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1、传染病防治：隐球菌病隐球菌病是由隐球菌所致全身感染性疾病，好发于细胞免疫功能低下患者，主要侵犯中枢神经系统和肺脏，亦可侵犯皮肤、粘膜、骨骼及肝脏等组织、器官。本病多见于成年人，临床感染常呈亚急性或慢性过程。近年来，由于艾滋病的流行、免疫低下患者的显著增多，隐球菌病的发病率也呈明显上升趋势，在国外已成为艾滋病患者最常见的并发症之一，同时，也是艾滋病患者死亡的主要原因之一，而早期诊断和积极治疗可降低病死率。(一)病原学隐球菌属至少有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新生隐球菌和格特隐球菌，过去分别称之为新生隐球菌新生变种和格特变种，其它种类隐球菌如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等偶有引起人类感染的临床
2、报道，而我们通常所指隐球菌主要是新生隐球菌。隐球菌呈圆形或椭圆形，直径一般在46m,大小为红细胞的23倍，个别可达20Um。能保留革兰染色，PAS染色菌体呈红色，菌体为宽厚透明的荚膜所包裹，荚膜可比菌体大13倍，不形成菌丝和抱子，赖出芽生殖。隐球菌在普通培养基生长良好，生长最适宜温度为30?C左右，且能在37?C生长，而非致病性隐球菌在37?C不能生长。能同化D-葡萄糖、D-半乳糖、蔗糖、麦芽糖等，而不能同化乳糖、蜜二糖。其氮源主要为含氮有机化合物，但不利用缴氨酸，也不能还原硝酸盐。绝大多数隐球菌产生尿素酶，在隐球菌胞内有酚氧化酶，能作用于多巴、单酚或双酚化合物，产生黑色素（melanin）,
3、保护自身在宿主体内存活，同时又有致病性。隐球菌荚膜的主要成分荚膜多糖是确定血清型特异性的抗原基础，并与其毒力、致病性以及免疫原性密切相关。根据隐球菌荚膜多糖的生化特性将其分为2个种和5个血清型：新生隐球菌，有性阶段为新生线黑粉菌，血清型表现为A、D和AD型；格特隐球菌，有性阶段为棒杆抱线黑粉菌，血清型表现为B、C型。两种隐球菌在生化特性、流行病学分布、遗传学以及感染的严重程度等方面各不相同。（一）流行病学1.传染源鸽粪是新生隐球菌的重要传染源，中性、干燥鸽粪易于本菌的生长，鸽子栖息多年的场所如旧房屋、塔楼等易于分离到。鸽子是本菌的携带者，鸽子的嘴喙、双足均可分离到本菌，但鸽子自身却无隐球菌感染
4、。此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等排泄物亦可分离出隐球菌。枝树则是格特隐球菌的主要传染源，澳洲的树袋熊是格特隐球菌的携带者，在其爪、粪便中均可分离到本菌。但近年来也有学者从其它树木如杉树、橡树中分离到格特隐球菌，提示桂树并非格特隐球菌的惟一传染源。2.传播途径隐球菌病一般认为主要是从呼吸道吸入环境中的酵母样细胞或担抱子，导致肺部感染。其次，消化道、皮肤也是引起感染的潜在入侵途径。一般认为人与人、人与动物之间并不直接传播。3,易感人群人群普遍易感，但有一定自然免疫能力。很多健康人群可能吸入隐球菌但没有致病，或仅为自限性肺炎,而细胞免疫功能低下患者则明显易感，然而仍有近50%患者并未发现潜在的基础
5、疾病。4.流行特征隐球菌病在世界各地均有发生，可发生在任何年龄组，多见于2050岁，儿童相对少见，男性较女性为多，呈散发性分布，然而，随着艾滋病的流行，隐球菌感染已成为艾滋病患者最常见的4个机会性感染之一。我国自1948年杨国亮教授在上海发现隐球菌病以来，全国大部分省、市均陆续有报道，且呈逐年增多的趋势，主要发生于恶性肿瘤、大剂量糖皮质激素使用等基础上，但亦有半数患者并无明确的免疫功能低下疾病。隐球菌血清型分布特点以血清型A/D最为多见，呈全球性分布，B/C型格特隐球菌则较为少见，艾滋病患者也绝大多数为A型，B型主要分布在澳洲等热带、亚热带地区，C型主要出现在美国。我国则以A/D血清型为主（绝
