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1、2024急性胰腺炎中医药治疗的靶点与机制摘要急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是临床常见急腹症,发病率逐年升高,目前仍缺乏有效的治疗方法。中医药作为中国传统医学宝库,已被应用于治疗AP几十年,具有良好的治疗效果。目前临床试验及基础实验研究表明,中药具有抑制胰酶活性、抗炎、促进胃肠道动力等作用,可延缓AP病情进展,改善临床症状,减少相关并发症,降低病死率。因此,中医药治疗AP具有较大的临床价值。笔者结合相关研究进展和团队临床实践结果,对中医药治疗AP的靶点及机制要点进行归纳总结。急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是胰蛋白酶原在胰腺内异常激活引起胰腺组织自身
2、消化,以胰腺局部水肿、炎性浸润和实质坏死为主要病理改变的临床常见消化系统急腹症,一旦进展为重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP),病死率高达30%50%112研究目司表明,胰蛋白酶原过早活化、氧化应激、病理性钙超载、胰腺微循环障碍、内质网(endoplasmicreticulumzER)应激、自噬受损、腺泡细胞凋亡和坏死、炎症反应等,均参与了AP的发病机制。目前,AP的治疗主要包括:早期液体复苏、重症监护、疼痛管理、营养支持、内镜及外科微创干预等BQ迄今为止,尚无有效药物可直接治疗或预防AP。中医药是中国古代科学的瑰宝,大量研究表明,许多中药复方及中药单体治疗
3、AP临床疗效显著笔者结合相关研究进展和团队临床实践结果,对中医药治疗AP的靶点及机制要点进行归纳总结。1常用中医药治疗AP的临床疗效中医药治疗AP具有显著优势,可缓解患者腹痛、腹胀等临床症状,促进胃肠动力恢复,减少炎症因子释放,降低并发症发生率,缩短住院时间,改善预后等。其中,大承气汤、柴苓承气汤、清胰汤、大黄、芒硝等在临床治疗中应用较为广泛,且疗效显著(表1)。1治疗AP的中药成分及Ie床疗效中伤中药及相关活性成分患不类M修床疗效大承气汨大黄.X硝.松实.”朴APL6.cEmatMIILsTNFa并发症发工率,他床症状U1肠道箱IrH防道功能恢和UlSAPI腹内鼠多器官功使衰阳,住院时间,住
4、院费脚川柴芍承气诱大黄.芒硝.枳实,用朴.柴胡.黄苓、黄除,健子SAPI急性呼吸Tfi(I炭合征的特彼时间.临味力状”IM女金HflH”前9水.临床症状.多器行功能障碣鲸合征内胞*性SAPI并爱徒发文中、手术中和病死率APIIL-6.(H5WM清腕汤火黄.芒硝.柴胡.黄花白芍.胡黄连.木俞.延胡家SAPI麻麻件后梗阴的持续时M.密案111.-6.IL-8,TNF-ITNFa.IL-6.C反应依闻旋IMW.1MelMlh急性呼联力迪煤合征冈AP1I1z6.118.TNF-.IL-I.IL-l11大柴胡汤大IL)胡.黄苓.帜实、生第.芍乐半工大中AP1病死率.手术I依率.“入ICU的SAP患并比例
5、.并发。发:卓、炎症相美指标同大黄附f淘大黄.嫩附.绸学SAPT扬迫蝶动.w的i11赫障功能,免段功能.次杭愦后I涮曲和内存素易位.炎除介质的稀放.(工院时大黄大黄酸.大货承,土大货素、芦势大黄案,大莪索甲IeAPT畅遨功傩1IUe.TNFy.我痛*胀的外彼时何、大便冉通时何.M城淀粉恢发M间、机比率X.全51炎立,那情产赋程度问.住院时间.并发都发生率网芒硝ttlKMSAPtIttf1股桶等窿状.降低炎立林忐物.此淀的附水平.收IAI月UftME11B.XHKI.R3HMAPI崎球介状及体征.血清炎性因的IL:白fWM介米(interleukin);TNF-a:肿坏死因于CIaUmOrnCe
