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1、2024妊娠期及先天性梅毒的特点与防治1497年GasparTorella最早提出先天性梅毒的概念，先天性梅毒主要由梅毒螺旋体经胎盘传播引起，并在世界范围内造成严重的不良结局。1990年后，美国的原发性和继发性梅毒病例稳步下降，这让人们对消灭梅毒抱有希望。不幸的是，这一比例随后在育龄男女以及婴儿中有所上升。2021年美国先天性梅毒的发病率达到了近30年来的最高水平。近期StaffordIA针对妊娠期梅毒与先天性梅毒的流行特征及防治对策进行综述，对妊娠期梅毒的垂直传播的防治提供参考。1发病机制发生先天性梅毒时，梅毒螺旋体经母体胎盘感染宫内胎儿。由于梅毒螺旋体基因组小，外膜蛋白表达有限，胎儿免疫系
2、统基本检测不到该生物体,导致胎儿持续感染。在妊娠合并早期梅毒的情况下，胎儿发生先天性感染的风险为50%70%,如果孕妇在妊娠前一年以上感染梅毒，风险则降至15%传播风险随着妊娠期暴露时间的延长而增加。2孕妇筛查美国大多数州在首次产前检查时规定进行血清学检测。美国疾病控制和预防中心（CDC）的性传播感染指南建议梅毒高危妇女或居住在梅毒高发地区的妇女在孕28周重复筛查，并在分娩时再次筛查。全面的评估社会因素和性生活史对于梅毒发生风险至关重要。在一项关于妊娠期梅毒的大型综述中，近一半的患者没有报告任何风险因素，表明仅基于行为风险因素的筛查可能会遗漏相当大比例的梅毒感染。为了更好地了解梅毒的结构性风险
3、因素，已经开发了包括男性早期梅毒发病率、暴力犯罪率、种族或民族、城市化程度、人口规模以及是否存在周边地区的早期梅毒的预测模型。这些风险评分在识别梅毒（包括先天性梅毒）风险较高的美国各州县是有偏差的。要将这些发现转化为实际应用，还需要进一步的工作。3妊娠期梅毒的临床表现梅毒的临床表现在孕妇和非孕妇之间没有区别。原发性梅毒在接触后3周内出现局限性皮肤病变，称为硬下疳，病变最初为出现在感染部位的丘疹，通常无痛，也有可能临床表现为非典型外观及疼痛。原发病变消退后，继发期常出现黄斑疹。皮疹经常累及手掌和脚底并有可能脱屑。应将梅毒皮疹与妊娠期间可能发生的其他皮疹（如妊娠特应性皮疹或妊娠性类天疱疮）区分开来
4、。特别是在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的人群中，原发性和继发性梅毒的临床表现可能重叠。原发性和继发性梅毒的非特异性症状可能导致妊娠期间诊断延迟。二期梅毒的其他临床表现包括淋巴结病、脱发、尖锐湿疣和口腔黏膜斑块对于那些无症状但实验室检查有梅毒血清学证据的即为潜伏梅毒。妊娠前一年获得的潜伏感染被称为早期潜伏梅毒，需要向患者了解具体信息进行准确的分类，包括体格检查、血清学检查结果、回顾治疗史以及关于患者性伴侣感染状况。高达1/4的未经治疗的患者在感染后的第一年内复发二期梅毒，并且可能没有临床表现。在大约70%的未经治疗的患者中，梅毒仍处于潜伏状态，其余30%的患者发展为三期梅毒。4妊娠期梅毒的诊断
