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1、中枢神经系统肿瘤的诊断与治疗是神经外科领域的皇冠，尤以脑胶质瘤相关知识体系最为庞大且更新最快，也最是需要基础研究成果的推动。因此，多学科诊疗模式（MDT）的必要性在脑胶质瘤的临床实践中得到了最好的诠释。从事脑胶质瘤临床诊断与治疗相关专业人员，包括神经外科、放射科、肿瘤化疗科、神经影像科、神经病理科、康复医学科等，如果仅从教科书或现有专业书籍中获得脑胶质瘤的流行病学、病因学、分子遗传学、病理学、影像诊断、外科处理、辅助治疗等方面的知识,无疑会落伍，甚至会在相关专业研讨会上不知他人所云。目前，脑胶质瘤的基础研究、临床诊断与治疗方法以及治疗试验纷纭众多，本文拟梳理脑胶质瘤病理学与分子病理学、诊断与治
2、疗指南和（或）规范、临床试验体系等关键问题。一、脑胶质瘤的整合诊断自1846年Virchow提出“胶质瘤”的概念至今，对胶质瘤的认识已有170余年历史。1926年，Bailey和Cushing依据Cohnheim的胚胎残留学说尝试对神经上皮肿瘤进行分类。1949年，KemOhan和MabOn首次提出了脑胶质瘤的病理分级（I-IV级）。1979年，ZUlch教授主持出版了第一版WHO中枢神经系统肿瘤分类，至2007年共出版4版。在对胶质瘤病理学认识的漫长历史进程中，组织学形态一直作为肿瘤分类的基础，但也显示出诊断重复性差和预后预测不精确的缺点。2016年，WHo中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版首
3、次在组织学诊断基础上附加分子病理学特征，尝试对星形细胞和少突胶质细胞起源肿瘤进行整合诊断。IDH突变、lp19q共缺失、TP53突变、ATRX突变、TERT启动子突变、H3K27M突变等关键分子信息作为组织学诊断基础上附加的分子病理学特征逐步为临床医师所熟悉。为了便于在WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版制定之前可以进行充分讨论，中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联盟-非WHO官方组织（cIMPACT-NOW）应需成立，迄今对弥漫性胶质瘤的整合诊断模式共进行了4次重要更新，为2020年预计发布的WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版进行铺垫。2019年10月，该项工作的重要参与者Brat教授到访天津医科
4、大学总医院进行学术交流，笔者结合自身的临床经验和理解，对WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版可能出现的部分变化进行解读。1.弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型诊断时需满足4项条件：肿瘤呈弥漫性生长、位于中线部位、呈现胶质瘤的组织学改变、存在H3K27M突变。对于不完全符合上述4项条件的患者，即使存在H3K27M突变，也不能归于这一类型。位于中线部位的局限性肿瘤（如毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤）或位于非中线部位的胶质瘤（例如节细胞胶质瘤），即使具备H3K27M突变的分子病理学特征，也不能诊断为这一类型。弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型属WHoIV级，但是组织学形态表现为显著的不均一性，而且影像
5、学也可能无高级别肿瘤的典型强化征象。1.1 DH突变型弥漫性胶质瘤若免疫组织化学染色显示胞核ATRX表达缺失和（或）TP53呈广泛强阳性，则无需lp19q染色体检测即可诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOll级）或间变性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOnl级）。表明共同具备IDH突变、ATRX突变、TP53突变等分子病理学特征即可充分诊断IDH突变型较低级别弥漫性星形细胞瘤。3 .弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHOIV级临床实践中存在影像学和组织学均诊断为较低级别弥漫性星形细胞瘤（WHOIl级或III级）,但肿瘤生物学行为和临床结局却相当于胶质母细胞瘤的
