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1、2024肠外营养相关性肝损伤机制及防治摘要肠外营养相关性肝损伤(PNALD)是持续肠外营养(PN)相关的严重代谢性并发症，也是常见并发症。其病理生理改变主要表现为胆汁淤积和肝脂肪浸润，临床上表现为肝酶异常、胆汁淤积和黄疸，严重者可导致肝功能发生不可逆的损害，甚至可引起肝衰竭及死亡，目前尚无早期识别方法。PNALD的相关机制尚不清楚，目前认为包括胆汁淤积、肠外营养制剂、肠道相关性感染。对于除外其他引起肝损的常见病因且有PN输注史的病人,可考虑诊断PNALD。PNALD的治疗原则是尽早恢复肠内营养，同时加用保肝药物。肠外营养(parenteralnutrition,PN)的广泛应用为无法接受口服或
2、肠内营养的病人提供了营养支持的有效方法。但长期使用PN可能会引发严重的相关并发症,反而导致死亡率升高。早期PN应用并发症主要以感染、代谢障碍等为主，随着对PN认识、PN相关技术的成熟，上述并发症显著减少，而关于肠外营养相关性肝损害(parenteralnutrition-associatedliverdisease,PNALD)的报道却逐渐增多1。PNALD是PN最严重的代谢性并发症之一2o既往研究结果表明，PN病人中肝胆并发症发生率为15%40%3o有研究发现，早产儿发生PNALD更早，肝功能下降更快，死亡率可高达38%51%4o本文重点探讨PNALD发生机制以及防治方法。机制PNALD病因
3、及发病机制尚不明确，目前研究认为是多因素综合作用的结果。1.1 胆汁酸代谢及肠道微生物因素长期禁食，胃肠道长时间缺乏食物刺激，将导致胆汁淤积和肝脂肪浸润。胆汁酸是一组结构功能类似的分子总称。肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，经催化后形成结合初级胆汁酸，大部分储存于胆囊，小部分经胆管重吸收回肝脏。进餐后，胆囊收缩，结合初级胆汁酸排入肠腔，大部分在回肠重吸收，其余则在结肠细菌作用下生产次级胆汁酸。原发疾病包括早产儿及低出生体重、基础胃肠道疾病、肠道损伤等，其造成长期禁食，导致肠道内缺乏食物对肠黏膜的有效刺激，包括肠蠕动减少，胆囊收缩素、胃泌素等在内的胃肠激素分泌受到抑制，胆囊收缩素缺乏导致胆囊动
4、力下降，胆囊或胆道系统结石影响胆汁分泌，进而出现胆汁淤积5L胆汁酸也可与法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)等特异性受体相互作用调节代谢6o在肝细胞中，激活的FXR诱导小异二聚体伴侣(smallheterodimerpartner,SHP)表达，进而抑制胆固醇7q羟化酶(ChOIeSterol7alphahydroxylase,CYP7A1)的基因转录。在肠细胞中，FXR刺激成纤维细胞生长因子19(fibroblastgrowthfactor19,FGF19)可与肝细胞表面的FGFR4受体结合，抑制CYP7A1转录。而CYP7A1是肝细胞中胆汁酸合成的限速步骤，催化胆固
5、醇在肝脏分解为胆汁酸。胆汁酸是天然乳化剂，有助于脂肪的消化，并具有直接的抗菌作用。此外，FXR间接参与先天免疫调控，可通过调节诱导型一氧化氮合酣(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)和血管生成素(angiogenin,Angl)的表达，抑制肠道细菌过度生长7o也有研究表明，肠道微生物群组成的变化也会影响胆汁酸转化、FXR通路信号转导8o因此肝细胞、肠肝循环以及肠道菌群共同维持体内胆汁酸稳态。1.2 营养方案方面因素PN制剂的配制比例失衡、长期过高的能量供给，葡萄糖、脂肪与氮量供应不合理、必要营养素缺乏等也是造成PNALD的重要因素。早期研究表明，单独使用碳水化合
6、物虽能为接受PN的病人提供足够的能量，但不能提供必需脂肪酸。且当接收的外源性葡萄糖剂量超过机体可耐受剂量时，会导致血糖升高，加重肝脏合成脂肪负担,引起肝脏脂肪变性。因此，目前应用脂肪乳剂作为双能源以代替部分能量。脂肪乳剂是PN时重要的营养物质，其主要生理功能是提供能量、供给必需脂肪酸并携带脂溶性维生素。然而当PN中脂质主要来源于大豆油脂肪乳，其中6多不饱和脂肪酸及植物俗醇含量较高，经代谢转化生成花生四烯酸，产生炎性介质，可致血管扩张、白细胞趋化等炎性，从而导致肝脏损伤。过量植物俗醇可导致肝脏胆汁分泌减少、升高血清胆汁酸水平,进而导致胆汁淤积性肝损伤甚至引起肝细胞凋亡。最近的研究证据表明，PN中