5、通过暗视野显微镜检查、直接荧光抗体检查、免疫组织化学染色法可直接检测梅毒螺旋体来评估早期梅毒病变。如果核酸扩增试验（NAATs）的结果符合临床实验室标准，则可用于临床诊断。目前，食品药品监督管理局（FDA）还没有批准直接检测梅毒螺旋体的检测方法用于商业用途。梅毒的血清学诊断在孕妇和非孕妇中是相同的，可以使用传统或反向序列算法进行诊断。传统的梅毒筛查算法首先采用非螺旋体免疫分析法（如快速血浆反应素环状卡片试验RPR或性病研究实验室玻片试验VDRL）z然后采用螺旋体免疫分析法（如螺旋体颗粒凝集试验TP-PA）进行确认。在反向序列算法中，首先使用螺旋体试验测定，然后需要定量的非旋体试验进行确认。当反
6、向序列算法产生不一致的结果时，使用不同于原始梅毒旋体特异性检测（例如TP-PA检测）的抗原,进行第二次螺旋体特异性检测。对螺旋体和非螺旋体试验均阳性的患者应考虑为活动性感染，除非先前治疗导致非梅毒螺旋体阳性滴度比预处理降低4倍，并且根据CDC性传播疾病指南中描述的时间无需担心再次感染。无论采用何种检测算法，定量非螺旋体试验都应用于梅毒的筛查和对疗效的观察。由于妊娠期有效的梅毒治疗具有时间敏感性，除非担心再次感染或治疗失败，否则在治疗后8周（非孕妇治疗后6个月）和分娩时再评估非螺旋体抗体滴度。如果治疗前滴度持续增加4倍，可能表示治疗失败或再次感染。产后梅毒处理与非孕妇相同。5妊娠期梅毒的治疗注射
7、用茉星青霉素是唯一被证明治疗妊娠期梅毒既安全又有效的抗菌药物。对青霉素过敏的妊娠患者应该脱敏后再用茉星青霉素治疗。青霉素脱敏可在门诊进行，亦可住院进行，具体取决于既往青霉素反应的严重程度及可用资源。非青霉素类抗菌药物对梅毒无杀菌作用，不建议用于治疗妊娠期梅毒。如果在怀孕期间使用替代方案，应对新生儿进行评估，并对发生的先天性感染进行治疗。在怀孕期间接受梅毒治疗的妇女中，高达40%的人会发生Jarisch-Herxheimer反应，表现为痉挛、发热和肌肉痛。如果孕妇出现与Jarisch-Herxheimer反应的症状，应在治疗后持续胎心监护1224小时，以确认胎儿健康。虽然没有随机对照试验对孕妇的
8、给药方案进行比较，但前瞻性队列研究表明,在早期感染中使用240万U的单剂节星青霉素的疗效超过95%,使用更高剂量时，疗效几乎没有增加。对于晚期潜伏感染或持续时间不明的感染，建议一次240万U,一周1次，持续3周。如果两次给药间隔超过9天,则认为治疗不足，应重新开始。适当的莘星青霉素治疗方案取决于梅毒的分期。母体非梅毒螺旋体滴度降至1/4可能表明母体有治疗反应，但不能证实没有新生儿感染。当在妊娠晚期开始治疗时，可能没有足够的时间使母体非梅毒螺旋体滴度在分娩前降至1/4,这就无法确认母体是否治愈,并且需要继续监测妊娠期暴露的胎儿。6胎儿感染的诊断和管理在羊水穿刺的样本中，暗视野显微镜检查对梅毒螺旋
9、体的敏感性为42%86%o由于其可用性有限，暗视野显微镜检查和直接荧光抗体检查均未常规用于临床。核酸扩增试验的敏感性为75%100%。由于暗视野显微镜检查和核酸扩增试验的敏感性有限，超声检查是判断胎儿先天性梅毒最常用的方法。妊娠18周后可通过超声检查检测到胎儿对梅毒螺旋体产生的免疫反应，包括胎儿肝肿大（80%）;贫血（大脑中动脉收缩期峰值血流速度）（33%）;胎盘肿大（27%,图3A）;羊水过多（12%）;非免疫性胎儿水肿（10%入即使超声无异常也不能不排除先天性感染。通常母体在接受梅毒治疗后3周内胎儿贫血和水肿可以消退，而胎儿肝脏和胎盘恢复正常可能需要治疗15周。妊娠早期早发现、早治疗大多数
