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1、原发性硬化性胆管炎(PSC)诊疗进展2024原发性硬化性胆管炎(PrimarySderOSingCholangitis,PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是胆管炎症和纤维化导致的胆管狭窄，最终可进展为肝硬化、肝衰竭。流行病学和发病机制PSC患病率和发病率存在较大的区域差异性，欧洲和北美发病率约0.41-1.22/10万。PSC多见于男性，男女发病比例约为2:1,平均确诊年龄为20-57岁。PSC的病因目前尚不清楚，可能是遗传、环境、免疫、胆汁酸代谢紊乱及肠道菌群失调等多种因素共同作用所致1基因组学研究已经发现多个与PSC相关的易感基因如HLA-DRBI和IL2RA等,这些发现有助于进一步
2、了解PSC的遗传机制及预测发病风险。最近的一项研究表明，PSC和炎症性肠病(IBD)患者结肠粘膜中T辅助细胞Th-17和IL-17/干扰素-Y产生CD4+T细胞群水平显著升高,这可能与这些淋巴细胞归巢到肝脏有关2。临床表现PSC临床表现多样，早期可无明显症状，但随着疾病的进展会出现乏力、瘙痒、腹痛、食欲减退、黄疸等症状。30-60%的PSC患者会出现瘙痒症状，瘙痒通常发生在四肢(尤其是手掌和脚底)，夜间尤甚。据报道,高达80%的PSC患者同时患有IBD,尤其是溃疡性结肠炎(UC：)。PSC患者易罹患胆管癌(CCA)、胆囊癌和结肠直肠癌等。PSC可累及小和大肝内胆管和/或肝外胆管依据胆管受损的部
3、位可将PSC分为以下3种：大胆管型：损伤肝外较大胆管，约占PSC患者的90%;(2)小胆管型：损伤较小胆管，胆管影像学无异常发现，少数患者可发展为大胆管型PSC;(3)全胆管型：肝内外大小胆管均受损3。辅助检查血液检查中，肝功能指标如碱性磷酸酶、谷草转氨酶和胆红素常升高。PSC缺乏特异性的自身抗体，部分患者可出现多种自身抗体阳性，如抗核抗体、PANCA等。影像学检杳如超声、CT或MRl可显示胆管的扩张、狭窄或闭塞，但需要排除其他胆管疾病。磁共振胰胆管成像(MRCP)为PSC确诊的首选的影像学检杳，准确性与ERCP相似,典型表现为串珠样或枯树枝样改变。经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)既往被认为是
4、诊断PSC的金标准，但为侵入性检查，易出现胰腺炎、胆管炎、穿孔和败血症等并发症。具有典型临床和影像学特征的PSC患者,肝脏组织学检查并非必需。PSC典型病理学表现是肝内胆管周围纤维组织围绕小胆管呈同心圆样排列的洋葱皮样改变。肝活检通常用于诊断小胆管型PSC,用于评估疑似可能的、重叠综合征或诊断不明确的情况。PSC需要与继发性硬化性胆管炎进行鉴别诊断，大胆管型PSC与IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)的胆管影像学表现相似，临床上要特别注意鉴别4。诊断目前PSC尚无公认的诊断标准，需结合病史、体格检查、实验室检查以及影像学检查等综合评估。2021年，国际PSC研究小组的共识意见分别制定了大
5、胆管型PSC和小胆管型PSC的诊断标准5。该指南推荐的大胆管型PSC诊断标准为：(1)胆管成像具备PSC典型特征;(2)以下标准至少满足一条:胆汁淤积的临床表现及生化学改变(成人ALP升高、儿童GGT升高);IBD临床或组织学证据；典型PSC肝脏组织学改变；(3)除外其他因素引起继发性硬化性胆管炎。对于胆管成像无PSC典型表现，如果满足以上标准第2条中2条以上或仅有PSC典型胆道影像学特征可疑诊PSCo该指南推荐的小胆管型PSC诊断标准为：(1)近期胆管影像学无明显异常改变；(2)典型PSC肝脏组织病理学改变；(3)除外其他因素所致胆汁淤积。如果患者胆管影像学无异常，但肝脏组织学具有PSC特点
6、但不典型时，若患者同时存在IBD临床或组织学证据及胆汁淤积的生物化学证据时，也可诊断小胆管型PSCo治疗目前PSC尚无有效的治疗药物。熊去氧胆酸(UDCA)是一种亲水性胆汁酸，可促进胆汁和磷脂排泄及发挥免疫调节等作用，可以改善患者的肝脏生化学指标，是否用于PSC常规治疗尚存争议。2019年英国指南不推荐常规使用，2021年中国指南推荐UDCA剂量为15mgkgd4f证据级别为C2o2022年EASL指南：(15-20mgkgd)UDCA可有助于改善PSC患者的血清肝脏生化和预后相关标志物，但基于现有数据不足,无法对UDCA的常规使用提出具体建议3。现有指南均不推荐使用大剂量(28-30mgkg
7、d)UDCAo不建议糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂用于PSC的常规治疗3。他汀类药物和阿司匹林显示出降低PSC患者结直肠癌和胆管癌风险的潜力6。严重瘙痒的患者可用考来炸胺、舍曲林、利福平、纳曲酮等药物治疗。PSC患者易出现脂溶性维生素缺乏、营养不良、骨质疏松、骨折等。但目前还没有针对PSC相关骨质疏松症的特殊治疗方法。所有PSC患者在诊断时都建议评估骨密度并计算骨折风险。生活中补充充足的维生素D和钙,增加负重运动，戒烟戒酒，应按照骨质疏松症管理指南实施4。针对PSC患者胆管显性狭窄的内镜治疗方式主要为ERCP下球囊扩张、支架置入或二者联合。最近的一项系统综述和Meta分析显示，与支架置入相比