6、情况。目前认为，此类肿瘤具备以下分子病理学特征：IDH野生型、EGFR扩增和（或）第7号染色体获得和第10号染色体缺失（+7/-10）和（或）TERT启动子突变，推荐诊断为：弥漫性星形细胞瘤IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征（WHOlV级）。该诊断提示临床医师应重视此类患者的治疗和预后。4 .IDH野生型/H3野生型儿童弥漫性胶质瘤根据分子病理学特征可以分为弥漫性胶质瘤伴MYB改变（MYBalteration）；弥漫性胶质瘤伴MYBLI改变（MYBLlalteration）；弥漫性胶质瘤伴FGFRITKD重复（FGFRlTKD-duplicated）；弥漫性胶质瘤伴FGFRl突变（FGFR
7、1-mutant）；弥漫性胶质瘤伴BRAFV600E突变（BRAFV600E-mutant）;弥漫性胶质瘤伴MAPK信号通路其他分子改变（otherMAPKpathwayalteration）o诊断上述肿瘤分型需排除CDKN2A/B纯合性缺失，并结合组织学特征。临床需强调的是，儿童弥漫性胶质瘤并非成人的“缩小版”，不能直接套用成人的治疗方案。上述肿瘤分型各具不同的临床特征，为针对儿童弥漫性胶质瘤制定精准的治疗方案提供了线索。5 .少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤诊断时应具备IDH突变和lp19q共缺失这两项分子病理学特征。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版保留了“少突-星形细
8、胞瘤”的诊断，这是由于确实存在共同具有星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤组织学特征的肿瘤，这种组织学形态甚至可以在同一张组织切片上呈现。现已证实，即使组织学表现为混合性胶质瘤特征，但分子病理学特征并不混合，因此，从分子诊断角度，少突-星形细胞瘤这种混合性胶质瘤是不存在的。6 .低级别胶质瘤的高危因素预测对于弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，临床常面临一个问题：预测在相对短的时间内复发和进展为高级别肿瘤的高危因素是什么？为此，美国国立综合癌症网（NCCN）指南曾归纳出八点意见:（D星形细胞瘤。（2）年龄240岁。（3）KPS评分70分。（4）肿瘤直径26cm。（5）肿瘤越过中线。（6）术前存在神经功能障
9、碍。（7）lp19q无共缺失。（8）IDHI/2无突变。近年来，简化为年龄240岁、肿瘤次全切除这两项重要因素，有时还需考虑肿瘤大小、神经功能障碍、IDH突变。然而，即使是IDH突变型低级别胶质瘤在出现恶性转化危险方面仍有不同，但一直缺乏可靠的分子生物学标志物。研究显示，对于IDH突变型星形细胞瘤（WHOII级或III级），具备CDKN2A/B杂合性缺失、CDK4扩增和第14号染色体缺失等分子病理学特征的患者生存期明显缩短（23.3个月对94.5个月，P0.001）,提示上述因素为预后不良的高危因素。二、脑胶质瘤临床诊断与治疗指南和（或）规范脑胶质瘤临床诊断与治疗指南制定的活跃期开始于胶质母细
10、胞瘤StUPP方案为临床所接受并实施。自2005年以来，全球多个国家或地区（包括美国、英国、澳大利亚、加拿大、中国等10余个国家或地区）首次颁布了脑胶质瘤诊断与治疗指南，这些指南的制定主要依托活跃的学术组织或专注胶质瘤领域的专家群体。在指南的制定过程中贡献较大的学术组织主要包括欧洲神经肿瘤学协会（EANO）欧洲临床肿瘤学会（ESM0）、NCCN.美国神经外科联盟（AANS）/神经外科医师大会（CNS）等，指南系列颁布且更新较快。其中，NCCN指南中关于中枢神经系统肿瘤的诊断与治疗部分，每年更新23次，获得全球临床医师的普遍认可和遵循。2009年的中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识（简化版