7、存在的植物俗醇具有潜在的肝毒性，并通过抑制胆汁酸的产生和循环来促进PNALDo大豆脂质乳剂会导致植物雷醇在细胞膜和血浆脂蛋白中积累，尤其是在早产儿中，早产儿无法消除植物雷醇，这也解释了其对PNALD的易感性。脂肪乳剂用量也是肝功能损害的关键性因素。脂质摄入过量以及营养物过剩会导致能量摄入过多，增加胰岛素释放，促进脂肪合成，形成脂质沉积，进而导致肝损害。因此，对于长期PN治疗的病人，应用营养制剂的比例应遵循指南，并密切关注病人耐受性，避免慢性胆汁淤积9。随着PN持续时间延长，相较于中链-长链脂肪乳，含橄榄油脂肪乳、鱼油脂肪乳、中链-长链脂肪乳的多种油脂肪乳并不增加早产儿胆汁淤积的风险10o另有多
8、部指南推荐，早期肠内营养以及应用含有鱼油脂肪乳的PN可减少早产儿胆汁淤积的发生H-12o目前研究表明氨基酸种类对PNALD的发生率没有影响13o此外，目前认为胆碱和牛磺酸缺乏也是PNALD的因素之一。胆碱由蛋氨酸分解产生,而PN中蛋氨酸浓度较低,无法满足机体需求口4。牛磺酸缺乏也是早产儿PNALD的关键因素之一，牛磺酸合成需要蛋氨酸在胱硫酸酶的参与下完成，因此早产儿体内胱硫醒酶缺乏，造成牛磺酸合成不足15o1.3 感染因素肠道细菌易位和内毒素产生也是造成PNALD的原因之一。研究表明脓毒症发作后发生PNALD的风险增加3.2倍16。内毒素可激活炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-(tumornec
9、rosisfactor,TNF-a)和白细胞介素(interleukin,IL)-l,这些细胞因子对胆盐转运蛋白的转录具有下调作用，导致胆汁淤积17o近年来，有报道指出内质网应激与PNALD呈正相关性,雷帕霉素可通过激活自噬,抑制ROS诱导的内质网应激来预防PNALD18o特异性抑制内质网应激相关蛋IREIa可抑制疾病模型中的脂肪变性，进而抑制PNALD的发生19o就PN期间发生的感染而言，必须考虑两个主要机制。首先是导管相关的血流感染，另一个被证实的病原体来源是肠道细菌易位。长期禁食导致胃肠道黏膜结构改变，肠屏障功能下降，肠道内细菌过度繁殖、易位，有报道发现，肠屏障功能受损导致肠道微生态失调
10、时，肠道细菌及代谢产物移位进入肝脏等重要脏器，导致肝细胞坏死、凋亡，可引发肝脏急性损伤20o因此PN使用时间越长，导管相关血流感染风险越高，同时禁食时间越长，肠道细菌过度生长越严重，肝损害的程度也越重，因此PNALD的发生率与PN使用时间呈正相关21o1.4 短肠综合征短肠综合征(ShortboWelSyndrome,SBS)是由于先天性或后天性原因而切除或失去大部分肠道后吸收不良的状态。主要临床表现为腹泻、营养不良、脱水和乳酸酸中毒等，其主要治疗方式是给予PN,逐步过渡为肠内营养，进而停止PN,建立肠道适应。一些研究表明回肠切除术后，肠官V15。Cm及结肠缺如与PN期间慢性胆汁淤积有关22o
11、对于SBS病人，水、电解质和其他营养物质的吸收受损，需要长期PN支持。不仅胆汁酸肠肝循环受到影响，肠道微生物组的转变与肠道炎症和肠道通透性增加密切相关，进而导致感染，均可导致胆汁淤积。2 诊断及鉴别诊断截至目前，PNALD的诊断及定义尚没有统一标准，仍属于排他性诊断，首先需明确病人是否存在传染性肝炎病史、饮酒史，完善病毒性肝炎及自身免疫性肝炎相关检查，同时需除外其他药物引起的肝损伤可能。除外上述情况后，结合病人肝损伤与PN输注存在一定时间相关性，则可考虑诊断PNALD23o目前通常认为完全肠外营养(TPN)支持时间超过14d,有胆汁淤积的症状，且直接胆红素20mg/L(或34molL)时，可判