10、胎儿的超声异常可以恢复。超声检查提示胎儿有非免疫性积水，表明有产科并发症的风险。超过80%水肿的胎儿会导致早产。因此需要对胎儿超声异常进行连续监测，告知儿科护理团队胎儿出生时可能出现的并发症。在超声检查中胎儿没有感染性表现的，母体的梅毒螺旋体滴度和非梅毒螺旋体滴度仍然是判断感染风险的指标。一项研究表明，高达16%的先天性梅毒新生儿的母亲在分娩前非梅毒螺旋体滴度下降了4倍。还有一些研究中，如果充分治疗和分娩之间的间隔超过28天，则未观察到先天性梅毒。根据这些研究表明，母亲应早期治疗。但是无论母亲治疗是否充分，一些新生儿依然最终诊断先天性梅毒，充分强调了新生儿感染诊断的必要性。1新生儿评估和管理新
11、生儿梅毒诊断与产前梅毒诊断一样可以通过多种方法进行。胎盘感染的免疫组化证据具有67%82%的敏感性和58%的特异性，可以帮助建立诊断。如果只检测不穿过胎盘的IgM抗体则更理想，因为理论上这能更准确地确认先天性感染。但兼具敏感性和特异性的IgM检测方法尚不能常规用于评估先天性梅毒。梅毒血清学试验检测IgA抗体和IgG抗体对新生儿诊断更有用，尽管敏感性降氐，因为不能鉴别是从母体被动获得的抗体，还是新生儿自行产生的抗体。因此，必须将新生JL与母亲的滴度对比来确定先天性梅毒的可能性。诊断标准包括新生儿的非梅毒螺旋体抗体滴度是母体滴度的四倍，但没有这样的结果也不排除先天性梅毒的诊断。大多数患有先天性梅毒
12、的新生儿的非梅毒螺旋体滴度与母体的非梅毒螺旋体滴度相比降低了24倍。由于缺乏对新生儿的诊断，通常评估综合因素，包括母亲梅毒的诊断、母亲的治疗方案、母亲开始治疗和分娩的时间间隔（间隔30天被认为是适当的）、分娩时母亲和新生儿非梅毒螺旋体血清学滴度的比较，以及是否存在临床、实验室、新生JL梅毒的X线影像证据。患有梅毒的母亲所生的新生儿应接受非梅毒螺旋体试验检查和先天性梅毒症状的临床评估。患有梅毒的新生儿可能早产或小于胎龄。即使校正了混杂因素，患有梅毒妇女的早产率高于其他生殖道感染的妇女。新生儿可能出现的症状包括贫血和血小板减少症（37%）,肝胆功能障碍（33%100%）,粘膜皮损（40%）,骨软骨
13、炎或骨膜炎（75%）（图41骨密度增加和稀疏相间形成的不规则区域（虫蛀样表现）是先天性梅毒的典型症状。梅毒性鼻炎（鼻塞）和发热也很常见。对于确诊或高度拟诊先天性梅毒的新生儿应接受神经梅毒评估，即使氨节西林和庆大霉素已被用于疑似新生儿败血症，也应静脉注射青霉素。高达60%有症状的新生儿患有神经梅毒，其表现为癫痫、眼异常、脑神经麻痹或脑梗死。由于非梅毒螺旋体抗体可能被动地从血浆转移到脑脊液中，脑脊液（CSF）检测结果有时难以解释。脑脊液性病研究实验室试验（CSF-VDRL）检测的敏感性约为50%,特异性为90%o神经梅毒的长期神经发育后遗症在很大程度上是未知的。早期先天性梅毒的突出临床和影像学特征
14、如图3B,3C和图5所示。先天性梅毒的晚期表现，可能在2岁以后出现，包括面部异常、骨骼异常、HutchinsonzS三联征（哈钦森齿、角膜基质炎和感音神经性聋）,任何年龄的梅毒感染都需要儿童传染病专家进行评估。无症状病例的高发率是对先天性梅毒诊断和适当治疗的主要挑战之一。无症状新生儿没有感染的临床表现或实验室证据，在没有治疗的情况下，疾病的表现可能在几天到几个月后出现。据报道20142018年，美国患有先天性梅毒的活产婴儿中有55.5%无症状。其中2%的新生儿的诊断是在新生儿期后确定的。相反，有相当大比例的无症状新生儿没有感染梅毒,并根据目前的CDC治疗指南进行了保守治疗。CDC对先天性梅毒的