6、rfaCIOra)1.1 大承气汤大承气汤是治疗阳明脏腑实证的基础方,又是寒下法的代表方,最早记录在伤寒论中,由大黄、芒硝、枳实和厚朴组成。一项临床随机对照试验划发现,大承气汤可以降低AP患者IL-6、C反应蛋白等炎症指标水平,抑制炎症反应。一项荟萃分析【】表明,大承气汤及其改良汤剂可显著降低血清IL-6和TNFp水平降低并发症发生率缓解AP患者的临床症状。大承气汤还可通过调节肠道菌群,促进AP患者胃肠道功能恢复口2,有效降低腹内压,减少多器官功能衰竭发生,缩短住院时间,减少住院费用A】。1.2 柴苓承气汤柴苓承气汤是大承气汤的加减方,已在临床应用多年,由大黄、芒硝、枳实、厚朴、柴胡、黄苓、茵
7、陈和桅子组成。早期应用柴苓承气汤可缩短SAP患者急性呼吸窘迫综合征的持续时间,改善患者症状口久另外,针对胆源性SAP,应用柴苓承气汤可降低并发症发生率、手术率和病死率【同。柴苓承气汤还可降低炎症因子IL-6的表达水平,缩短患者住院时间【I。基质金属蛋白酶9与AP严重程度相关,柴苓承气汤可降低血清基质金属蛋白酶9水平,缓解SAP患者的临床症状,预防多器官功能障碍综合征的发生1叽1.3 清胰汤清胰汤配方为大黄、芒硝、柴胡、黄苓、白芍、胡黄连、木香和延胡索。一项随机对照试验明证明,清胰汤可缩短SAP患者麻痹性肠梗阻的持续时间并降低感染率。一项荟萃分析El结果显示,清胰汤有一定的抗炎及免疫调节作用,可
8、以降低AP患者血液中促炎细胞因子(IL-6、IL-8、TNF-IL-1和IL-IB)水平,显著改善AP患者预后。另外,针灸联合清胰汤可以减轻SAP患者急性呼吸窘迫综合征的临床症状,降低TNF-CQIL-6、C反应蛋白、血清淀粉酶、尿淀粉酶等炎症因子水平12叫1.4 大黄大黄作为AP应用最广的单味中药,具有泻下攻积、清热凉血、泻火解毒和祛瘀通经的功效。大黄口服或鼻饲可以缩短AP患者腹痛腹胀的持续时间,大便再通时间以及血、尿淀粉酶恢复时间,同时降低IL-8、TNF-冰平以及病死率12%一项荟萃分析【25】结果显示,大黄联合早期肠内营养可以改善AP患者的胃肠道功能,缩短腹痛持续时间,抑制全身炎症和病
9、情严重程度。大黄联合胰蛋白酶抑制剂亦可加速胃肠动力恢复,降低血清淀粉酶水平,降低病死率、缩短住院时间以及降低并发症发生率126。1.5 芒硝芒硝的主要化学成分为硫酸钠,其主要功能是改善胃肠道血液循环,恢复胃肠道运动功能,有效防止肠道麻痹。芒硝外敷可显著减轻SAP患者的腹痛等症状,促进排便,降低炎症标志物及血淀粉酶水平2刀。在临床应用中,芒硝多与其他药物联合使用。芒硝联合生长抑素可降低血清炎症相关指标,改善腹痛症状亿叫芒硝联合清胰汤可缩短患者腹部胀痛时间,显著减少胰周积液量,促进胰周积液消退【2叫1.6 其他除上述中草药外,大柴胡汤、大黄附子汤、丹参等在临床治疗AP中亦有良好效果。一项系统评价和
10、荟萃分析田显示,大柴胡汤是治疗AP有效且安全的疗法,可降低患者病死率、手术干预率、转入ICU的SAP患者比例,并改善患者胃肠道症状,降低并发症发生率以及炎症相关指标。在一项随机对照多中心临床试验田中,大黄附子汤可增强肠道蠕动,保护胃肠道屏障功能,减少细菌和内毒素易位和炎症介质释放,保护免疫功能,缩短患者住院时间,改善SAP患者预后。唇形科植物丹参的干燥根及根茎,具有活血调经、袪瘀止痛、凉血消痈等功效。丹参注射液和泮托拉陛钠联合使用,可以有效改善AP患者临床症状及体征,降低血清炎性因子水平130O2中医药治疗AP的靶点及机制AP发病机制涉及一系列复杂的病理生理过程,中医药通过干预腺泡细胞钙超载、