11、）是我国首个脑胶质瘤诊断与治疗共识，在复旦大学附属华山医院周良辅院士的领导下，主要依托中华医学会神经外科学分会神经肿瘤学组。该共识基于2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版中胶质瘤分级分类标准，首次在胶质母细胞瘤的治疗中强烈推荐放射治疗联合替莫唾胺同步化疗以及替莫噗胺序贯化疗方案。2011年，依然在周良辅院士的领导下，该共识启动更新，增强循证医学证据，更名为中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南（2012）o该指南主要增加了毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNT）、节细胞瘤和节细胞胶质瘤等疾病。由于髓母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤（PNET）从组织学分类角度并不属于胶质瘤，
12、但是作为高级别神经上皮肿瘤，其诊断与治疗亟待规范，故也包括在更新的指南中。最新版的中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）发表于2016年，在手术处理中，更新了功能定位和神经功能保护技术，在分子诊断方面呼应了整合诊断的分子学标志物，制定了更为清晰的多学科诊疗模式，并强调“以患者为中心”的诊断与治疗理念。面对脑胶质瘤是人类难治性肿瘤这一现实，越来越多的医学专业开始关注并参与到脑胶质瘤的诊断与治疗中来，在临床交流中相长共进。脑胶质瘤手术在多模态影像学技术的应用、皮质及皮质下功能定位、术中唤醒等方面对神经外科医师提出了更高的专业要求；放射治疗方面，不仅在专科医院出现神经肿瘤放疗科医师，而且在
13、综合性医院也出现了专业方向明确的从事放射治疗的医师；有些医院甚至还配备了专业的神经肿瘤化疗医师；康复医学参与脑胶质瘤患者的神经功能康复。在脑胶质瘤诊断与治疗成为较活跃的临床医学领域这一背景下，催生出由不同专业学术团体和（或）专家群体制定的具有专业特色的脑胶质瘤诊断与治疗指南或共识：中国脑胶质瘤协作组（CGCG）编写的唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南2014版和2018版、成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南、中国脑胶质瘤分子诊疗指南、“CGCGclinicalpracticeguidelinesforthemanagementofadultdiffusegliomas,中华医学会神经外科
14、学分会神经肿瘤学组编写的脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识，中华医学会放射肿瘤治疗学分会编写的胶质瘤放疗中国专家共识（2017），中国医师协会脑胶质瘤专业委员会编写的中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识、胶质瘤多学科诊治（MDT）中国专家共识。最新的指南是中国医师协会脑胶质瘤专业委员会和中国抗癫痫协会共同制定的Clinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandtreatmentofadultdiffuseglioma-relatedepilepsy,如果说上述指南或共识仅是针对脑胶质瘤诊断与治疗的专业建议，并非法规意义上的质量标准及医疗规范，而国家卫生
15、健康委员会主持制定并颁布的脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）则是以国家行政命令形式要求各地各级卫生健康委员会遵照执行的。作为2018年12月在国家卫生健康委员会官方网站公布的18项肿瘤诊断与治疗规范之一，该项规范主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的高、低级别胶质瘤的诊断与治疗，分为概述、影像学诊断、神经病理学与分子病理学诊断、治疗、多学科诊疗模式共五部分内容，该规范必将对提高我国脑胶质瘤的诊断与治疗能力和规范化程度、配合抗肿瘤药物供应保障，以及调整相关政策、保障医疗质量与安全、推进诊断与治疗新技术的应用发挥重要的作用。归纳起来，我国脑胶质瘤诊断与治疗指南或规范制定过程中的里程碑事件包
16、括：（1）周良辅院士主导的中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南的发布及3版更新。（2）以首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授为首的中国脑胶质瘤协作组首次在英文期刊发表的“CGCGclinicalpracticeguidelinesforthemanagementofadultdiffusegliomas,将中国指南推向世界。（3）国家卫生健康委员会首次将脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）纳入国家肿瘤诊断与治疗规范系列。（4）中国医师协会脑胶质瘤专业委员会和中国抗癫痫协会合作制定的“Clinicalpracticeguidelinesfordiagnosisandtreatmentofdiffus
