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1、2024晚期肝细胞癌的精准治疗过去十年，晚期肝细胞癌（HCC）的全身治疗取得了重大进展。然而，新开发的治疗策略并未取得普遍成功，肝细胞癌患者经常对这些疗法表现出治疗耐药性。精准治疗代表了近年来癌症治疗的范式转变。这种方法利用个体患者独特的分子特征来个性化治疗方式，旨在最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少副作用。尽管精准治疗已在多种癌症类型中显示出显著成功，但其在HCC中的应用仍处于起步阶段。复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授团队联合上海交通大学医学院附属仁济医院覃文新研究员和王存研究员团队在CancerCell上发表了长篇综述,讨论了Hee精准治疗的关键方面，包括治疗性生物标志物、分
2、子分类和肿瘤微环境的异质性，还提出了未来的发展方向，从彻底改变当前的治疗方法到通过功能分析实现个性化治疗，这将加速该领域下一阶段的进步。系统治疗是晚期肝细胞癌（HCC）的主要治疗方法。十多年来，受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，包括索拉非尼和仑替尼，一直是唯一的一线治疗选择。2020年IMbraVe150In期试验的成功标志着免疫检查点抑制剂（IeI）治疗HCC的新时代的开始。在这项具有里程碑意义的临床试验中，抗PD-L1单克隆抗体（mAb）atezolizumab和抗血管内皮生长因子（VEGF）mAb贝伐珠单抗的组合（T+A）在多个临床终点方面优于索拉非尼，包括中位总生存期（OS）、无进展生存
3、期（PFS融客观有效空ORR）。这导致美国食品药品监督管理局（FDA）和70多个国家的卫生当局迅速批准了这种疗法。同样，与索拉非尼相比，抗PD-ImAb信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似物IBI305的联合治疗也为乙型肝炎病毒（HBV）相关的晚期HCC患者带来了显著的生存益处。2022年11月，FDA宣布批准了一种新的抗PD-L1单克隆抗体-度伐利尤单抗和抗CTLA-4单克隆抗体-曲美木单抗的组合。这种双重免疫检查点抑制疗法在HIMALAYAIII期试验中表现出了令人印象深刻的治疗效果为晚期HCC患者提供了25.2%的4年OS率。尽管取得了显著的治疗进展，但大多数晚期HCC患者仍存在治疗耐药性和疾
4、病进展。因此，筛选最有可能从特定疗法中受益的患者是极为重要的，可以最大限度地提高潜在益处，减少可避免的毒性，并节省医疗资源。尽管已经确定了许多预测HcC治疗反应的潜在生物标志物，但几乎没有一种在临床实践中被采用。此外，随着免疫疗法成为一种治疗标准，更深入地了解肿瘤微环境（TME）与治疗结果之间的复杂关系变得越来越重要。在这篇综述中，我们概述并讨论了实现HCC精确治疗的主要方法。这些包括确定现有HeC治疗的生物标志物，确定分子分类以定制治疗，以及解剖肿瘤微环境以优化免疫治疗。这些领域的研究目前处于早期阶段，但在可预见的未来对临床翻译具有重要的潜力。已批准疗法的生物标志物分子靶向治疗分子靶向药物，
5、包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗和阿帕替尼，已成为晚期HCC系统治疗的支柱。索拉非尼是首个获批的多靶点RTK抑制剂，自2007年以来一直被用作HCC的一线治疗。然而，只有大约5%的患者对索拉非尼有部分反应。鉴于索拉非尼的作用主要是对增殖和新生血管生成的影响，许多先前的研究已经研究了MAPK和VEGF信号通路的预测价值。在这种情况下，磷酸ERK（p-ERK）r一种MAPK途径激活的替代标记物，已成为索拉非尼敏感性的候选生物标记物。在biostorm研究中，与安慰剂组相比，索拉非尼治疗的P-ERK免疫组织化学（IHC）染色阴性的HCC患者的无复发生存率增加。Dic