11、调节氧化应激及ER应激、减轻炎症反应、调节细胞死亡方式等,抑制相关靶点及信号通路,保护AP(表2)。2中医药治疗AP的死点及机制机制中药及相关活性成分纪点/通路干债病理性林超栽清腆汤L柴奉承气汤TCa2-Mg2-ATPfa.SERCA2mRN大脚刈J血清CCK-8抑制辄化应激柴奉承气汤同TNrftZROS.NrHOl途樟IlA1*.大黄M.虾节叫W甘草网、人叁皂普I、W1NLRP3.CPaSCLIL/8.ROS,MDA,MPO,SOD、NF-KB、4-羟趋T:饰假、PI3KAki信号通路阚HSER应激柴苓承气汤、胡取跋一版柴苛元衍生物D叫大河叫糊皮漆3O木斯伸叫唐旭叼JFAM134B.CCPG
12、l.TXNIPHIFl途径、IREIa减轻炎症反应正向DAMPs大吹气汤网.柴苓承气汤阿:大黄素、大黄酸.黄军件.R杨,、积,侬冈、鹰嗤豆芽索AmIHMGBkTNF-a,TLR4/NLRP3途径,T1.R4.RdA.NF-B.NLRP3.TLRiMAPK/NPKB信号传导抻制炎并转量因子激活清腆漏网.改良大柴胡汤网;芍用醉.白策芦髀网.白WIIfiIW1*1,8K拉松脂髀EIAMPKNF-BNLRP3通路,TNFa.11.-1。.小核细胞趋化白I减少炎症介质释放大柴胡汤、大承气而TSIRTl柚皮素I划,大黄酸MJTNF-a,IL-6.11.-8,IL-10.IL-9.lLl.NLRP3.JAK
13、2/STAT3途径、HMGB-TLR-4-IL-23-IL-I7A轴两节细死亡蹲黄细胞蠲亡清收汤刚.大承气汤阳、小柴胡汤TP-ERKI/2白缜芦静、印苫内南g*秋水仙跋:pp65.MAPK3.PI3KAkt僖号通路调节力啤罗汉果HrUEQ,大黄网11L-9/IL-9受体途径,LC3,LCS(BM),P62.beclin-l抑制细胞焦亡柴军承气汤:大黄酸红景天仆巾、白芥1Pl1NLRP3.GSDMD.AktNF-B.CaSPaS4s3GSDME、CaSPase1、Caspse-ILAMPKNFBDAMPs:损伤相关分模式(damageassociatedmolecularpatterns);SE
14、RCA2:内网钙ATPM2(sarcoplasvnic/cndoplasmicreticulumCaATPaSC2);CCK-8:血清加增收缩素八肽(SerUmChQkcySQkininM);Nrft:核因fE2相关因f2(wdCarfauOraythrOid2rclatcdfactor2);ROS:活性辄(reactiveoxygenspecies);HO-I:Al红素筋/髀I(hemeoxygenase):N1.RP3:N。D样受体蛋门3(NQDJikereceptorprotein3);Caspase:半胱氨酸大冬氨酸蛋白IW(CySteinyIaSParmCSPCCifkProtCir
15、use);MDA:丙二酹(malondialdehyde);MPO:亩过辄化物丽(myeloperoxidase);SOD;班辄化物歧化AIi(SUPer。XidediSnWtase):SIRTI:沉默信息凋因(1(silentinformationrcgubtor1);NF-B:核因FB(nuclearfactor-kappaB);P13K:硝航微肌解3澈IW(phosphotidyIinositol3-kinasc):Akt:mFl激解B(PrQteinkinawB);CCPGI:细胞同IW进展蛋白I(CeHCydePrCgreSSionPrOtein1):TXNIP:山火还击白相比作用蛋
16、白(thioredoxininteractingprotein);HIF-la:缺制诱导因f-la(hypoxiainduciblefaclorla);IREla:机静需要解la(inositolrequiringenzymela):HMGBl:离迁移率族蛋白1(highmobilitygroupprotein1);TLR:Toll样受体(tollHkereceptor):MAPK:我原活化蛋白激IW(mitogen-activatedproteinkinases);AMPK:AMP依赖的蛋白激IWadenosine5-monophosphatc(AMP)-activatedproteinki