17、eglioma-relatedepilepsy”，成为全球首个胶质瘤相关癫的诊断与治疗指南。尽管成绩卓著，但是必须冷静地看到我们在指南或规范制定中存在的不足和下一步努力方向，诸如，指南所采纳的来自我国的循证医学研究存在证据级别偏低、数量偏少的问题；具有原创意义的临床研究较少；疗效评价标准基本是舶来标准，有“为指南而指南”的苗头或指导性不强。三、临床试验创新体系恶性脑胶质瘤特别是胶质母细胞瘤，在未来相当长的时间内仍需标准治疗方案，即手术最大程度切除、放射治疗联合替莫唾胺同步化疗、替莫噗胺序贯化疗和（或）肿瘤治疗电场（TTF）。这是由于继贝伐单抗之后，迄今尚无通过新诊断的或复发的胶质母细胞瘤In期
18、临床试验的新型靶向药物、免疫检查点抑制剂或其他抗肿瘤免疫疗法。究其原因，主要是缺乏良好的动物模型、血-脑屏障的阻碍、缺乏简单直接的治疗靶点、参与的信号转导通路过多、空间和时间的异质性、肿瘤干细胞抵抗、复杂的肿瘤微环境（TME）等。目前，胶质母细胞瘤的临床试验均为标准临床试验，试验组仅接受1种治疗干预，试验方案一旦实施不再修改，试验结果的得出一般需2-7年。与其他系统或器官恶性肿瘤相比，恶性脑胶质瘤特别是胶质母细胞瘤发病率较低，肿瘤组织学形态和分子病理学特征具有不均一性，极其缺乏新型治疗方法，而现有的临床试验效能较低，因此亟待创新性临床试验体系的支撑。2015年，“全球脑胶质母细胞瘤适应性临床创
19、新试验体系（GBMAGILE）”的设想被提出，150余人参与其中，主要包括临床医师、科研人员、生物统计学家、影像学家、病理学家、政府和企业领导者、患者利益倡导者等，美国癌症研究基金会（NFCR）主席巴素娟女士和受到各国国家癌症研究基金会资助的科学家是重要推动力量。2019年6月，在多年合作的基础上，全球适应性研究联盟（GCAR）正式发起GBMAGILEoGBMAGILE是针对胶质母细胞瘤进行的无缝推理设计的II期11I期临床试验体系，是一个双阶段、多臂试验平台，评价治疗方法对患者生存的影响，并在评价完成后脱离试验。在试验的筛选阶段（第一阶段），首先基于临床亚型与分子亚型采用适应性随机化分组，评
20、价多种治疗方法（包括联合治疗）以确定每个有希望的治疗方法的适应证；然后这些有希望的治疗方法被筛选进入验证阶段（第二阶段），在小队列患者中进行固定随机对照试验，以确定其疗效和适应证。GBMAGILE加速了参与者接受先进治疗方法的进程，而广泛定义的合格标准也能从更多患者中获得信息。无缝推理设计意味着高效的治疗方法在试验过程中能够进展迅速、快速注册、监管审查并进行常规临床护理。不符合验证阶段（第二阶段）标准的有希望的治疗方法在退出试验时，可以通过试验获得的大量数据重新完善生物学标志物的假设，并在试验外再作出其去留的决定。GBMAGILE与标准的临床试验具有很大不同。除外共同点：具有共同的创新点，如可
21、增加和减少实验臂、在生物学标志物确定的亚组中进行自适应性随机化、在同一试验方案中处理多个假设；GBMAGILE的独特创新之处在于，可由筛选阶段（第一阶段）无缝过渡到验证阶段（第二阶段），以支持注册。作为同时具有广度和创新性的人群来源的试验设计，GBMAGILE将创建一个识别胶质母细胞瘤的有效治疗方法和生物学标志物学习环境，对新诊断的和复发的胶质母细胞瘤患者的临床表现和分子病理学特征进行汇总并纳入统计模型中，有助于整合原本不相关的知识，从而得出何种治疗方案对哪一类患者有效，由此可将成功的试验结果应用于下i例患者。如此可以减少药物研发时间并大幅度降低成本，即使是没有进入验证阶段（第二阶段）的试验，
22、也可能产生有价值的数据以完善生物学标志物的假设，并为GBMAGlLE以外的试验提供更好的决策。而且对新诊断的和复发的胶质母细胞瘤患者全覆盖、持续存在的试验平台结构，可以确保更多患者的参与。Gbmagile让临床医师有更多的机会认识这种致死性肿瘤的发生机制并提供更好的治疗选择，试验平台所孕育的合作与创新环境为其他罕见病的新型治疗方法的开发树立了典范。2019-2020年度，GBMAGlLE将首先在美国和澳大利亚启动，随后将在中国以及其他国家开展，以便能够快速招募到大量的胶质母细胞瘤患者。GBMAGILE的中国合作单位包括首都医科大学附属北京天坛医院、解放军总医院、北京协和医院、复旦大学附属华山医