6、大多数为A型，D型较少），而少数为血清型B/C型（均为B型）。（三）发病机制与病理隐球菌的发病机制是多因素的，与病原菌的菌量、毒力以及机体免疫状态等因素密切相关。1.病原菌在发病机制中的作用国内外学者对隐球菌的致病性及其在发病机制中的作用进行了深入的研究。目前认为隐球菌的英膜多糖是其最主要的致病因子，其致病的原因可能与其抑制机体免疫及增加免疫耐受性有关。体外研究显示，在补体参与下粒细胞的吞噬和杀菌作用得到加强，但荚膜多糖能抑制补体参与粒细胞的吞噬过程，削弱T细胞特异性抗隐球菌的免疫应答，从而使其能在体内存活，并具致病性。隐球菌合成的黑色素则是隐球菌的又一致病因子，它主要是通过隐球菌的酚氧化酶将
7、体内L-多巴、多巴胺等酚化合物转化而来。黑色素缺乏株致病性明显低下，且易被宿主效应细胞所吞噬。产黑色素还能通过其抗氧化作用来清除宿主效应细胞产生毒性自由基，如超氧化物和其他氧化物，以保护隐球菌细胞免受攻击。此外，黑色素尚有抵抗紫外线和降低两性霉素B的抗菌活性。隐球菌能在37?C生长，而其他非致病性隐球菌在此温度下不能生长，亦被认为是其致病因素之一，但其具体致病机制研究尚少。而活性细胞外磷脂新近被认为是另一致病因子。实验表明大多数临床分离株均分泌具生物活性的细胞外磷脂，且认为它可破坏细胞膜及肺泡结构，使病原菌易于进入肺泡及脑组织中。由此可见，病原菌在发病机制中起着重要的致病作用。2.机体免疫性在
8、发病机制中的作用越来越多的研究表明，特异性细胞免疫和体液免疫均可发挥抗隐球菌作用，细胞免疫是机体抵抗隐球菌感染最重要的防御机制。近年来艾滋病患者隐球菌病的发病率显著上升，也从另一角度证实细胞免疫所起的重要作用。当隐球菌吸入人体呼吸道后，在补体系统的调理，以及TNF、IL、IFN等细胞因子的协同作用下，活化的吞噬细胞、中性粒细胞就易于使隐球菌局限于肺部，并最终被吞噬和清除。人体中枢神经系统的星形胶质细胞是构成血脑屏障、脑-脑脊液屏障的重要组成部分。它在阻止隐球菌进入脑实质过程中起着关键作用，并能产生大量细胞因子和一氧化氮，抑制隐球菌的生长。同时，在脑血管周围的小神经胶质细胞、吞噬细胞在防御中也起
9、着重要作用,能阻止隐球菌播散至脑实质。但是，隐球菌仍然易侵犯中枢神经系统，往往首先累及脑脚间池引起脑膜炎，然后经血管周围间隙扩散至脑实质引起脑膜脑炎；还可产生多发性小囊,内含大量酵母菌，称为假性囊肿，并进一步发展形成隐球菌瘤。隐球菌易侵犯中枢神经系统的原因并不十分清楚，可能与脑脊液中缺乏调理素、可溶性抗隐球菌因子、活化补体，以及中枢神经系统有大量多巴胺，成为隐球菌产黑色素的底物，使其致病性增加有关。本病的病理改变主要为胶质性和肉芽肿性病变。胶质性病变是由成堆的隐球菌菌体在组织内发生粘液样变性而形成。肉芽肿性病变主要由组织细胞、淋巴细胞、成纤维细胞及巨噬细胞组成，在肉芽肿中隐球菌较少。细胞免疫功
10、能低下患者，特别是艾滋病患者的炎症反应轻微，仅见吞噬细胞浸润，但以弥散性损害为主；而机体免疫功能正常患者，炎症反应稍明显，可见大量淋巴细胞和活化的吞噬细胞浸润，病变相对较局限。病变主要侵犯脑（脊）膜及脑（如大脑的各部位、间脑、脑干、小脑等），导致脑组织充血、水肿，及继发于血管病变所致脑梗塞软化灶。此外，还可形成颅内肉芽肿、脑积水。肺部病变可见多数黄白色或灰白色结节，两肺上下叶、肺门及胸膜均可累及。切面呈粘液胶冻状，可见肺泡扩张，中间充满了大量隐球菌。其它如肾脏病变在肾实质的表面可见散在的泡状突起，肾小球可见隐球菌。皮肤隐球菌也可出现胶质性和肉芽肿性皮损。（四）临床表现1 .中枢神经系统隐球菌病
