻微甚至无临床症状，可仅表现为实验室检查指标轻微改变。目前，关于奥沙利粕化疗导致的HSOS大多通过病理检查确诊，尚无临床诊断标准。因此,这类HSOS的诊断标准不能参照HSCT-HSoS和PA-HSOSo对于既往接受过粕类化疗药，且临床出现脾大、PLT水平下降、腹水、肝损伤的患者，需高度警惕发生HSOS的可能。奥沙利粕还可诱导肝脏出现局灶性HSOS,表现为乏血管肿瘤的表现，同时局灶性结节性增生的比例显著增加，需要与肝脏转移瘤相鉴别。2021年，我国对奥沙利粕说明书作出修改，明确提出要重视奥沙利粕导致HSOS的监测。PLT减少和脾体积增大被认为与HSOS的发生呈正相关。贝伐单抗及其
19、他血管内皮生长因子抑制剂被认为可减少奥沙利粕导致的HSOS的发生风险。一旦发生HSOS,患者接受肝切除的手术风险、术中输血量、术后并发症的风险均显著增加。Rubbia-Brandt等提出的奥沙利粕导致的HSOS的分级方法目前被广泛应用，即根据肝窦扩张累及小叶的范围：不存在肝窦扩张视为0级；肝窦扩张累及肝小叶区域1/3视为1级，轻度；肝窦扩张累及肝小叶范围扩展至2/3为2级，中度；肝窦扩张累及整个肝小叶为3级，重度。该分级仅为病理分级，目前尚无奥沙利粕化疗导致的HSOS的临床分级。5、HSOS的预防和治疗PA-HSOS的治疗手段包括基础治疗、支持治疗、抗凝治疗和手术治疗。基础治疗包括保肝、利尿、
20、放腹水改善症状、营养支持等。支持治疗包括肝肾替代治疗，用于肝肾功能恶化的患者。抗凝治疗是最根本的治疗，可改善患者的预后。我国专家共识推荐的抗凝药物为低分子肝素和华法林,二者可单用或合用，常规剂量是低分子肝素2次/d,华法林剂量根据INR调整，控制INR在23。新型口服抗凝药是否可用于治疗PA-HSOS仍有待研究。我国专家共识对糖皮质激素治疗PA-HSOS持谨慎态度。根据笔者中心经验，PA-HSOS应用糖皮质激素治疗极易引发肺部真菌感染，感染早期可无任何!临床症状，一旦出现发热等症状提示肺部感染严重，大部分患者最终死于肺部感染。内科治疗效果不佳转经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗的时机可参照
21、DTSS系统(DrumTowerSeverityScoringSystem,即鼓楼严重度分级系统I该系统收集患者AST、TBil、纤维蛋白原和门静脉血流速度4个参数并分别赋分：评分46分的患者建议接受门诊抗凝并2周门诊随诊;评分710分的患者建议住院接受抗凝监测评分11分的患者抗凝无效的风险极大，建议尽快行TlPS治疗。此外，若患者就诊时出现门静脉血栓/闭塞、治疗过程中门静脉血流速度10Cm/s、病程中黄疸5mg/dL者,也应考虑行TIPS治疗。如果严格按照抗凝-TlPS阶梯治疗策略，PA-HSOS的治愈率可达90%,病死率10%。对于合并肝衰竭内科治疗不佳的患者，可考虑行肝移植。但PA的次级
22、代谢物半衰期较长，且对肝脏也有一定毒性作用,PA-HSOS行肝移植的病例极少，肝移植能否改善预后仍有待研究。去纤苗是一种从猪肠黏膜中提取的具有多种抗血栓、纤溶和血管生成活性的低聚脱氧核糖核甘酸，是目前预防和治疗HSCt-HSOS的孤儿药，但尚未在我国上市。去纤甘在欧美各国中被用于HSCt-HSOS的适应证并不完全一致,多数情况下被用于重度HSOS的治疗。去纤昔被用于HSCt-HSOS预防的情况包括：存在较为明显的肝脏基础疾病、二次HSCT、清髓治疗方案中包含白消安、移植前使用吉姆图珠单抗等。去纤苗的常规用量为25mgkg-1d-2,共4次。在使用去纤甘的过程中,出血风险约为15%o在使用去纤苗
23、后，尽管患者的HSOS临床严重程度无变化，但总体病死率可显著降低。移植前2周开始应用熊去氧胆酸在部分国家被作为常规方案，但能否降低HSCt-HSOS的发生率尚不明确。在骨髓细胞移植后的前90天内应用熊去氧胆酸作为HSCt-HSOS的一级预防,并不降低HSeT相关的HSOS发生率，但可降低已发生HSOS患者的黄疸水平，同时可降低无复发相关死亡率,并提高总体生存率。低分子肝素用于治疗HSCt-HSOS被认为无效。TIPS和肝移植在HSCt-HSOS患者中未见对提高生存率有益。针对奥沙利粕相关的HSOS,目前无特异的预防和治疗药物。降低化疗药物的剂量是目前唯一被证实的有效预防和/或降低HSOS严重程
24、度的手段。终止化疗和支持治疗可降低急性期肝衰竭的发生率。去纤昔在奥沙利粕相关的HSOS中未被证实有效。补充外源性谷胱甘肽可减轻氧化应激和炎症反应，但对于改善肝纤维化并无作用。贝伐单抗是一种抗血管生成药物，在一些研究中被证实，可减少奥沙利粕导致的HSOS的发生率和严重程度。不仅如此，贝伐单抗联合治疗还可延缓脾肿大的发病时间，降低血小板减少的发生率。6、小结HSOS是一类有相似病理改变的疾病的统称，病因不同则临床表现有较大差异，治疗方案也各不相同。部分患者在及时祛除病因后可无需治疗，但部分患者需要行肝移植。加大对HSOS的宣传力度，避免民众未经处方服用含PA药物，提高临床医生对该病的认识，积极预防、早期诊断、早期治疗，是减少HSOS危害的重要措施。