23、院、四川大学华西医院、天津医科大学总医院、陆军军医大学唐都医院、中山大学肿瘤防治中心。GBMAGILE合作平台对于我国精准医疗战略的发展是十分有利的契机，进而提高我国在国际新药临床研发标准制定方面的话语权，进一步强化以科技创新驱动的医药产业的发展。恶性脑胶质瘤的基础研究，无论是脑功能层面，还是肿瘤发生发展和生物学行为方面，均应以提高我们对恶性脑胶质瘤的认识、推动诊断与治疗的进步为目的。我国有许多临床和基础科学工作者正在积极从事这方面的研究工作，但客观而论，高水平及突破性成果不多。我们真诚地倡导我国脑胶质瘤研究能够以真实价值的原创性成果和医学转化为导向，在基础研究和临床诊断与治疗两个层面积于度步
24、、蓄势超越，使我国的脑胶质瘤事业屹立于世界巅峰。据2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%。2020年中国癌症新发病例数前十的癌症分别是：肺癌，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肝癌，食管癌，甲状腺癌，胰腺癌，前列腺癌，宫颈癌，这十种癌症占新发癌症数的78%。那么我们可以明显看到，前十名里面没有颅内肿瘤，但是颅内肿瘤的危害要更大，其中中枢神经系统最常见、最具侵袭性的原发性恶性肿瘤就是胶质母细胞瘤（GBM）,占颅内肿瘤的7.3%,全球发病率低于十万分之十（10/100000）,男性明显多于女性，男女比例为1.9：1,国外统计约
25、为2：1或3：2,发病年龄分布很广，但2150岁之间占62.3%,高峰在3140岁之间。肿瘤也是目前世界上死亡率最高的疾病之一，”可以说，平均每4个死亡病例中就有1人死于肿瘤。而在发病率前十位的恶性肿瘤中，早期和晚期的生存率存在较大差别:以早期肺癌、结肠癌和乳腺癌为例，五年生存率分别为50%、90%和98%,“而一旦发展至晚期，五年生存率仅为3%、10%和27%。因此，肿瘤的早发现、早诊断对于治疗和预后具有举足轻重的作用，也是降低死亡率的最有效办法。上文中我们提到的GBM患者的标准治疗方法包括手术、之后进行放疗和化疗，但治疗选择有限,患者的5年生存率不到5%。肿瘤名称发病率5年生存率乳腺癌O.
26、l%o89.90%直肠癌O.59%o65.20%肝癌O.4%o50%-60%食管癌O.lO7%o8%到30%宫颈癌O.l%o90.00%胶质母细胞瘤O.l%o5%脑胶质瘤胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性原发脑肿瘤，占所有胶质瘤的57%及所有中枢神经系统（CNS）原发恶性肿瘤的48%。WHO根据恶性程度将胶质瘤分为I,1I,III和IV四个等级。星形胶质细胞瘤包含I1V四个等级；少突胶质细胞瘤和少突星形胶质细胞瘤则集中在II级和山级。WHOIV级的星形胶质细胞瘤，即胶质母细胞瘤（GBM）是最常见、恶性度最高的类型。GBM患者的中位生存期仅有12-15个月，WHOI、II级胶质瘤患者中位生存期
27、为6-8年，WHOnl为2-5年。脑胶质瘤临床诊断与治疗指南和（或）规范低级别胶质瘤：低级别胶质瘤（WHoII级）主要包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形胶质细胞瘤，约占胶质瘤30%；发病年龄较轻；常位于或靠近重要功能区；低级别胶质瘤的治疗策略存在不同争议与挑战。低级别胶质瘤的术后治疗可以分为放疗、同步放化疗。如果需要实施放疗的话，需要尽早实施。对于低级别胶质瘤来说，术后的5个危险因素可以明显的影响预后，也是术后辅助治疗的决策依据；IDH突变和lpl9q共缺失是预后良好的标记，更多分子标记物在探索中；如果有放疗指征，就尽早实施，在48周内实施；放疗的基础上加PCV方案、TMZ方案都是
28、可行的，以前者的证据更加充分。高级别的胶质瘤毫无疑问，高级别的胶质瘤，首选最大限度的肿瘤切除术。1、放疗的时机：2000年发表的一项研究考察放疗延迟对高级别胶质瘤患者预后的影响，研究纳入63例WHOIn级患者及119例WHolV级患者，研究显示：放疗每延迟1天，患者死亡风险增加2%。因此，目前NCCN指南及中国胶质瘤诊疗规范都强调在术后6周内开始放疗。2、放疗分割剂量：有7项系列研究发现提高放疗总剂量至70Gy,甚至90Gy对于高级别胶质瘤患者并无明显生存获益，相反局部推量会带来有症状的放射性脑坏死的增加，预计出现有症状的放射性脑坏死风险为分别5%和10%。因此目前放疗剂量的分割模式就是60G