6、kkopM（DKK1）是一种可抑制WNT信号通路的分泌蛋白。邱等人通过评估HCC患者来源的异种移植物（PDX）,发现了DKK1表达与索拉非尼敏感性之间的强相关性。在同一项研究中，对接受索拉非尼治疗的HCC患者的血清DKK1水平进行了测量，结果表明,高DKK1表达与较长的PFS和OS相关。与甲胎蛋白（AFP）一样,血清DKK1也可用于HCC的诊断，表明其作为多方面生物标志物的潜力。仑伐替尼是另一种多靶点RTK抑制剂，与索拉非尼有某些共同靶点，同时独特地抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。在III期REFLECT研究中，仑伐替尼在OS中表现出非劣效性（13.6个月对12.3个月）,并且RECl
7、ST评估出的ORR更高（18.8%对6.5%）。血清生物标志物，包括VEGF.ANG2和FGF19,已证明与仑伐替尼的疗效密切相关。FGF19作为一种癌基因，通过其受体FGFR4参与旁分泌和自分泌信号传导。二线药物的生物标志物，如瑞戈非尼的白蛋白-胆红素评分和卡博替尼的基线AFP水平，也已被鉴定（表1）。值得注意的是,血清AFP水平在多种药物中具有预测作用，包括卡博替尼、雷莫西尤单抗以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组合,这表明AFP有可能成为HCC的常见治疗生物标志物。表1.已获批疗法潜力治疗生物标志物汇总Table1.Summaryo.PERK.:Notreachedv20.0months(mR
8、FS)TumorI88pat11tsRnyoIMaI.DKK1DKK1LoweDKK1High:-15.0s.10.0months(TnoS)Serum54patientsQkietaLVEGFVEGFdecrettvs.VEGFnotdecrease:30.9vs.14.4.months(HQS)SeaJm49patientsTsuchiyaetaL0LnvttnibVEGFRI3.POGFR.FGFRIY.RETFGF19ANG2FGF1rMWandANG2docraascc.NerthorFGF19-increasenotANG2-decrease:12.0v一QmonthsetsAnn
9、tatCRPCRPtevtl之1Q2dLe1.0moet8TwWtaJ.vCabozantkMbVEGFRI-3.MET.RETAFPrMpooMat8weksaftctreatmentWtvs.WithoutAFPresponse:1.1vs.9.1months(TnOSlSm236oabemsKeieyGal.AFP400ng4nLatbasne/Serum260Pabent5Tropntal.i*RamucirumabVEGFR2AFP4n9hLa(baseine400WrnLvSem75patentsCampanit产AFPrMPOnMat6weeksaftertreatmentWtv
10、.WithoutAFPrspon:Notreachdc.142months11OS)Sm150pabrtsZhut6aCRAFITYscoreOPoWv.1pointvs.2points:276e113vs.6.4months110S)Sm204patientsSciieinereM,4CRAFITYiweOpomvs.1POtntv.2points:notrMchdvs.14.3vs.11.6monthsOmOS)Sfum297patientsHaunakaPre-extigImmunityindicators/TUmOf358patientsZhUe38OxvalumabTrwneAfTH