11、在中枢神经系统真菌感染中最为常见，多见于成年人，起病常隐匿，表现为慢性或亚急性过程，少数免疫低下患者可急性起病，病死率高。约12.5患者伴有颅外感染，艾滋病患者则高达50%。97%的隐球菌脑膜炎患者在病程中出现头痛，通常头痛是最早或惟一的症状，在确诊前120周（平均6周）就开始出现。初起为间歇性，以后持续并进行性加重，后期头痛剧烈，难以忍受；头痛以前额、题区为显，枕部少见。90%患者在病程中可出现发热，体温一般在39?C以下，个别患者可出现高热。发热同时也是艾滋病患者并发隐球菌脑膜炎的最早症状之一，据报道2/3以上患者均有发热。在病程中、后期部分患者可出现视物模糊、畏光、视力下降，甚至完全失明
12、，可能与隐球菌直接导致视神经通道受损、视神经炎、视神经萎缩、脉络膜视网膜炎及颅内压高有关。除视神经受累外，其他感觉、运动神经损害相对少见，约10%患者在后期可出现听力下降、偏瘫、共济失调、腱反射亢进或减弱，以及局灶性神经系统的定位体征等。尽管隐球菌脑膜炎以脑膜炎型多见，然而约2/3患者脑膜刺激征缺如或不明显。此外，HlV感染者，常伴有严重颅外播散性感染，包括菌血症、淋巴结受累等。2 .肺隐球菌病大多数患者临床表现轻微，且无特异性，如咳嗽、咳少量粘痰，偶有咯血，侵犯支气管可致大量粘痰，含大量隐球菌，可伴有低热、胸痛、乏力、体重减轻，但上述症状均不显著。与肺结核相比，鲜有盗汗。个别严重者急性起病，
13、进展迅速，预后不佳。一些无症状者往往通过肺部影像学检查发现，最常见者为单个、中等密度的结节，偶有多发结节、空洞形成。部分患者表现为肺炎或支气管周围炎改变，恶性淋巴瘤、白血病患者继发肺隐球菌病还可表现为粟粒样改变。支气管炎或肺炎患者叩诊呈浊音，呼吸音低下。粟粒样改变者肺尖或肺底部可闻及湿性啰音、胸膜摩擦音。免疫低下患者可播散至肺外。3 .其他部位感染由于隐球菌可通过呼吸系统、血液和淋巴系统或局部侵入等方式感染，因此全身各脏器均可累及，如皮肤、粘膜、肾脏、肾上腺、胃、甲状腺、前列腺、心脏、乳房、肝脏、脾脏、骨骼、关节等。由于各感染部位所引起的临床表现并无特异性，因此，易引起临床误诊或漏诊。(五)实
14、验室检查1 .常规检查隐球菌感染患者外周血白细胞数正常或轻度增高，个别患者明显增高，且以中性粒细胞增多为主。隐球菌脑膜炎患者脑脊液多有不同程度的异常，呈非化脓性改变。70%患者的脑脊液压力明显增高，大多数大于20OnImH20。脑脊液外观清澈、透明或微混，细胞数轻至中度增多，以单核细胞增多为主，早期可以多核细胞占优势。蛋白含量呈轻度或中度增高，个别患者可达4gL以上。大多数患者糖含量显著下降，甚至为零。然而，艾滋病或严重免疫低下患者并发隐球菌脑膜炎时，往往脑脊液常规、生化检查正常或轻度异常。2 .真菌学检查(1)直接镜检脑脊液墨汁涂片镜检则是隐球菌脑膜炎诊断最简便而又迅速的诊断方法。涂片以印度
15、墨汁为佳，约70%隐球菌脑膜炎患者可获阳性结果，其中90%患者可一次查到隐球菌。一些急性重症感染的患者，外周血涂片及骨髓涂片也可发现隐球菌。此外，活检组织病理切片镜检可获阳性结果。(2)分离培养培养仍然是确诊的“金标准”，需时25d,由于脑脊液中隐球菌含量较少，因此，需多次培养以提高阳性率。此外，脑外可疑病灶的标本分离培养也具有重要的临床意义。有学者认为即使没有泌尿系统和呼吸系统的症状和体征，尿和痰液的培养仍是必需的。因为在呼吸道感染的早期，血清隐球菌抗原滴度低，肺部影像学无异常，而此时痰培养可以阳性。同样，尽管没有肾脏的实质改变，尿培养也可以阳性。血培养阳性常发生在大剂量应用糖皮质激素、粒细