17、nase;STAT3:信号转导和转JN激活因f3(signaltransducerand4ctiaturofgscriplion3):p-ERK:敢化激活的细袍外调HIK门Phosphoextracellularregulatedproteinkinases);LC3:微管相关蛋白1A1B轻链3(microtubule-associatedproteinslightchain3):GSDMD:消皮素DlgittdcrminDhGSDME:消皮索E(gasderminE)钙离子(Ca2+)作为一种电解质,对肌肉、循环系统和消化系统的健康至关重要。钙信号传导在调节消化酶和胰腺外分泌中也起着核心作用
18、2-7引。其病理过程是由于各种损伤因子增加细胞膜和ER的通透性,导致细胞外储存的Ca2+向细胞质渗漏,线粒体通透性转换孔形成并开放,线粒体基质肿胀,线粒体内膜去极化,氧化磷酸化过程解耦合,ATP产生减少,从而破坏ATP依赖的钙泵或钠泵,胰腺腺泡细胞内Ca2+保持高水平状态,加剧钙超载,最终导致胰腺炎症和腺泡细胞损伤174-75。实验研究31表明,清胰汤可增加腺泡细胞钙超载发生发展中的关键酶Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性和表达,缓解细胞内钙超载,减轻胰腺组织损伤。在精氨酸诱导的SAP模型中,予以柴苓承气汤干预后,CCK-8水平降低,胰腺腺泡细胞钙超载缓解,小鼠淀粉酶、脂肪酶水平降低,胰腺组织
19、损伤减轻BL同时,柴苓承气汤可上调胰腺肌浆SERCA2mRNA表达,释放钙超载,保护APl0体外实验M亦证明,大黄素可显著降低淀粉酶的表达和释放,减轻钙超载。2.2 抑制氧化应激氧化应激不仅被认为是早期腺泡细胞内事件的关键介质,还是全身炎症反应的关键介质。氧化应激产生的ROS导致脂质过氧化及腺泡细胞DNA损伤。Yang等的发现柴苓承气汤可通过激活胰腺和内脏脂肪组织中的抗氧化蛋白及下调PI3KAkt信号通路改善肥胖相关酒精性AP的严重程度。Chen等B6研究表明,丹参酮11A通过Nrf2R0S途径抑制氧化应激,减轻小鼠AP胰腺组织损伤。同时大黄素通过下调NLRP3、Caspase-UL-18炎症
20、小体及ROS表达,抑制氧化应激,缓解SAP大鼠炎症反应3刀。虾青素具有清除自由基和抗氧化特性,在大鼠AP模型中发现,虾青素可降低体内氧化应激产物MDA和MPO水平13叫Liu等【39】发现,异甘草素通过Nrf2H0-1途径,降低SOD和MDA的表达并抑制SAP大鼠的氧化应激。另有研究【76-77表明,氧化应激的形成原因可能与体内铁水平增加有关。实验研究【4。】证明,人参皂苗可减少胰腺组织中ROS形成和细胞死亡,并抑制氧化应激相关铁死亡,在小鼠AP中发挥保护作用。在精氨酸诱导的SAP小鼠模型中,姜黄素可降低MP0、NF-KB及氧化应激相关标志物4-羟基壬炸醛的表达,减轻胰腺组织损伤412.3 调
21、节ER应激ER在腺泡细胞中高度发达,是蛋白质合成、折叠和聚集的主要场所。早期ER应激是腺泡细胞的一种自我保护机制,当过量的游离脂肪酸、胆汁盐、ER储存的钙消耗和氧化应激状态下,可激活ER应激反应,导致腺泡细胞损伤。研究142表明柴苓承气汤可抑制ER应激以及相关细胞凋亡,减轻SAP相关肾损伤。Huang等阳】发现,胡椒碱可能通过靶向FAM134B和CCPGl减弱AP相关ER应激。薯慈皂首元衍生物D通过TXNlP/HIF-1。途径减轻ER应激反应,从而改善精氨酸诱导的SAP胰腺组织损伤口久大黄素可通过抑制ER应力换能器IR臼吸其下游分子,减轻炎症反应,减少体内和体外腺泡细胞损伤H*此外,榭皮素3-