15、监测病例定义是为了规范报告，而不是因为临床诊断。所有新生儿每23个月进行一次非梅毒螺旋体应血清学监测，以确保检测结果正常化。婴儿在15个月前可存在被动转移的母体非梅毒螺旋体抗体。然而，在大多数未感染的新生儿中，非梅毒螺旋体滴度在6个月大时是正常的。如果升高的滴度持续6个月时，婴儿应接受上述评估和治疗。在接受治疗的新生儿中，612个月后非梅毒螺旋体检测持续或升高,如果怀疑持续感染应提示重新评估，包括脑脊液分析和治疗。一些患者的随访失失率高达65%这增加了先天性梅毒和对新生儿并发症的诊断。为了降低发病率，需要制定支持孕产妇和新生儿遵守纵向随访的方案。以患者为中心的护理、药物输送以及围产期艾滋病毒项
16、目为模型的检测可能对其是有益的。8错过治疗时机通过妊娠期梅毒及时诊断和治疗，围产期梅毒是可以治愈的。根据监测数据，最常见的错失预防先天性梅毒的机会是未进行产前检查或产前检查较晚（42%）、孕妇治疗不充分（31%1妊娠期间未及时发现血清转化（14%）,以及产前不进行梅毒检测（8%根据CDC的初步监测数据，2022年报告了3761例先天性梅毒病例，这代表了过去十年病例有所增加，其中88%的病例是由于感染孕妇缺乏及时检测或治疗不足或两者兼而有之。因地区各异，需要根据当地情况量身定制预防措施。考虑到利用孕妇及其伴侣的个人风险行为来预测梅毒的有效性有限，需要改进方法以明确梅毒患者在妊娠晚期或分娩时进行梅
17、毒筛查的成本效益。需要能够检测新生JL梅毒螺旋体感染的新诊断方法。出生时直接检测梅毒螺旋体可能会更及时的进行治疗。许多梅毒螺旋体表面或表面下的脂蛋白靶点已被用于诊断研究。目前正在研究通过非侵入性获得的标本检测，如肛门、阴道或口腔粘膜拭子，针对POLA.TPP47或两者的聚合酶链反应检测，以及针对16S和23SrRNAxTMPC和TMPA的核酸扩增实验。出生时及时诊断将大大减轻随访的负担，如交通、儿童保健或保险费用。如果节星青霉素因严重短缺而无法获得，则应优先为孕妇和新生儿应用该药。若不在怀孕期间，推荐口服多西环素作为替代治疗。母乳喂养期间可以短期给予多西环素，由于与母乳喂养婴儿的潜在不良反应（
18、如牙釉质染色和骨骼缺陷)，患者的依从性降低。普鲁卡因青霉素先前作为治疗新生儿先天性梅毒的药物，由于生产商停产已不可用。一项正在进行的利用高剂量阿莫西林治疗妊娠期梅毒的替代方案研究，已在ClinicalTrials.gov(NCT05309928)平台上注册。其他试验评估了大环内酯类药物、四环素类药物和头泡菌素在非妊娠成人中的治疗效果。然而，对先天性梅毒和妊娠期梅毒的替代疗法进行评估的研究很少。尽管加强了梅毒检测和治疗的，但改善性伴侣治疗的策略却失败了。一项乌干达的研究，通过电话和短信通知患有梅毒孕妇的伴侣，结果表明伴侣接受治疗的比例很低(20%X研究参与者表示不愿意接受梅毒治疗，因为害怕注射药物和失去尊严。对男性伴侣的治疗是打破导致先天性梅毒的母体感染和再感染链的重要因素。缺乏适当的梅毒诊断和母婴随访相关的风险因素一直是CDC支持和其他联邦、州和城市干预工作的重点。如果单独的梅毒螺旋体特异性检测结果呈阳性或体格检查和症状提示梅毒，则进行快速梅毒检测并进行特定治疗。通过查明性传播感染和立即治疗也可能增加那些受性传播感染严重的人的治疗机会，这些人往往无法获得保健。
