《2024痛风急性期解读.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024痛风急性期解读.docx（10页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。
1、2024痛风急性期解读痛风发作或急性期的病理生理学机制痛风指尿酸单钠（monosodiumurate,MSU）晶体沉积于关节、骨骼和软组织引发的疾病，可导致急性关节炎（痛风发作）、慢性关节炎（慢性痛风性关节炎）和痛风石（痛风石性痛风）中的一种或多种疾病。高尿酸血症通常指血清尿酸盐浓度6.8mgdL,是普遍且必要的痛风发病因素，但并不足以解释自限性痛风发作、慢性痛风性关节炎或痛风石性痛风等临床表现。这些临床表现的发生还需要尿酸单钠晶体形成并沉积于组织中，引起急性和/或慢性炎症反应。本文将总结尿酸单钠晶体沉积、诱发急性炎症和晶体聚集（痛风石）诱发关节及骨骼慢性破坏性病变的病理生理学机制。病理生理学
2、机制痛风的病理生理学涉及多个复杂而相互影响的过程，包括：代谢、遗传及其他因素导致高尿酸血症。生理、代谢和其他特征导致晶体形成。细胞和可溶性炎性因子介导的反应、固有免疫反应以及尿酸单钠晶体自身特征，共同促进尿酸单钠诱发的急性炎症反应。免疫机制和其他因素介导急性炎症的消退。慢性炎症反应和晶体及免疫细胞对破骨细胞、成骨细胞及软骨细胞的作用，共同促进痛风石形成、骨侵蚀、软骨磨损和关节损伤。高尿酸血症与痛风高尿酸血症是痛风的必要易感因素，但大多数高尿酸血症患者从未发生痛风。高尿酸血症的原因是肾脏/肾外尿酸盐排泄不足和尿酸盐生成过多，个体发生高尿酸血症是这些事件的综合结果。尿酸单钠晶体形成和/或诱发的炎症
3、反应有个体差异，对高尿酸血症患者是否发生痛风有一定影响。痛风相关危险因素至少在部分程度上通过促进细胞外液尿酸盐饱和而发挥作用，细胞外液尿酸盐饱和可以通过测量血清或血浆尿酸盐证实。尿酸单钠晶体沉积后，膳食暴露是诱发痛风的重要因素。但目前几乎没有证据证明整体膳食与高尿酸血症之间存在显著因果关系，提示痛风相关膳食暴露的作用是促进高尿酸血症进展为痛风。痛风患者非炎性关节的滑液中常有尿酸单钠晶体，但这种晶体在无痛风的高尿酸血症患者的滑液中不太常见，大约仅见于1/3的患者。可见痛风患者更易形成尿酸单钠晶体这一特点有重要意义，但其原因不详。尚不清楚后一类患者的晶体是否提示日后发生临床痛风的风险增加。血尿酸盐
4、水平高会明确增加痛风风险。但不一定加重其程度。高尿酸血症不论轻重，肥胖和酒精摄入都会进一步增加痛风风险。在确定有痛风史的患者中，饮酒或间歇性使用利尿剂会骤然增加痛风发作的风险。痛风的几个临床特征的发生机制尚未完全明确，但可能与尿酸盐浓度和尿酸单钠的溶解度部分相关。这些特征包括好发于第一跖趾关节；创伤、手术或开始降尿酸盐治疗可诱发痛风发作;发作可自行缓解。第一跖趾常常受累的可能原因如下，这些说法有一定道理但未经证实：足部温度相对较低，降低了尿酸单钠的溶解度；跖趾关节反复遭受微创伤，可能改变了组织基质成分；身体从承重位变为卧位时，渗出到关节周围区域的溶剂（关节液）和溶质（尿酸盐）被差异性重吸收到关
5、节内。炎症急性炎症：目前认为，尿酸单钠晶体通过多种细胞和液相机制激活固有免疫，是导致痛风发作相关症状和体征的关键。晶体沉积和释放引起的炎症反应，以及中性粒细胞和多种其他细胞对尿酸单钠晶体的吞噬作用，共同促成了痛风中的炎症反应，而且个体差异非常明显。尿酸单钠晶体沉积或已沉积晶体释放所引起的滑膜剧烈炎症反应是痛风发作的典型特征。这一过程的主要组织学特征为滑膜衬里细胞增生，以及中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞浸润。痛风发作的关节滑液中，主要检测到中性粒细胞及其对尿酸单钠晶体的吞噬作用，这是确诊痛风的公认标志，也使得人们关注中性粒细胞介导的炎症反应在痛风发作机制中的作用。对中性粒细胞激活前或激
