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1、肺癌免疫相关不良事件的管理2024免疫治疗是目前恶性肿瘤治疗的重要手段，以针对程序性死亡受体1(programmedcelldeath1,PD-I)或其配体(programmedcelldeathligand1zPD-L1)信号通路为代表的免疫检查点抑制剂(ImmunecheckpointsinhibitorszICI),对包括肺癌在内的多种实体瘤都具有良好的抗肿瘤效应。与化疗相比，免疫治疗能明显改善晚期肿瘤患者的生存结局，或延长可手术患者的术后无病生存期。但其安全性也值得关注，ICl在通过激活体内免疫系统发挥抗肿瘤作用的同时，也会导致一系列毒性事件，即免疫相关不良事件(Immunerelat
2、edadverseeventsJrAEs)o甲状腺功能减退内分泌系统是irAEs常见的发生部位,甲状腺功能减退是其常见表现。所有类型的ICI均可能导致甲状腺功能减退症发生，但发生率因每种药物作用机制而异。当抗PD-1和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4yCTLA4)联合使用时，发病率较高，其次是抗PD-1和抗PD-L1o在所有肿瘤类型的患者中，使用抗PD1/抗PD-L1治疗的甲状腺功能减退症发病率为5%-10%,抗PD1和抗CTLA4联合治疗的发病率为15%-20%,抗CTLA4单药治疗的发病率约为5%o同时，肺癌患者
3、的发病率为10.88%甲状腺功能减退症的中位发病时间通常在开始IQ治疗后12周左右z尽管在开始治疗后的不同时间点也有病例记录。根据实验室异常和临床表现异常对其进行分级管理（表1）。表1免疫相关性甲状腺功能减退症的分级和管理分级症状实验室检查管理要点Gl无症状TSH10mlULTFT的密切监测G2不影响日常活动的中度症状TSH10mlUL按G2管理,应行ICl治疗G4危及生命的表现（如黏液性水肿昏迷）TSH10mlUL 按G3管理 内分泌会诊 考虑静脉注射左旋甲状腺素TSH,促甲状腺激素；TFT,甲状腺功能试验肺炎肺炎是一种潜在的严重irAEz尤其与肺癌患者相关。由于异质性，使用IQ治疗的肺癌患
4、者的肺炎发病率差异较大研究报告发病率从3%到11%不等。ICl相关性肺炎的临床表现多样,可从无症状到有明显呼吸道症状，呼吸系统表现包括咳嗽、呼吸困难、胸痛和低氧血症，还可见发热等全身症状。基于临床表现和影像学结果对ICI相关性肺炎进行分级管理（表2）。分级症状影像学检查（胸部CT）管理要点Gl无症状单个肺叶或肺实质受累25%密切监测，包括脉搏血氧测定和4周内的重复影像学检查G2新的或加重的呼吸道症状多个肺叶或25%-50%的肺实质受累应行Iel治疗开始使用皮质类固醇治疗G3影响日常活动的严重症状所有肺叶或50%以上肺实质受累 应停止。治疗 需要住院治疗 肺科和感染科会诊 进一步检查，包括支气管
5、镜检查 静脉注射皮册类固醇G4严重到危及生命的呼吸系统损害所有肺叶或50%以上肺实质受累 按G3管理 需要入住重症监护室 如果对皮质类固醇无反应，应考虑使用其他免疫抑制药物腹泻/结肠炎胃肠道irAEs可累及上消化道或下消化道，也可累及胰腺、肝脏和胆道。腹泻是其常见的临床表现，结肠炎在所有胃肠道irAEs中发病率最高。与前面提到的其他irAEs不同，接受抗CTLA4的ICI治疗患者比接受抗Pd-I/抗pd-L1药物的患者更常发生腹泻和结肠炎。出现腹泻的患者不一定会发展成结肠炎，但对出现此症状个体进行密切观察非常重要。腹泻通常是结肠炎的主要症状，结肠炎常伴有其他症状，如腹痛、便血、大便黏液和发热。
6、结肠炎也可能进展为紧急情况，如中毒性巨结肠和结肠穿孔。其中位发病时间约为ICI治疗开始后2个月。基于患者临床表现对其进行分级管理，特别关注排便的频率和量（表3）。分级症状严重程度排便特征管理要点Gl轻度排便次数比基线增加3次或造口术排出量轻度增加密切监测支持治疗(例如，充足补水，饮食调整，考虑使用洛哌丁胺)G2中度排便次数比基线增加4至6次或造口术排出量中度增加应行ICl治疗开始使用皮质类固醇治疗考虑进一步检查，包括结肠镜检查G3严重或妨碍日常活动大便次数比基线增加7次或更多，或大便失禁或造口术排出量严重增加 按G2管理 消化科会诊 首选静脉注射皮质类固醇 如果对皮质类固醇无反应，应考虑使用其
