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1、2024巨轴索神经病知识科普巨轴索神经病是一种罕见的儿童神经退行性疾病，呈常染色体隐性遗传，致病基因为巨轴突蛋白(GAN)基因，位于染色体16q23.2,编码巨轴突蛋白。GAN基因突变、巨轴突蛋白功能缺失、致中间丝结构蛋白破坏，均可导致严重的中枢、周围神经系统损害。文中就巨轴索神经病的发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断进行阐述，为临床对该疾病的诊治提供参考。巨轴索神经病(giantaxonalneuropathy)是一种早发的神经系统罕见疾病，1972年由Berg团队首次报道1,通常表现为儿童期起病的轴突神经病，多在10岁以内发病，大部分患儿10余岁时即失去行走能力，30岁左右因呼吸衰竭死亡,
2、有别于父母的卷发和长睫毛是患儿的特征性临床表现。中枢神经系统受累后可出现脑白质病、视神经萎缩、眼球震颤、小脑功能障碍、智力障碍和痉挛性截瘫，头颅MRl可出现局灶性或弥漫性脑白质病变和不同程度的脊髓萎缩。周围神经受累可导致运动感觉周围神经病，其中以轴索受累更为突出。周围神经活组织检查(活检)呈现特征性的病理改变巨大轴索。巨轴突蛋白(gigaxonin,GAN)基因致病突变、巨轴突蛋白功能缺失、致中间丝结构蛋白破坏可引起疾病的发生。一、病因和发病机制2000年,Bomont等2提出GAN基因位于染色体16q24,该基因出现致病突变可导致巨轴索神经病而后GrOSS基于基因序列(GRCh37)的比对将
3、GAN基因重新定位至染色体16q23.2oGAN基因共含11个外显子，597个氨基酸2,氨基端含有BTB(bric-a-brac,tramtrackandbroadcomples)结构域，竣基端含6个Kelch结构域。巨轴突蛋白属于BTB-KeIch家族蛋白的成员之一,巨轴突蛋白的主要功能为：氨基端BTB结构域与Cul/Rbxl接E3形成功能性泛素-连接酶复合物3;竣基端的Kelch结构域与底物蛋白分子相结合，参与骨架蛋白的周转，对于中间丝蛋白周转和调解具有重要作用4,50在CUIlin-RlNG泛素-连接酶网络蛋白质组学分析中发现，巨轴突蛋白可被CuB招募6,GANKelch结构域与降解靶蛋
4、白相结合,涉及微管结合蛋白1B、微管蛋白折叠辅因子B和微管相关蛋白8等，从而影响以上蛋白的降解7,8o巨轴突蛋白作为蛋白酶体衔接蛋白参与多种细胞中间丝蛋白的周转，并通过蛋白酶体途径调节中间丝蛋白的降解9,但是巨轴突蛋白降解中间丝蛋白生理需求量的途径，是通过直接作用还是间接作用仍需进一步研究。至今已报道90余种GAN基因致病突变，其中主要是错义突变，剩余的突变形式包括无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变、外显子缺失等10,11oGAN基因致病突变不存在热点突变，突变的位置可位于GAN基因的任意区域，因此对于GAN基因除了点突变的检测，同时需要进行大片段缺失分析。大量数据的对比研究发现，突变类型
5、与临床严重程度具有一定的相关性：错义突变导致巨轴索神经病轻型患者的比例较高，大部分的截断突变可导致更严重的临床表现10oGAN基因突变在同一家族成员间具有明显的临床异质性,因此推测除GAN基因突变的类型和位置外还有其他因素与临床严重程度相关12,GAN基因突变可能会在蛋白质和mRNA水平上同时作用，最终调节巨轴突蛋白的功能。二、临床表现巨轴索神经病通常在10岁以内发病，多在23岁出现症状，患儿出生后运动发展里程碑大致正常。疾病初期表现为远端运动、感觉周围神经病,表现为双下肢远端无力、萎缩，腱反射消失，通常无明显麻木等主诉，体检可发现感觉神经受累，其中总深、浅感觉均可受累，病情进展数年后可累及上