22、0-木糖苗46和莺尾素W均可减轻ER应激反应,保护APo2.4 减轻炎症反应2.4.1 靶向DAMPs内在(遗传)和外在因素(如乙醇、胆石症、药物、代谢紊乱等)会诱发腺泡细胞的初始损伤,导致胰酶释放到组织中,诱发APe坏死细胞通过释放DAMPS和其他分子来激活炎症和免疫反应178-8(研究48表明,大承气汤通过减少肠道中HMGB1、TNF-造炎症因子的产生保护肠道屏障,并抑制HMGBl诱导的炎症反应以缓解SAP相关肺损伤。HMGBl是一种细胞内DNA结合蛋白,在AP状态下通过TLR促进中性粒细胞活化和促炎因子分泌【82】。TLR4参与AP的发生发展机制18引。体内实验49证明,柴苓承气汤可抑制
23、TLR4/NLRP3促炎途径减轻AP严重程度。另外,网络药理学结果表明,大黄素、大黄酸、黄苓首和白杨素是调控TLR4/NLRP3途径相关蛋白TLR4、ReIA.NF-KB和TNF-a最相关的中药单体口叫积雪草苗作为积雪草的重要单体之一,可显著降低雨蛙素诱导的AP小鼠血清淀粉酶、脂肪酶水平,降低TLR4蛋白表达15叫鹰嘴豆芽素A可减少大肠杆菌播散抑制TLR4-MAPKNF-KB信号传导和NLRP3炎症小体激活,从而减轻AP及相关肠道损伤】。2.4.2 抑制炎症转录因子激活NF-BsSTAT3、活化的T细胞核因子等是已知的具有多种功能的炎症信号传导早期转录因子。在胰腺损伤后,NF-KB首先在胰腺腺
24、泡细胞中被激活,而后触发胰腺和循环免疫细胞的细胞因子释放,循环细胞因子则导致胰腺和多种循环免疫细胞内NF-KB的进一步活化。因此,NF-KB联接最初的腺泡细胞损伤与全身炎症反应,在炎症风暴中起着重要作用【84-85。清胰汤可靶向短链脂肪酸介导的AMPKNF-BNLRP3通路,减轻SAP相关肺损伤152】。改良大柴胡汤可下调NF-KB表达,减少TNF-IL-I轿口单核细胞趋化蛋白1释放,抑制胰腺以及AP相关肺、回肠的炎症反应53。多项研究证明,中药单体如芍药醇54、白藜芦醇55、白桦脂酸56、8-羟基松脂醇【57】等均可通过抑制NF-KB信号通路减轻AP小鼠胰腺组织损伤及炎症反应。2.4.3 减
25、少炎症介质释放TNF、IL-邛、IL-6、诱导性一氧化氮合酶、细胞间黏附分子1(intercellularcelladhesionmolecule-1JCAM-1)和多种趋化因子均参与AP的发生发展【85】。大柴胡汤可显著降低AP患者TNF-aIL-6、IL-8、IL-IO和IL-9水平,以及改善头晕、腹痛、恶心呕吐等临床症状【22。大承气汤通过靶向SIRT1下调HMGB-TLR4-IL-23-IL-17A介导的中性粒细胞活化,从而改善SAP胰腺微循环15%柚皮素可降低IL-1,IL-6和TNF-碳达,并通过抑制NLRP3炎症小体活化,减轻AP相关肠道损伤【5叫大黄酸可抑制炎症因子释放,并通过
26、调节JAK2STAT3途径减轻SAP炎症反应砌。2.5 调节细胞死亡2.5.1 调节细胞凋亡细胞凋亡在组织稳态中起关键作用,它有助于细胞更新、免疫平衡和胚胎发育【86】。细胞凋亡主要受3种途径调控:死亡受体、线粒体途径和ER应激诱导的凋亡途径。死亡受体(如TNF受体或Fas受体)激活启动,通过Caspase-8介导,激活Caspase-30线粒体途径由ROSx缺氧等诱发,线粒体膜遭到破坏,导致细胞色素C释放,参与CaSPaSe-9活化,进一步激活CaSPaSe-3。B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2)是重要的抗凋亡基因,可以打破Bax诱导的通