7、他免疫抑制药物G4危及生命伴有血流动力学不稳定或肠穿孔或中毒性巨结肠的任何表现按G3管理应停止Iel治疗如果初始治疗无效，考虑联合使用多种免疫抑制药物皮疹皮肤irAEs是与Icl相关的常见不良事件。研究显示其发病率从18%-40%以上不等。与PD-1/PD-L1抑制剂相比，CTLA-4抑制剂更可能出现皮肤irAEso在ICI治疗肺癌的主要试验中,有14.45%患者报告此不良反应。其呈现出广泛的临床表现，从瘙痒和斑丘疹到史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症(Stevens-Johnsonsyndrome/ToxicEpidermalNecrolysiszSJSTEN)基于疾病累及体表面积
8、(BodysurfaceareazBSA)对免疫相关性皮疹的进行分级管理(表4)。分级症状BSA管理要点Gl无或轻度累及10%BSA的病变局部润肤剂和口服抗组胺药的支持治疗考虑局部使用皮质类固醇（弱至中等效力）G2无、轻度或中度无或轻度累及10%-30%BSA的病变累及超过30%BSA的病变 按Gl管理 局部使用皮质类固59（中等至强效） 如为难治性，考虑全身性皮质类固醇G3中度或重度，或限制非工具性日常生活活动的能力累及超过30%BSA的病变 按G2管理 局部使用皮质类固醇（强效） 开始全身性皮质类固醇 考虑停止IQ治疗G4危及生命累及超过30%BSA的病变 按G3管理 应停止Iel治疗 皮
9、肤科会诊 开始照脉注射皮质类固静 若对于皮质类固醇或SJS/TEN无效，考虑使用其他免疫抑制药物肝炎根据所使用的免疫治疗药物不同，免疫相关性肝炎的发病率相差较大，从1%-17%不等。研究显示联合使用PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂治疗与较高的发病率相关。患者可无症状，并通过实验室评估进行诊断。其常见症状是非特异性的，如疲劳、发热、厌食、腹痛和黄疸；严重病例表现为失代偿性肝病的表现（如腹水、肝性脑病和凝血功能障碍）。因此，血清转氨酶测定对诊断至关重要。需注意尽管肝炎通常发生在ICI开始治疗的前2-3个月内，但也可能在此之后的几个月内发生。其分级管理主要基于症状和丙氨酸转氨酶（ala
10、ninetransaminasezALT）或天冬氨酸转氨酶（aspartatetransaminasezAST）水平，并与正常值上限（theupperlimitofnormalzULN）进行比较（表5）。表5免疫相关性肝炎分级及管理分级症状实验室异常指标管理Gl无症状ALT或AST从ULN升高至UULN的3倍，或胆红素从ULN升高至UULN的1.5倍密切监测（包括每周1-2次的实验室检查）避免使用肝毒性药物G2无症状ALT或AST升高是ULN的3-5倍，或胆红素升高是ULN的1.5-3倍按Gl管理应行ICl治疗开始使用皮质类固醇G3非特异性症状ALT物ST升高是ULN的5-20倍，或胆红素升高
11、是ULN的3-10倍 按G2管理 应停止ICI治疗 每日实验室检查 建议住院治疗 肝病科会诊 开始静脉注射皮质类固醇 如果对皮质类固醇无反应，考虑使用其他免疫抑制药物G4严重症状，包括失代偿性肝病的表现ALT或AST升高高于ULN的20倍或胆红素升高高于ULN的10倍 按G3管理 增加静脉注射皮质类固醇剂量 如果对皮质类固醇无反应，应尽早（24-48h后）考虑使用其他免疫抑制药物参考文献：1SacchideCamargoCorreiaG1PaiT,LiSzetal.Immune-RelatedAdverseEventsinPatientswithLungCancer.CurrOncolRep.2023Nov;25(11):1259-1275.2崔少华,葛晓晓,李向阳.免疫相关不良事件在肺癌中发生和结局的真实世界研究J.中国肺癌杂志,2023,26(04):257-264.