8、，球囊扩张在ERCP后的临床疗效和不良事件发生率方面没有差异。对于胆管狭窄并伴有胆汁淤积症状、肝功能恶化的患者，球囊扩张术比胆道支架置入术更安全，且临床疗效相当。肝移植是PSC终末期肝病或顽固性并发症（如顽固性瘙痒或胆管炎）患者的唯一有效的治疗方法，肝移植后的长期预后良好，欧美国家PSC患者肝移植后的5年生存率可达到85%o荟萃分析显示10%-40%的PSC肝移植后会复发。最新研究进展近年来在PSC的认识和治疗领域取得了不少进展,以下列举一些重要的药物研究进展。AFXR受体激动剂：奥贝胆酸（OCA）是一种选择性FXR激动剂，比初级胆汁酸鹅去氧胆酸更有效激活FXR,抑制胆酸合成。一项II期随机双
9、盲安慰剂对照临床试验（AESOP）招募了非肝硬化或代偿性大胆管PSC和ALP水平异常的成年患者，在24周的治疗期间，5-10mgd奥贝胆酸可使血清ALP显著和持续下降7。在另一项为期12周的11期随机对照、双盲安慰剂对照试验中，FXR激动剂如西洛非索(CiIofexor)已被证实可以改善血清肝脏生化和总胆汁酸，并改善纤维化标志物8。研究者对上述试验进行了为期96周的延长试验，结果表明Cilofexor安全性良好,以及肝脏生化的持续改善,FGF19下降,胆汁酸合成的副产物和细胞死亡的标志物的减少。可惜的是，吉利德公司声明由于中期分析确定其无效，提前终止Cilofexor在非肝硬化PSC患者中的安
10、全性和疗效的III期PRIMIS研究。AFGF19类似物：一项为期12周的11期临床试验使用了FGF19类似物aldafermin(NGM282)o在小鼠模型中已证实该药可改善血清肝脏生化指标，并在健康志愿者和非酒精性脂肪性肝炎患者中被证实际是安全的。然而它在未能降低血清ALP方面作用不佳9。AUDCA类似物:norUDCA是UDCA侧链缩短的C23同源物与UDCA相比，对胆汁酸解毒、流动和亲水性的诱导作用更强。在小鼠模型中，norUDCA被证明可以提高TGR5水平，这有助于胆道保护和愈合10。APPAR受体激动剂：非诺贝特(PPAR-激动剂)和苯扎贝特(非选择性PPAR激动剂)是核受体PXR
11、的共同调节剂，除了具有抗炎作用外，PXR还参与胆汁代谢和调节。一项回顾性研究调查了非诺贝特与UDCA在胆汁淤积性肝病中的附加益处，结果显示肝脏生化改善，促炎细胞因子减少,总胆汁酸、初级胆汁酸和结合胆汁酸下降11。贝特类药物治疗瘙痒的安慰剂对照试验(FrrCH研究)证明了在患有中度至重度瘙痒的PSC患者中瘙痒程度的改善。因此，贝特类药物显示出不仅作为PSC患者的抗炎剂，而且作为具有额外抗炎和胆汁酸调节作用的疾病调节剂的潜力12。A免疫抑制剂和生物制剂：布地奈德、强的松龙、硫嗖瞟岭、甲氨蝶吟、秋水仙碱、霉酚酸酯和抗肿瘤坏死因子-渴物等治疗尚不能降低PSC患者死亡或肝移植风险。抗肿瘤坏死因子-崩勺使
12、用仅在一项双盲、回顾性对照试验中研究了英夫利昔单抗(InfIiXimab)的标准诱导和给药至52周。该项目中期分析显示，从基线到第18周，ALP降低至少50%的主要终点无效，而且肝活检结果没有变化，导致该研究提前终止口引。迄今为止,各种任何生物疗法在6-8个月或12-14个月后均未观察到天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素或直接胆红素、弹性成像评分或胆道树扩张/狭窄的影像有明显降低。目前的证据表明，用于治疗IBD的生物疗法也并不能有效治疗PSC14o肠道菌群与自身免疫性疾病之间的关联已成为当前的研究热点。肠肝轴的交互作用在发病中发挥了一定作用，其中肠黏膜屏障障碍、菌群失调、免疫交互
13、作用等参与了PSC发病。全基因组关联研究GWAS发现了16-23个PSc风险位点2、15。其中一些风险位点与微生物组的组成有关例如岩藻糖基转移酶2(FT2)z它是PSC疾病进展和宿主-微生物多样性的重要遗传风险因素。PSC的肠道微生物群（无论是否存在IBD）与健康对照和无肝脏疾病的UC患者相比是不同的。PSC患者的微生物群以细菌多样性降低为特征，肠球菌、梭杆菌和乳杆菌属的比例明显过高16。未来可能通过调节菌群来干预PSC的治疗。小结和展望PSC诊断缺乏特异性指标，目前治疗手段有限，FXR激动剂、FGFl9类似物、UDCA类似物等新药物目前临床研究证据尚不充分,其长期临床疗效获益还有待进一步研究
14、确定。尽管上述研究为我们提供了更多关于PSC的认识，但目前的研究多为短期、小样本、非随机对照研究,证据不充分,且在发病机制和临床治疗方面仍存在许多重大空白，挑战重重。因此，未来的研究方向包括更深入的基因组学研究、免疫学机制的解析、菌群调控和靶向治疗策略的优化、精准医学以及利用AI和/或放射组学的新评分体系等，以期为PSC的诊断和治疗提供更好的指导，最终改善患者生活质量和临床结局。参考文献1 TanN,LubelJ1KempW,RobertsS1MajeedA.CurrentTheQPeUtiCSinPrimarySclerosingCholangitis.JClinTranslHepatol.
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