29、y/30次。3、分子靶向药物的运用：近年来，贝伐珠单抗由于其多靶点的抗肿瘤血管生成作用而被联合用于多种实体瘤当中，在脑胶质瘤当中地位如何呢？一项发表在2013年新英格兰医学杂志上的大型随机双盲、安慰剂对照研究，纳入637例胶质瘤患者，分析新诊断胶质瘤患者在TMZ标准放化疗基础上加用贝伐珠单抗是否改善患者生存，研究显示：标准TMZ放化疗基础上增加贝伐珠单抗未能改善OS（15.7月vs16.1月，p=0.21）,仅提示PFS有延长趋势（10.7月vs7.3月,p0.001）；但贝伐珠单抗组的患者生活质量下降、更多临床症状及神经认知功能的下降。因此，对于新诊断的GBM,分子靶向药物贝伐珠单抗并没有被
30、推荐使用。总之，随着精准医学理念的不断深入，脑胶质瘤的诊疗也进入精准医学的时代。在区分不同的病理类型的基础上，引进整合分子诊断的新技术，使得脑胶质瘤的诊断更加准确、治疗更加精细，预后判断更加有据。当然，还需要开展更多前瞻性的临床研究，来真正实现分子分型指导下的脑胶质瘤的个体化治疗！脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，我国脑胶质瘤的年发病率为5/10万810万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤的发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能
31、参与脑胶质瘤的发生。脑胶质瘤的临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。2021年第五版世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为14级，1、2级为低级别脑胶质瘤(IOW-gradeglioma,LGG),3、4级为高级别脑胶质瘤(high-gradeglioma,HGG)。一、影像学诊断目前，临床诊M主要依靠CT及MRl等影像学诊断，弥散加权成像(DWI)、弥散张量成像(DTI)、灌注加权成像(PWI)、磁共振波谱成像(MRS)、功能磁共振成像(fMRI)、正电子发射体层成像(PET)等对脑胶质瘤的鉴别诊断及疗效评价具有重要意义。脑胶质瘤鉴别诊断在进行
32、脑胶质瘤鉴别诊断时，需注意与以下疾病鉴别：1 .颅内转移性病变2 .颅内感染性病变3 .颅内脱髓鞘病变4 .淋巴瘤5 .其他神经上皮来源肿瘤二、神经病理学与分子病理学诊断脑胶质瘤确诊需通过肿瘤切除术或活组织检查术(以下简称活检)获取标本，进行组织病理学和分子病理学整合诊断，以确定病理分级和分子亚型。2021年第五版世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类根据组织学和分子病理学特点将脑胶质瘤分为5个组别：分别为成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性LGG、儿童型弥漫性HGG、局限性星形细胞胶质瘤、室管膜肿瘤。(1)成人型和儿童型弥漫性胶质瘤2021年第五版世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类首
33、次将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型两大类。需要注意的是，该分类并非完全依据肿瘤的发病年龄，而是依据主要分子变异及此类肿瘤在不同年龄段分布等临床特征。成人型弥漫性胶质瘤是成人胶质瘤的主要类型，也可发生于儿童；而儿童型弥漫性胶质瘤主要发生于儿童，亦可发生于成人，尤其是青年人。IDH基因突变是成人型弥漫性胶质瘤重要的诊断标志物。IDH基因突变的弥漫性胶质瘤，如伴有lp19q联合缺失，可诊断为“少突胶质细胞瘤，IDH基因突变和lp19q联合缺失型”；如无lp19q联合缺失，但有ATRX基因突变的弥漫性胶质瘤，可诊断为“星形细胞瘤，IDH突变型，CDKN2A/B纯合性缺失是此类型肿瘤分级的标志物。IDH
34、野生且组蛋白H3野生的弥漫性胶质瘤，如出现坏死或微血管增生，或具有EGFR扩增、7号染色体扩增/10号染色体缺失(+7/10)、TERT启动子区突变3个分子变异之一，可诊断为”胶质母细胞瘤，IDH野生型”。儿童型弥漫性LGG以MYB/MYBL1变异和MAPK信号通路变异为主要分子特征。其中，MYB/MYBLl基因拷贝数变异和基因融合是诊断”弥漫性星形细胞瘤,MYB或MYBLl变异型和“血管中心型胶质瘤”的重要分子标志物;MAPK信号通路相关的基因变异包括BRAF、FGFRl等，是”青少年多形性低级别神经上皮肿瘤和“弥漫性LGG,MAPK通路变异型”的重要诊断标准。儿童型弥漫性HGG则以组蛋白H