16、胞缺乏症以及艾滋病等免疫抑制或缺陷患者身上。此外肺隐球菌病患者支气管肺泡灌洗液检测阳性率略高于经支气管活检，且较活检并发症要少。(3)免疫学检测方法主要是检测隐球菌的荚膜多糖特异性抗原。方法有乳胶凝集试验、ELISA和单克隆抗体法，其中乳胶凝集试验最为常用。该方法简便、快速，优于墨汁涂片，对怀疑隐球菌感染而涂片、培养均为阴性的患者更具诊断价值。现商用乳胶凝集试验不仅能检测血清和脑脊液标本,还能检测支气管肺泡灌洗液、肺穿刺吸出物、尿液中的隐球菌抗原。该方法的缺点是可以出现一定的假阳性。（4）分子生物学检测方法近年来不断发展的分子生物学方法则为隐球菌检测提供了新的诊断方法，可以特异地检出隐球菌，同
17、时还可区别是新生隐球菌还是格特隐球菌，同时也有较好的敏感性，可测出IOPg隐球菌DNA模板及1.0XIO,CFU隐球菌，可用于脑脊液、痰液、支气管肺泡灌洗液及经支气管吸出物检测，具有较好的应用前景。（六）诊断对于临床上出现中枢神经系统感染的症状、体征，伴脑脊液压力明显增高、脑脊液糖含量明显低下的患者，应高度警惕隐球菌脑膜炎的可能，尤其是具有免疫功能低下的患者和养鸽或有鸽粪接触史者，更应高度怀疑。然而，隐球菌脑膜炎的确诊仍有赖于实验室的特异性检查，包括脑脊液印度墨汁涂片、真菌培养及隐球菌荚膜多糖特异性抗原检测。此外，组织活检病理和培养也有助于确诊。（七）鉴别诊断临床上，隐球菌脑膜炎很难与结核性脑
18、膜炎、病毒性脑膜炎、不典型化脑或脑肿瘤相鉴别，故对于脑脊液呈非化脓性改变的脑膜炎患者均建议行常规脑脊液真菌涂片、培养,以及隐球菌特异性抗原的检测。肺隐球菌病与原发或转移性肺癌、结节病、肺结核、肺脓肿等在影像学上难以鉴别，可通过经皮肺穿刺或支气管镜活检以及支气管肺泡灌洗液涂片、培养等方法加以明确。皮肤隐球菌病应与粉刺、传染性软疣、皮肤结核、恶性肿瘤相鉴别。皮损处隐球菌较多，通过活检易于诊断。骨、关节隐球菌病需与骨结核、骨其他真菌感染等疾病相鉴别，通过骨活检或穿刺吸出物的墨汁染色涂片、真菌培养来确诊。（八）预后未经抗真菌药物治疗的隐球菌脑膜炎患者均会死亡，治疗后仍有10%40%的病死率。存活者也有
19、20%25%的复发率。部分患者治愈后留有严重的后遗症，包括视力丧失、脑积水、智能减退等。临床经验表明，急性起病、出现意识障碍、血培养阳性或有严重基础疾病患者预后不佳，病死率高。(九)治疗隐球菌病的治疗包括抗真菌药物治疗、对症治疗、免疫制剂治疗、手术治疗及原发病的治疗等。1 .抗真菌药物治疗目前隐球菌脑膜炎治疗分为三个阶段，具体如下:急性期：首选AmBO.7lmg(kg.d)联合氟胞喀唳100nIg/(kg.d)诱导治疗2周；巩固期：改用氟康嗖400mgd巩固治疗10周以上；慢性期：氟康嗖200400mgd,长期维持治疗。急性期/巩固期的次选方案包括两性霉素BO.7-lmg(kg.d)联合氟胞喀
20、唳100mg(kg.d)治疗610周，或单用两性霉素B0.7lmg(kg.d)治疗610周,或两性霉素B脂质体36mg(kg.d)治疗610周。艾滋病患者也可单用氟康哇400800mgd治疗1012周，或伊曲康嗖400mgd治疗1012周，或氟康嗖400-800mgd联合氟胞咯哽100150mgkg.d治疗6周。慢性期维持治疗主要是针对艾滋病或器官移植等严重免疫低下患者，因其免疫缺陷而需长期(612个月)用药，甚或终生治疗。若患者不能耐受氟康嗖，可换用伊曲康嗖400mgd,或两性霉素B静脉滴注每周13次，每次InIg/kg。艾滋病患者在有效抗病毒(HAART)治疗后，如果患者CD4,淋巴细胞计