11、jnabP04.1.CTLAYImAEsWthvs.WmX)Utk11AE2X2y14.1EomtWtsWangaL”AFP.aiphafetoprotein:ALBIscore,aibumifblrubinscore：CRAFlTY.CRPandAFPGimmunomerapy：CRP.c-mactrvePrOeeirKimAEs.mmemediatedadverseevents;LAP.thelatecy-assoctedpeptide;mOS.mo(tenoverallsurvival：mPFS.medtanrogre0n4meSUrYiVsi；mAFS.me-asto.与肺癌和乳腺癌靶
12、向治疗是基于基因组测序的个性化不同的是，HCC的治疗方法仍然无法做到orie-size-fits-all”模式。这主要是因为HCC,如TP53和CTNNB1z在很大程度上是不可靶向的。此外，由于索拉非尼和仑伐替尼等多靶点药物的作用机制复杂，因此识别其生物标志物比单靶点药物更具挑战性。然而，最近的一项概念验证研究为生物标志物引导的HCC靶向治疗的可行性提供了初步证据。在这项研究中，靶向治疗以基因组和转录组测序为指导，使患者能够接受针对其特定基因改变的治疗。例如，对TSC2失活的患者使用依维莫司，对CDK4扩增的患者使用帕博西尼。已证实有临床获益，表明这一策略是有希望的。然而，重要的是要承认，这些
13、药物仍然只适用于少数HCC患者。此外，这一策略的验证需要更大规模的前瞻性研究。免疫检查点阻滞疗法免疫疗法，尤其是ICI疗法，从根本上重塑了HCC的治疗格局。美国食品药品监督管理局批准了atezolizumab-bevacizumab(T+A)和durvalumab-tremli-mumab(D+T)组合，这标志着一个重要的里程碑，将免疫疗法确立为HCC的新一线治疗选择。此外，新兴疗法，如信迪利单抗加IBI3055和卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)加阿帕替尼(VEGFR2抑制齐IJ),在HI期临床试验中也显示出显著的疗效。总体而言JCI单药治疗的ORR通常徘徊在20%左右。虽然KZI组合显示出改善
14、临床反应的潜力，但其ORR仅提高到约30%o这清楚地强调了识别生物标志物对预选从ICI治疗中获益最多的HcC患者的重要性。在各种癌症类型中，已经建立了PD-L1表达与免疫治疗反应之间的联系；其在HCC中的意义尚不清楚。已经提出了提高PD-L1预测准确性的策略，例如检查其在肿瘤和免疫细胞上的表达，改进评估其动态表达的方法，以及将PD-L1表达嵌入其他预测模型中。免疫细胞特异性标记物也可以作为潜在的免疫治疗生物标志物。较高的CD8IHC评分与HCC中对ICIs的更有利反应相关。值得注意的是，CD8+T细胞由不同的亚群组成，其中一些可能增强抗肿瘤免疫，另一些则对抗这种作用。因此，仅仅依靠整体CD8+
15、T细胞浸润可能缺乏可靠性。单细胞测序技术的进步为这一挑战提供了一个潜在的解决方案。HCC患者肿瘤内CD45+细胞的单细胞图谱显示，CXCL13+TH和PD-IhiCD8+效应T细胞的扩增与对抗PD1治疗的有利反应相关，并且还确定了PD-1hiCD4+终末耗竭T细胞在无反应者中的显著优势。肿瘤突变负荷（TMB）是最广泛接受的ICl生物标志物。然而,既往的一项研究表明，TMB的预测能力仅限于显示CD8+T细胞丰度与新抗原呈正相关的肿瘤，这在HCC中没有观察到。与此一致的是，许多HCC的临床研究没有发现TMB与ICIs反应之间的显著关联，无论是作为单一疗法还是与其他疗法联合使用。因此，TMB单独作为
16、HCC的独立生物标志物可能不够可靠。据报道，CTNNB1突变会导致肿瘤免疫排斥，具有CTNNB1基因突变的患者通常被认为对免疫疗法具有耐药性。然而，一组具有CTNNB1突变的HCC患者表现出具有炎症的TME,这与之前的研究结果相矛盾。支持这一点的是，最近对83名接受抗PD-1治疗的HCC患者进行的一项研究发现，治疗反应与CTNNB1突变之间没有显著相关性。在这项研究中，CTNNB1突变应答者显示出更高的炎症信号活性，表明该亚群的抗肿瘤免疫反应增强。新出现的证据表明，外周血生物标志物可以反映肿瘤内免疫状态，并为预测免疫治疗反应提供一种侵入性较小的替代方案。外周中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）是