6、活时多个其他事件的认识，加深了我们对尿酸单钠晶体诱发的炎症在启动和放大阶段所涉及复杂过程的理解。例如，滑膜细胞、单核细胞和内皮细胞均吞噬尿酸单钠晶体，并释放促炎症细胞因子和趋化因子介质，滑膜衬里细胞倍B分具有巨噬细胞的表型特征）对尿酸单钠晶体的吞噬作用发生在中性粒细胞汇集进入关节之前。含Nacht-LRR-PYD结构域蛋白3（NLRP3）炎症复合体是产生有生物活性IL-邛的核心。NLRP3炎症复合体的激活需要两种信号（图1）:第一个是尿酸单钠晶体引发的吞噬作用；第二个是通过TLR发出的一种不明信号,该信号可被脂多糖和长链脂肪酸等分子放大。以上信号共同导致炎症复合体激活，多种分子参与其中，包括应
7、激状态的线粒体。HyperuricefnUReducedurMeSokJb4tyCrystelnudeabonCrystalgrowtb图1NLRP3炎症复合体的激活核苗酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)激活核因子活化B细胞K-轻链增强子(NF-KB)通路,促进IL1转录。NLRP3炎症复合体的多种成分被募集,包括NLRP3蛋白、ASC接头蛋白以及半胱天冬酶原CARD8是炎症复合体激活的负调控因子。半胱天冬酶原-1转化成半胱天冬酶-1,从而发生炎症复合体激活，并通过溶蛋白性裂解无活性的IL-邛前体产生有生物活性的IL-1o可溶性尿酸盐可引发该反应。IL-1B与其受体IL-1R1结合，诱导次级
8、炎症介质前列腺素、细胞因子、趋化因子,从而募集中性粒细胞，产生活性氧和蛋白酶，导致暴发性关节炎症。研究显示，在尿酸单钠晶体诱发的炎症中，激活固有免疫系统的过程很重要。部分研究显示，细胞无菌性死亡后释放的尿酸盐形成尿酸单钠晶体可能也是一种危险信号，可激活固有和适应性免疫应答。尿酸单钠晶体引起的促炎/抗炎过程的重要性及其相互作用，以及这些过程与环境因素(包括共存疾病)如何相互影响，还在进一步研究中。尿酸单钠晶体引起的急性炎症启动：尿酸单钠晶体引起的急性炎症反应启动受晶体自身特性、晶体表面的蛋白及细胞介导的机制影响，后者包括膜受体介导的信号转导、炎症复合体的组装和激活，以及多种细胞因子的释放。尿酸单
9、钠晶体的某些特性，包括大小、静电荷、聚集状态和表面有无蛋白及蛋白的性质，可能激发或抑制关节中沉积的尿酸单钠晶体的促炎症能力。在尿酸单钠晶体引起急，性炎症的启动阶段，目前普遍认为定居巨噬细胞在尿酸单钠晶体引起的急性炎症启动中发挥核心作用。在体外，尿酸单钠晶体可引发单核细胞和滑膜细胞释放IL-1、IL-6、IL-8和TNF-;而体内痛风组织中的IL-6、IL-8和TNF-C(水平增加。NLRP3炎症小体组装和激活后，半胱天冬酶-1催化IL-1前体的加工，然后巨噬细胞及活化单核细胞释放IL-1o这些认识阐明了尿酸单钠晶体引起的炎症在启动和放大阶段涉及的分子事件顺序。中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞和
10、其他炎性细胞的募集与激活似乎依赖局部产生的细胞因子，IL-1氏TNF-娓参与痛风炎症启动的关键细胞因子。临床上，可溶，性尿酸盐增加、营养性应激原、过量饮酒和特定共存疾病(如，肥胖和代谢综合征)都增加了尿酸单钠晶体引起急性炎症反应的几率。尿酸单钠晶体引起的急性炎症放大：中性粒细胞介导的机制在急性痛风炎症的放大中占核心地位，滑膜组织学和痛风发作患者出现临床表现时抽取的滑液的白细胞谱准确体现了这一作用。中性粒细胞募集到关节的过程依赖细胞及液相促炎症机制。这些效应在以中性粒细胞为核心的炎症放大阶段发挥重要作用。另外，关节附近血管内皮的活化涉及两类机制：活化的定居巨噬细胞、软骨细胞、肥大细胞和树突状细胞