6、肢远端13,随病情进展，远端向近端蔓延进展导致近端肌无力，呈现鸭步、GOWerS征（+I翼状肩胛等14体征。中枢神经受累是本病的另一临床特点，多数患者中枢神经损害晚于周围神经损害15,以小脑受累最为常见，呈现共济失调、肌张力减低、吟诗样语言、眼球震颤；部分患者可出现锥体束损害表现、癫痫、智能发育迟缓或减退12z13J9巨轴索神经病累及脑神经后则可出现球麻痹、眼肌麻痹、眼睑下垂、面神经麻痹、视力受损、听力下降等表现16,17,18,19o继发于周围和中枢神经病变的肢体肌无力、行走姿势异常，可导致部分患者出现脊柱侧弯、脊柱前凸和足部畸形。本病病情进展的严重程度和预后差异较大，患者多在1040岁不能
7、行走,死亡年龄分布在20-60岁之间13,15o除神经系统损害外，巨轴索神经病可出现不同程度的多系统受累。患者常具有一些典型的容貌特征，如高前额、肤色苍白、长睫毛及皮肤损害（鱼鳞病和毛周角化症）20z21,其中最具有辨识度的是患者的致密卷发1,但并非所有的患者都会出现类似的卷发，直发患者神经系统损害相对轻4,22o内分泌系统损害可出现性早熟23,有报道巨轴索神经病可伴发早发糖尿病24；消化系统受累可有便秘、胃食管反流和乳糖不耐受表现17,22;既往有报道巨轴索神经病可出现肾小管酸中毒200三、辅助检查（一）实验室检查同其他类型的遗传性周围神经病相同，巨轴索神经病的实验室检查大多正常，常作为排除
8、其他多发性周围神经病的依据，如维生素BI2、维生素B1正常可排除营养障碍性周围神经病25,血清免疫固定电泳及血清蛋白电泳正常可排除副蛋白血症相关周围神经病，脑脊液蛋白正常可排除慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病以及腓骨肌萎缩症1型。此外，出现性早熟的巨轴索神经病患者可伴有泌乳素升高12,且需要关注患者的血糖水平及肾功能。（二）脑电图巨轴索神经病相关癫痫发作的患者可出现局灶性或广泛性的棘波、棘慢波和阵发性慢波放电26,没有癫痫发作的患者也可出现脑电图异常，表现为弥漫性或局限性尖波、尖慢复合波、棘慢复合波、阵发性慢波等，可起源于中央顶叶、额叶或枕叶,有时可继发弥漫性全脑放电15,260（三）神经电生理
9、检查巨轴索神经病患者的神经电图多呈现进行性加重、广泛的感觉、运动轴索型神经受累，但在疾病早期可仅有感觉纤维受损，即首先出现感觉神经波幅降低，此时可伴或不伴有运动神经波幅减低，而疾病晚期可继发髓鞘损害这时神经传导速度明显减慢甚至动作电位消失13,15,27,280针极肌电图显示神经源性损害，可出现慢性失神经改变及神经再支配表现,即显著的宽高电位伴偶发的自发电位29o脑干听觉诱发电位可见双侧IV波潜伏期均显著延长,视觉诱发电位可见双侧P100潜伏期均延长，体感诱发电位常不能引出重复波形300（四）卢页脑MRI巨轴索神经病患者的中枢神经系统MRI呈现局灶性或弥漫性白质脱髓鞘及小脑病变，此外可见脑干、
10、脊髓萎缩、月并脏体变薄31o白质脱髓鞘随患者年龄的增长进行性加重，早期可完全正常或累及小脑，视辐射呈局灶分布，晚期可累及内囊、脑室周围、丘脑和脑干28o巨轴索神经病患者的颅脑MRI弥散张量成像和单体素磁共振波谱成像（magneticresonancespectrum,MRS）显示皮质脊髓束、视辐射和小脑中脚的各向异性分数与对照者相比有显著差异，而骈脏体在MRS显像无明显差异。患者卢页脑MRS显示N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）与肌酸（creatine）代谢产物比值（NAA/肌酸）和NAA与胆碱（choline）代谢产物比值（NAA/胆碱）略有降低，胆碱/肌酸及胆碱
11、/肌醇（myoinositol）代谢产物的比值（胆碱/肌醇）升高32,提示患者的中枢神经系统髓鞘及轴突均有损害33o（五）病理改变巨轴索神经病患者的肠神经活检半薄切片光镜病理结果显示：有髓神经纤维密度不同程度地降低，可见特征性巨大轴索（至少为正常大直径轴索的23倍）,直径可达50m,一般为20-30m,包裹巨大轴索的髓鞘变薄，甚至缺少髓鞘覆盖，呈裸髓表现（图11巨大轴突为节段性改变,在单神经分离病理呈串珠样改变，肿胀的轴突长度一般为30-120m,可出现在轴突的任何位置，影响有髓和无髓神经纤维28o随着患者病情的进展，巨大轴索的数量可逐渐减少33o部分患者可出现洋葱球13,提示慢性脱髓鞘，一般