27、透性过渡孔开放87。研究881表明,肌醇需求酶1、C/EBP同源蛋白、Bcl-2家族、Caspase-12等几种分子在ER应激诱导的细胞凋亡中起作用。研究表明,清胰汤通过上调P-ERK1/2,下调蛋白p-p6516i】;大承气汤通过PI3KAkt信号通路【62,小柴胡汤通过下调MAPK3蛋白促进细胞凋亡限,从而缓解AP病理损伤及炎症状态。中药单体,如白藜芦醇a)、印苦楝内酯【65】、秋水仙碱66等通过调节腺泡细胞凋亡、抑制炎症反应缓解APe2.5.2 调节自噬自噬是细胞的自我保护机制,生理性自噬有助于去除受损细胞、老化或无功能的细胞器以及变性的蛋白质大分子,从而维持体内平衡18叫自噬与胰酶的异
28、常激活密切相关,在病理性刺激下,自噬过程受损,胰蛋白酶原运送到溶酶体中转化为活化的胰蛋白酶,造成腺泡细胞损伤9叫罗汉果昔11E通过IL-9/IL-9受体通路降低自噬过程特征蛋白LC3的表达,抑制自噬受损及胰蛋白酶原激活信号传导mi。大黄素可降低自噬标志物LC3(B/AP62、beclin-1的水平,减轻胰腺组织病理损伤仿叫2.5.3 抑制细胞焦亡细胞焦亡又称细胞炎性坏死,主要通过炎症小体介导CaSPaSe-I等多种CaSPaSe激活,通过切割GSDMD氨基端和竣基端的连接体,造成细胞穿孔,止-1仅IL-18等促炎因子大量释放,导致细胞死亡【91近年来NLRP3-GSDMD介导的细胞焦亡受到了极
29、大关注。在雨蛙素诱导的AP模型中,柴苓承气汤通过靶向GSDMD抑制腺泡细胞焦亡,从而减轻胰腺组织病理损伤;分子对接结果提示,柴苓承气汤的活性成分大黄酸可能是抑制GSDMD发挥抗焦亡作用的关键中药单体6叫另外,红景天苗通过抑制Akt/NF-B和Caspase-3/GSDME途径减轻SAP诱导的细胞焦亡皿。白芥酸能够抑制Caspase-1和Caspase-11活化,并通过AMPKNF-B通路减轻AP细胞焦亡El。3小结综上,中医药复方及中药单体具有多成分、多靶点、多信号通路、多生物学功能的特点,具体作用机制可能难以阐明,主要通过干预腺泡细胞钙超载、调节氧化应激及ER应激、减轻炎症反应、调节细胞死亡
30、方式等(图1),达到抗炎、抗氧化、恢复肠屏障及促胃肠动力作用,从而降低AP患者并发症的发生率,缩短住院时间及改善预后。然而,中药在方剂配伍、具体应用时间及方式上尚未完全统一,且缺乏高质量、多中心、大样本的循证医学证据。未来,中医药治疗AP值得更深入探索。图1示常见中药治疗AP靶基因及通路的网络药理学分析(Degree14且排名前100的靶基因;靶基因KEGG富集分析.GO功能注释P0.05且排名前10的通路)DCQD:大承气汤;CQCQD:柴苓承气汤;QYD:清胰汤;DeHD:大柴胡汤;DHFZD:大黄附子汤;BaiShaO:白芍;BanXia:半夏;Chaihu:柴胡;Dahuang:大黄;
31、Dazao:大枣;Huanglian:黄连;Huangqin:黄苓;Mangxiao:芒硝;Muxiang:木香;Shengjiang:生姜;Xixin:细辛;Houpo:厚朴;Yanhusuo:延胡索;Yinchen:茵陈;Zhishi:枳实;Zhizi:桅子;Measles:麻疹;LiPidandatherosclerosis:脂质和动脉粥样硬化;Smallcelllungcancer:小细胞肺癌;Chemicalcarcinogenesis-receptoractivation:化学致癌作用-受体激活;AGERAGEsignalingpathwayindiabeticcomplications:糖尿病并发症中的AGERAGE信号通路;Prostatecancer:前列腺癌;Kaposisarcoma-associatedherpesvirusinfection:卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染;Chagasdisease:南美锥虫病;HepatitisB:乙型肝炎;Humancytomegalovirusinfection:人巨细胞病毒感染