12、定为PNALD24o病人常出现无症状的肝脏转氨酶升高，若持续进展可致肝功能不全、肝硬化、甚至肝衰竭。也有观点认为PN病人需定期复查肝功能，如碱性磷酸醯正常值的15倍，Y-谷氨酰转移醮正常值的3倍，伴丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶轻度增高，即可确诊PNALD25o3 治疗PNALD作为临床应用PN后出现的常见并发症，早期肝功能损害多为可逆性，此时应调整营养治疗方案，同时加用保肝药物治疗。3.1 调整PN方案，尽早应用肠内营养。(1)建议尽早重新引入肠内营养，以尽量减少肠外热量摄入和过度喂养；(2)调整PN剂量，糖脂比不应低于3:2,且每日输注脂质不应超过lg/kg;(3)降低PN污染的风险；(4)
13、尽可能降低Q-6q-3比值,在PN中添加富含q-3脂肪乳、中长链脂肪乳、橄榄油脂肪乳等15o3.2 药物治疗补充熊去氧胆酸等利胆药物，增加胆汁酸分泌，促进胆汁排出，减少胆汁淤积，降低胆红素，保护肝细胞。口服抗生素如甲硝唾等能抑制肠道细菌的过度生长，或使用益生菌，理论上能够增加肠黏膜的完整性，降低LPS透过肠黏膜吸收入肝造成的肝损伤26o4 预防肝功能损害是长期PN的常见并发症,造成的原因可能包括PN使用时间、长期高能量、糖脂比不合理、脂质种类等。因此可从以下几方面预防及避免PNALD发生。4.1 制定合理的营养支持方案临床医生及营养师应严格掌握PN适应证，制定个体化治疗方案，如有条件应及早恢复
14、病人肠内营养27。一旦判断病人需要依赖PN超过6个月，则在PN初期即应尽早制定个性化方案，每日脂肪乳剂的甘油三酯供给不应超过lg/kg。PN中脂肪乳的供能比例应根据病人的脂代谢情况决定，脂肪乳剂的最低需要量是预防必需脂肪酸缺乏，即摄入的亚油酸和Q-亚麻酸所提供的的能量应分别占总能量的1%2%和0.5%,对于非脂代谢障碍的创伤和危重症病人可适当提高脂肪供能比例。研究表明，在长链脂肪乳、中长链脂肪乳及结构脂肪乳的应用实践中PNALD的发生率逐渐降低，选择适宜的脂肪乳，调整PN营养液各组分比例可有效降低PNALD发生率。有研究发现，混合的脂肪乳剂减少了-6脂肪酸比例，增加33脂肪酸比例，具有免疫调节
15、、减轻炎症及减轻胆汁淤积的作用，使得混合乳剂与单纯的大豆油乳剂相比，PNALD发生率降低。因此建议采用长链、中链甘油三酯或油酸基和（或）鱼油基乳液代替标准的大豆油脂肪乳更有助于降低胆汁淤积的风险28o另外，避免高热量的蛋白、碳水化合物的摄入对PNALD的预防也有一定的作用。4.2定期监测肝功能PNALD病人肝功能检查轻度异常主要提示胆汁淤积（碱性磷酸酶和Y-谷氨酰转移酶异常），因此长期PN治疗病人需检查肝功能，同时定时行肝胆超声检查，早期可出现肝脂肪变性，中晚期PNALD则可出现肝纤维化、脾大以及门静脉高压的症状，应予以及时发现问题并处理。4.3 SBS相关PNALD的预防长期PN支持的儿童肝
16、功能异常发生率高，尤其SBS病人在营养管理过程中更为特殊。如果病人耐受较好，PN尽可能采取间断输注的方式。长链脂肪乳可为患儿提供必需脂肪酸及能量，但长期应用却可能引起胆汁淤积，从而促进PNALDo脂肪乳每日的适宜量为1.01.5gkg,但不应2g/kg29o有研究表明鱼油脂肪乳会使接受脂肪乳超过4周的患儿结合胆红素升高更慢30o对于SBS患儿，由于其年龄、肠道长度、肠道切除范围等的异质性，长期PN治疗过程中容易诱发PNALD,更需要进行个体化营养管理策略，仅行补充性PN,同时避免矿物质和微量营养素过量和缺乏，减少并发症，尤其PNALD的发生，以提高起生存质量3口。5 小结PN的应用可明显提高包
17、括早产儿及低出生体重儿、胃肠道疾病及肠功能受损病人的治愈率。但实际诊疗中，PN相关PNALD不仅影响营养摄入，也直接影响病人预后。现阶段，PNALD的相关机制尚不清楚，但可能的因素包括胆汁淤积、PN的组成及比例失衡、肠道细菌过度生长等。PNALD常需除外其他引起肝损的常见病因。在停用PN,开始肠内营养之后病人即会恢复，因此治疗的第一步要启动PN的间断行给予方式，一旦胃肠道功能得到恢复，应及时调整为肠内营养。而对于依赖TPN的病人，则应加用保肝药物治疗，如熊去氧胆酸等。参考文献1 VolkertD,BeckAM,CederholmT,etal.ESPENguidelineonclinicalnu
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