11、在尿酸单钠晶体的作用下参与；补体的经典和替代途径激活。内皮细胞激活导致血管扩张和血管通透性增加，还会导致内皮细胞表面出现黏附分子，包括E-选择素、细胞间黏附分子-I(ICAM)和血管细胞黏附分子-1(VCAM于是循环中的中性粒细胞锚定、滚动和并黏附于内皮，最终穿过血管壁。之后外渗的细胞顺着趋化分子的浓度梯度到达炎症部位。中性粒细胞参与了炎症的正反馈回路。一旦进入炎性关节，部分中性粒细胞要么在吞噬晶体后脱颗粒，要么晶体直接导致其溶酶体或细胞膜溶解，继而释放更多炎症介质以及引起疼痛和组织损伤的介质。在痛风发作期间，滑液中的大多数中性粒细胞内都检测不到尿酸单钠晶体，可能此类细胞不需要吞噬晶体就可促进
12、痛风炎症。被尿酸单钠晶体激活的中性粒细胞还会募集并激活单核细胞/巨噬细胞,促使其表达促炎症分子,包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-造等。尿酸单钠晶体引起的急性炎症消退：即使不治疗，典型痛风发作也可在数日至数周内消退，其机制尚不明确，但在痛风发作期间连续进行滑液分析发现，在发作消退期炎症的某些负调控因子水平增加；晶体的物理性质改变可能也有一定作用。急性痛风炎症的消退期由聚集的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartrap,NET)结构介导。NET结构含有染色质和来自中性粒细胞颗粒的酶。中性粒细胞经历氧化爆发后就会形成NET,NET在丝氨酸蛋白酶的作用下结合并
13、降解趋化因子和细胞因子。这会阻碍中性粒细胞的募集和激活。痛风石的特征与聚集的NET相似，表明NET参与了痛风石的形成。滑液中的负调控因子包括抗炎症细胞因子、转化生长因子(TGF)(3-1、IL-I受体拮抗剂、IL-IO和可溶性TNF受体-I/口。在滑液细胞中，细胞因子诱导的含src同源2结构域(SH2)蛋白(QS)和细胞因子信号3抑制因子(SOCS3)的水平上调。其他机制也参与抑制晶体引起的炎症，包括炎症介质灭活、炎症细胞失活或成熟过程改变、凋亡的中性粒细胞被吞噬，以及黑皮质素3受体和过氧化物酶体增殖物活化受体Y(PPAR)表达上调。IL-37通过结合IL-18受体抑制IL-1的生成,从而产生
14、强效抗炎作用，可以抑制尿酸单钠晶体引起的炎症反应。实验显示，重组IL-37可抑制尿酸单钠晶体引起的炎症。慢性炎症：痛风石性痛风和关节损伤痛风石：痛风石是被肉芽肿性炎症围绕的尿酸单钠晶体沉积物，是尿酸单钠晶体沉积引发的复杂而有序的动态慢性组织炎症反应。固有免疫和适应性免疫均参与其中。这些病变中促炎和抗炎因子的相关表达表明，痛风石炎症-缓解和组织重塑为循环过程，NET很可能在痛风石的形成中起到不可或缺的作用。痛风石最常见于富含蛋白聚糖的关节、关节周围和皮下区域，包括关节、骨、软骨、肌腱和皮肤，偶尔也见于实质器官。痛风石引起的组织反应通常是慢性炎症，同时涉及固有免疫和适应性免疫。痛风石患者有时会出现