21、数持续1年在100/UL以上，且无脑膜炎复发表现，可停用抗真菌药物维持治疗，但需密切监测病情变化，一旦CD4+淋巴细胞再次降至100/UL以下，则需恢复维持治疗，以免复发。两性霉素B应从小剂量开始,初始3天的剂量分别为InIg、3mg.5mg,加入5%葡萄糖液50OnII内68h缓慢静脉滴注，若无严重不良反应，第4天起剂量可每日增加5g,直至每日剂量达2535mg,以后维持该剂量静滴。疗程长短主要根据疗效来判断，一般需23个月，累积总量23g以上方能取得较好的疗效。对少数患者根据临床症状及脑脊液变化,总剂量可超过4g,以达到治愈目的。对于一些难治性隐球菌脑膜炎患者，采用两性霉素B静脉滴注联合鞘
22、内注射治疗较单用两性霉素B疗效好。鞘内注射具体用法：两性霉素B开始时剂量为0.050.Img,加地塞米松2mg。注入时用脑脊液反复稀释，以免因药物刺激而导致下肢瘫痪等严重后果。以后渐增加剂量至单次Inlg为高限，鞘内给药一般可隔日或每周2次，累计总量以20mg为宜。由于肺隐球菌病相对较少，目前尚缺乏随机对照试验来证实其最适药物和最佳疗程。但一般认为HIV阴性者，如为孤立性肺隐球菌病，无症状者可不治疗，密切随访，或口服氟康哇(200400mgd)治疗36个月；如症状明显者，或有多发病灶存在时，提示有播散或病变进一步进展可能，应给予积极抗真菌药物治疗，首选氟康嗖200400mgd治疗612个月，或
23、伊曲康嗖200400mgd治疗612个月，重者选用两性霉素B(0.40.7mgkg.d)治疗,总量达1000-2000mg,或2周后改用氟康嗖治疗。重症患者宜选两性霉素B(0.7mgkg.d)联合氟胞喀哽(100mgkg.d),病情稳定后改用氟康哇(400mgd),总疗程至少6个月以上。若为HIV阳性者，轻症选用氟康l200400mgd,或伊曲康嗖400mgd治疗，重者选用两性霉素B(0.7LOIngkg.d),病情稳定后改氟康嗖200-400mgd长期治疗。对于药物治疗无效者，还可考虑手术治疗，术后主张继续抗真菌药物治疗。其他部位如皮肤、骨骼感染的治疗，建议全身用药联合局部手术治疗。2 .对
24、症支持治疗(1)降低颅内压降低颅内压是降低早期病死率的关键。常用的降颅压药物是20%甘露醇静脉快速点滴，其他还有吠塞米(速尿)、白蛋白等。如果颅内压显著增高，脑室扩大且脑脊液涂片、培养持续阳性或椎管明显粘连而无法鞘内给药者，可安装脑脊液储存器(Ommaya),进一步还可行永久性脑室-腹腔内引流术。(2)纠正电解质紊乱在治疗病程中以低钾血症发生率为显，由于患者纳差，钾盐摄入减少，同时由于两性霉素B可引起钾盐的排泄增多，最终引起顽固性低钾血症。因此，在病程中应密切注意监测血钾，及时补充钾离子。(3)其他输注两性霉素B时即刻反应如寒战、发热、头痛等症状的处理，发生静脉炎的局部处理等。同时应注意加强饮食营养，原发基础疾病的治疗，对于免疫功能低下患者可考虑适当地给予免疫增强剂治疗。(十)预防1.注意个人和环境卫生，做好卫生宣教工作，加强家鸽和广场鸽子饲养的卫生管理，及时处理鸽粪，防止鸽粪污染空气。2 .对于高危人群如恶性肿瘤、长期大剂量应用糖皮质激素、自身免疫性疾病、器官移植、艾滋病及特发性CD4缺乏症等患者，应避免高危环境，如流行区域的鸟排泄物或某些树木的接触，同时应高度警惕隐球菌感染发生的可能。3 .艾滋病的防治也极为关键，艾滋病的控制将大大降低隐球菌感染的发生。HAART仍是艾滋病患者预防感染的最佳方法，通过提高机体细胞免疫功能而起到预防作用。