12、无再生小径神经簇及炎性细胞浸润。患者的电镜病理可见有髓纤维、少数无髓纤维轴突扩张，扩张的轴突充满了异常堆积的神经丝，并将内质网和线粒体推向轴膜。此外，皮肤成纤维细胞、施旺细胞和肌纤维中可见其他类型的中间丝蛋白紊乱和聚集34卷发的扫描电镜可出现不规则的角质层和纵向凹槽35o除神经活检外，患者的牙龈、皮肤活检也可以见巨大轴突21o四、诊断及鉴别诊断在GAN基因诊断广泛应用于临床前，巨轴索神经病的诊断主要依据患者特征性的卷发、临床表现、神经和皮肤活检发现巨大轴索即可作出诊断,但是巨大轴索并非巨轴索神经病的特异性表现，可见于多种周围神经病,目前以GAN基因致病性复合杂合突变作为诊断的金标准4o未行基因
13、检测前，需同多种轴索病变为主的周围神经病进行鉴别诊断。(一)婴儿型神经轴索营养不良婴儿型神经轴索营养不良是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，通常在出生后3年内发病，运动发育里程碑常延迟，临床表现为进行性加重的精神运动障碍，可伴有肌张力减低及对称性锥体束征36,其他临床表现可有痉挛性截瘫、痴呆，早期即可出现视力损害，多于10岁前因呼吸衰竭死亡，临床症状出现较巨轴索神经病患者早且严重。肌电图呈失神经改变，白页脑MRI可见弥漫性小脑萎缩伴小脑皮质T2高信号37o其病理特征是中枢神经和周围神经系统的神经轴索肿胀，呈球状体改变，但其肿大轴突内聚集的并无神经丝，而是退变的膜性细胞器,有别于巨轴索神
14、经病基因检测可发现PLA2G6基因复合杂合突窗38(二)腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症又称为夏科-马里-图斯病（Charcot-Marie-Toothdisease,CMT）,又称为遗传性运动感觉周围神经病，是最需要同巨轴索神经病相鉴别的疾病，根据遗传特点及髓鞘轴索受累不同，分为CMTKCMT2、CMTX及CMT439,其中以CMT2表型同巨轴索神经病最为相似,但临床表现较巨轴索神经病轻微。需要引起注意的是在神经病理活检中，部分CMT患者也可出现巨大轴索表现，但巨大轴索数量较巨轴索神经病患者少，常见出现巨大轴索病理表现的CMT患者涉及的基因有NEFL、SH3TC2sBAG3、DCAF8基因40,41
15、,42,43o（三）维生素B12缺乏维生素B12缺乏可引起血液、胃肠道和神经精神系统症状,常见的如贫血、脊髓亚急性联合变性，罕见的可有不自主运动、视力下降、癫痫、认知情感障碍、自主神经功能障碍等。维生素B12缺乏的患者周围神经活检可见巨大轴索440（四）中毒导致的周围神经病任何干扰氧、葡萄糖的供应和利用或者蛋白质合成转运的物质均可导致周围神经损害，正己烷及其衍生物、丙烯酰胺、二硫化碳可导致周围神经出现巨大轴索病理改变，但其扩张的轴索直径较巨轴索神经病患者小且缺乏嗜钺斑块45,46,明确的接触史及亚急性病程有助于鉴别诊断。（五）脑白质营养不良脑白质营养不良是累及中枢神经系统白质伴或不伴周围神经系统受累的一类疾病的总称，可分为遗传性或获得性，颅脑MRl可出现类似巨轴索神经病患者的表现47,因此对诊断脑白质营养不良的患者要注意进行GAN基因检测。五、治疗迄今为止，还没有针对巨轴索神经病的特异性治疗方法，临床治疗主要针对症状管理。因巨轴索神经病是一种单基因、功能丧失性的疾病，基因替代治疗是可能有效的方法。对于巨轴索神经病患者的父母如有再生育需求,一定要进行产前诊断，避免出生缺陷。六、预后大部分巨轴索神经病患者在10岁以后开始依赖轮椅，最终因严重的周围神经病、痴呆和共济失调失去独立生活的能力。临床表现严重的患者，通常在20岁以后因为呼吸衰竭等并发症死亡。