15、急性炎症的临床征象，但不常见。部分痛风石性痛风患者还会出现慢性滑膜炎(慢性痛风性关节炎)的证据。在反复发作的痛风患者中，常可以看见或触及的痛风石，尤其是已有多年病程的患者。痛风中的关节损伤：超声、双能CT和MRI等新型影像学检查的出现，极大地促进了对尿酸单钠晶体沉积物损伤效应的组织学和免疫组化研究，这些研究发现尿酸单钠晶体沉积与骨和软骨侵蚀的发生密切相关。痛风石可导致痛风的骨侵蚀和关节损伤，在痛风石与骨的交界处可见破骨细胞样细胞围绕尿酸单钠晶体沉积物，提示痛风的骨侵蚀与活化破骨细胞有关。尿酸单钠晶体不会直接刺激破骨细胞形成，而是通过改变间质细胞(如，成骨细胞)中核因子-KB受体活化因子配体(R
16、ANKL)/骨保护素(osteoprotegerin,0PG)的比值来刺激破骨细胞生成。此外，痛风石中有表达RANKL的T细胞，这也可能是破骨细胞异常生成的机制。尿酸单钠晶体也会破坏原代成骨细胞的活力、功能和分化，在痛风石与骨的交界处几乎没有成骨细胞。这些效应可能是由于晶体激活了成骨细胞的吞噬作用和NLRP3炎症复合体介导的自噬，以及相关的成骨细胞功能性去分化。痛风石中尿酸单钠晶体诱导的基质金属蛋白酶表达，也会促进痛风石性痛风患者的软骨和骨基质损伤。尿酸单钠晶体本身也会破坏软骨细胞及软骨的活力和功能。总结(1)高尿酸血症是由于肾脏和肠道对尿酸盐的排泄绝对或相对受损和/或尿酸盐生成过量。部分患者
17、在一段时间的高尿酸血症后会出现尿酸单钠(MSU)晶体沉积，其引起的急性和/或慢性炎症可导致痛风的症状和体征。高尿酸血症是痛风的必要易感因素，但大多数高尿酸血症患者从未发生痛风。尿酸单钠晶体形成和/或引起炎症反应的能力存在个体差异，可能对高尿酸血症患者是否发生痛风有一定影响。（2）高尿酸血症和痛风的不可改变危险因素包括男性、年老、种族和多种遗传变异；可改变危险因素（尤其是从高尿酸血症进展到痛风的阶段）包括肥胖、富含肉类和海产品的膳食、含酒精饮品（尤其是啤酒和蒸储酒）、果糖或蔗糖含量高的碳酸饮料和果汁、高血压、慢性肾脏病、使用睡嗪类或拌利尿剂、绝经后和器官移植后、使用某些药物（环泡素A或小剂量阿司
18、匹林）以及毒物暴露（如，铅）。痛风的各种膳食诱因作用是促进高尿酸血症进展为痛风。高尿酸血症无论轻重，肥胖和酒精摄入都会进一步增加痛风风险。在确定有痛风史的患者中，饮酒或间歇使用利尿剂会骤然增加痛风发作的风险。（3）中性粒细胞对尿酸单钠晶体的吞噬作用显然在痛风发作急性炎症的放大中起核心作用，但中性粒细胞募集至关节的过程依赖前期在滑膜和关节血管中发生的局部细胞和液相事件。这些事件启动了固有免疫系统介导的炎症,包括激活滑膜定居吞噬细胞（包括单核细胞/巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞和树突状细胞）和NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症复合体，继而促进细胞对ILl前体的加工并产生关键细胞因子IL-1pIL-
19、6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-麻口其他促炎症分子的释放,也会促进尿酸单钠晶体诱发的炎症。(4)即使不治疗，典型痛风发作也可在数周内消退。许多反馈机制都会抑制炎症状态,有可能对限制痛风发作的持续时间有一定作用例如IL-37和中性粒细胞胞外诱捕网(NET),后者可能参与了痛风石的形成。(5)痛风石是被肉芽肿性炎症围绕的尿酸单钠晶体沉积物，最常见于富含蛋白聚糖的组织，如关节、骨、软骨、肌腱和皮肤，偶尔也见于实质器官。痛风石引起的组织反应通常是慢性炎症，同时涉及固有免疫和适应性免疫。免疫组织病理学显示，痛风石是尿酸单钠晶体沉积引发的有序动态慢性组织炎症反应。(6)痛风中关节损伤的病理生理学涉及尿酸单钠晶体引起的慢性炎症，其间可能从未发生痛风发作。晶体痛风石沉积物的炎症成分与基于骨细胞和软骨细胞活力和功能达成的稳态之间相互影响，可能是痛风中关节损伤的发生机制。