17、全身炎症和免疫之间平衡的指标（基于中性粒细胞与淋巴细胞比值的肝细胞癌免疫治疗疗效预测指标一文中曾经对此进行过详细解读）。免疫治疗通常会导致一系列副作用，称为免疫相关不良事件（irAE）。58有趣的是，发生irAE的患者可能会从免疫治疗中受益更多。HIMALAYAIII期试验显示，有irAE的患者的中位OS显著增加，为23.2个月，而没有irAE的则为14.1个月。肠道微生物群是预测ICIs疗效的另一个潜在的非侵入性生物标志物。据报道，肠道微生物利用胆汁酸和其他代谢产物来调节趋化因子驱动的天然杀伤性T细胞的募集，从而影响肝脏的抗肿瘤免疫。这一发现为将肠道微生物群与肝脏免疫微环境联系起来提供了理论
18、依据。事实上，接受抗PD-1治疗的HCc患者粪便样本的宏基因组测序显示，应答者和非应答者的肠道微生物组成存在显著差异。此外，临床前证据表明，操纵肠道微生物群可以影响肝脏免疫微环境。因此，肠道微生物群不仅可以作为一种生物标志物，而且可以作为一个有前途的靶点来提高ICIs在HCC中的有效性。尽管如此，必须承认肠道微生物组易受环境因素的影响，如抗生素的使用和饮食变化，这可能会限制其预测和治疗潜力。病因对治疗结果的影响HCC的病因表现出显著的地理差异。在亚洲,病毒感染，特别是HBV和HCV主要导致HCCo相反,非酒精性脂肪肝(NAFLD)或代谢功能障碍相关的脂肪肝和酒精性肝病是欧洲和北美的重要病因。随
19、着HBV疫苗接种计划的逐步生效，肥胖和糖尿病等疾病变得更加普遍，NAFLD预计将成为全球HCC增长最快的病因。现有证据表明，由不同病因引起的HCC可能具有显著的临床病理和治疗差异。自靶向治疗时代以来，HCC病因与治疗反应之间的相关性就已被报道。大量研究表明,索拉非尼治疗对HCV相关HCC患者更有效。然而，在NAFLD和非NAFLDHCC病例中，索拉非尼的疗效没有显著差异。一项回顾性研究发现，接受仑伐替尼治疗的病毒感染HCC患者的生存结果较差。与病毒或酒精相关HCC患者相比，仑伐替尼在NAFLD相关HCC中的疗效有提高的趋势。此外，三期REFLECT试验报告，与HCV相关HCC患者相比，仑伐替尼
20、可将HBV相关HCC的OS和PFS分别延长2个月和1.6个月。免疫疗法的出现促使人们对HCC病因和肿瘤免疫微环境之间的相关性进行了研究。据报道，在小鼠模型中诱导非酒精性脂肪性肝炎(NASH)导致CD8PD1+T细胞显著增加，从而形成促肿瘤的炎症微环境。在这些与NASH相关的小鼠肿瘤模型中,ICI治疗在达到抗肿瘤效果方面被证明是无效的。对临床数据的分析也表明，免疫治疗后非病毒性HeC患者的预后较差。然而，其他研究中也报道了相互矛盾的发现。例如，接受nivolumab或pembrolizumab治疗的非病毒性相关HCC患者表现出与病毒相关HCC相似的ORR。此外，临床数据的亚组分析表明，免疫治疗后
21、，非病毒性和病毒性HCC患者的PFS有类似的改善趋势,这也得到了最近一项研究的支持。肥胖是NAFLD的关键致病因素，也已知会促进肿瘤的发生和发展。图1.分子分类揭示了亚类特异性治疗药物和靶点图2.不同的方法提供了对微环境分类的多层次见解图3.肝癌精准治疗的未来方向表2.HCC应用中的新型治疗技术总结JBITO/P*K*MCZVwwtteM(TWoOraly S OMtgn AMah t M*通过加深我们对HCC分子复杂性的理解，我们正在逐步为更个性化的治疗方法铺平道路。一个重要的途径是识别已批准的HCC系统治疗的生物标志物。这些生物标志物的发现可以促进全尺寸疗法向更具针对性的治疗方法的转变。分子分类指导治疗决策是另一种可能的方法，但临床前和临床应用之间仍存在显著差距，需要弥合。我们还对未来发展的几个方向提供了见解。最令人兴奋的前景之一可能是功能测定指导治疗。与仅提供间接证据的分子导向治疗不同，功能测定导向治疗可以主动提供最佳治疗方法，从而为患者提供最有利的临床益处。总的来说，我们对HCC治疗的未来持乐观态度，预计将越来越重视个性化，这将最终有助于改善HCC患者的生存结果。