35、3变异为主要分子特征，包括发生在中线位置、H3K27me3核表达缺失的“弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型”和发生于半球、H3G34R/V突变的”弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型”。对于缺乏IDH突变和H3变异，常发生于婴幼儿、儿童和青年人具备高级别组织学特征的弥漫性胶质瘤，根据其分子变异和甲基化特征可诊断为“弥漫性儿童型HGG,H3野生和IDH野生型”或婴儿型大脑半球胶质瘤，(2)局限性星形细胞胶质瘤新版分类将毛细胞型星形细胞瘤、有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、脊索样胶质瘤以及星形母细胞瘤(MNI变异型)等6类胶质瘤归为局限性星形细胞胶质
36、瘤。“局限性”是指肿瘤相对可控的生长方式，与“弥漫性”肿瘤相对应，意味着此类肿瘤的生长方式较局限，影像学可见肿瘤界限较清晰，但并不代表肿瘤级别低，因为某些肿瘤存在侵袭甚至播散的可能。此类肿瘤大部分具有典型的组织学特点，如星形母细胞性假菊形团、毛细胞型星形细胞瘤中的双旭结构和毛样细胞等，同时还具备一些特征型的分子变异，如KIAA1549-BRAF融合、BRAFV600E突变、TSCI/TSC2突变、PRKCAD463H突变等。其中，有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤是新版分类中新定义的一类肿瘤，此类肿瘤的诊断需依赖DNA甲基化谱；具有典型星形母细胞瘤形态的肿瘤如果携带MNl变异，可以诊断为“星形母
37、细胞瘤，MNl变异型”。(3)室管膜肿瘤室管膜肿瘤的分子特征与其解剖位置、年龄等因素密切相关。幕上室管膜瘤以融合基因为主要特征,可分为ZFTA融合阳性型和YAPl融合阳性型。非ZFTA、非YAPl融合的幕上室管膜瘤比例较低。后颅窝(PoSteriorfOssa,PF)室管膜瘤表现为特征性的DNA甲基化谱改变，可分为PFA组和PFB组；PFA组室管膜瘤主要发生在婴幼儿，多数具有间变性特征，其预后差，组蛋白H3K27me3表达缺失，EZHIP呈过表达，基因组较稳定；PFB组室管膜瘤主要发生于大龄儿童或成人，其预后相对较好，H3K27me3表达正常。脊髓室管膜瘤中有一类以MYCN基因扩增为特征，具有
38、很强的侵袭性和转移能力，其预后较差。三、治疗1 .手术治疗脑胶质瘤的手术治疗方式主要分为肿瘤切除术和病理活检术。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，其基本目的包括:解除占位征象和缓解颅内高压症状;解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续的综合治疗提供条件。2 .放射治疗放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用61OmV直线加速器，常规分次放疗，择机进行。立体定向放射治疗不适用于脑胶质瘤的初始治疗。3 .药物治疗化疗的基本原则：(1)肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行化疗。(2)术后应尽早开始足量化疗。在
39、保证安全的基础上完成既定方案，可获得最佳的治疗效果，同时应注意药物毒性并监测患者的免疫功能。(3)选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，以减少毒性和耐药的发生率。(4)根据肿瘤的组织病理和分子病理特征,针对性地选择合适的化疗方案。(5)某些抗肿瘤和抗癫痫药物会相互影响，同时使用时应酌情选择。(6)积极参与有效可行的药物临床试验。4.电场治疗肿瘤电场治疗的原理是通过中频低场强的交变电场持续影响肿瘤细胞内极性分子的排列，从而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。参考文献：国家卫生健康委员会医政医管局，etal.(2022).”脑胶质瘤诊疗指南(2022版)中华神经外科杂志(08):757-777.
