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1、最新中国人群肝癌筛查指南要点摘要中国人群的肝癌存在生存率低、死亡率高的情况，如何有效降低肝癌相关负担仍是中国公共卫生和慢性病防控领域亟待解决的重大问题，而肝癌人群筛查策略优化是值得持续探索的重要抓手和方向。中国人群肝癌筛查指南受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托，由国家癌症中心发起，联合多学科专家，根据世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法，整合肝癌人群筛查领域的国内外研究新证据，兼顾中国国情及实践经验，针对肝癌筛查过程中的筛查人群、筛查技术、监测方案等呈现循证推荐，以期为中国人群肝癌筛查实践的规范提供参考。【关键词】肝肿瘤；筛查；监测；指南；中国一、引言肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，2016年
2、我国肝癌发病数和死亡数分别为38.9万例和33.6万例，男性发病和死亡病例数均约为女性的3倍。归因于对乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染、黄曲霉毒素食品污染等因素的有效控制，过去数十年我国肝癌发病率和死亡率呈现下降趋势,但肝癌患者5年生存率仍然仅为12.1%(2015年)。此外，目前我国肝癌所致的伤残寿命年仍然占全球肝癌负担的近半。如何进一步有效降低我国肝癌疾病负担，仍是我国公共卫生和慢性病防控领域亟待解决的重大问题。我国肝癌筛查从2006年农村癌症早诊早治项目个别项目点开始，后陆续被淮河流域癌症早诊早治项目（2007年）和城市癌症早诊早治项目（2012年）两个国家重大
3、公共卫生服务项目纳入。然而，相比结直肠癌等筛查更为成熟的癌种，肝癌筛查对肝癌死亡率的下降效果相对较低或存在争议,肝癌的筛查人群覆盖率仍相对较低，因此，肝癌筛查工作仍处于持续探索中。考虑到肝癌筛查服务的可获得性、肝癌发生发展特点以及肝癌预后等因素，目前肝癌预防实践仍然需要普通人群筛查与高风险人群监测并重。近年来国内团体推出多部肝癌防控相关指南共识，包括中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会等的原发性肝癌的分层筛查与监测指南（2020版瓜中华医学会肝病学分会的原发性肝癌二级预防共识（2021年版）以及全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查项目（PreCar）专家组的中国肝癌早筛策略专家共识等，为
4、我国肝癌防控提供了重要推荐，也分别提出了具体尚待研究和解决的问题，为后续工作提供了重要方向。同时，我们比较各指南共识也注意到整体而言有以下现象：针对肝癌一般风险人群的界定信息有限，高风险人群界定存在差别，多未明确区分筛查和监测的概念，筛查方案及筛查时间间隔推荐有差异，缺少系统的卫生经济学评价证据推荐，筛查质控推荐有限等。为了响应“健康中国2030”规划纲要中强化慢性病筛查和早期发现、针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作的要求，受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托，国家癌症中心牵头组织多学科专家和工作团队，应用国际规范的指南制定方法，基于最新研究证据和我国国情，关注关口前移，制定中国人群肝癌筛
5、查指南（2022,北京），以期为我国人群肝癌筛查与早诊早治工作的规范开展提供参考，提升我国肝癌防控效果。二、指南形成方法1 .指南发起机构与专家组成员：本指南制定受国家卫生健康委员会疾病预防控制局委托，由国家癌症中心发起。专家组成员涵盖流行病学、循证医学、卫生经济及政策研究、健康管理、基础医学、临床检验学、病理学、影像/介入医学、外科学、内科学等多学科专家。指南制定工作于2021年7月启动，于2022年7月定稿。2 .指南工作组：本指南成立了多学科工作组，涵盖上述相关交叉学科团队。证据检索和评价由国家癌症中心、北京大学医学部、海军军医大学、吉林大学第一医院、西安交通大学医学部合作完成。所有工作
6、组成员均填写了利益冲突声明，不存在与本指南直接的利益冲突。3 .指南使用者与应用目标人群：本指南适用于各级医疗机构和管理机构组织开展肝癌筛查工作。本指南的使用者包括但不限于各级医疗机构肝癌筛查诊治相关医务工作者、人群筛查项目决策组织实施工作者等。指南推荐意见的应用目标人群为有意向或适宜接受肝癌筛查的受检者。4 .关键问题遴选与确定：通过系统检索肝癌筛查领域已发表的指南、共识、综述类文献以及部分专家访谈，工作组初拟了包含7大类关键问题的框架，涵盖具体关键问题27个；采用德尔菲法函询所列问题的重要性，第1轮次咨询共收到47人反馈意见，进一步遴选出本指南拟解决的关键问题25个。5 .证据检索：指南制
7、定工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的关键问题，按照人群、干预、对照和结局原则进行文献检索，文献数据库包括PUbMed、EmbaseClinicaltrial.org、CochraneLibraryWebofSeience、中国知网、万方知识服务平台、维普资讯网和中国生物医学文献数据库。此外，工作组也对肝癌筛查相关综述指南的参考文献进行滚雪球检索。证据检索截止日期为2021年6月30日。6 .证据评价与分级：证据检索与评价小组对于纳入的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)研究采用CochraneReviewer,sHandbook5.0.1标准进
8、行评价，对于纳入的队列研究采用纽卡斯尔渥太华量表进行评价，对于诊断准确性研究采用QUADAS-2进行评价，对于病例系列研究采用英国国立临床优化研究所评价工具进行评价。评价过程由2个人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价(GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级，见表1。7 .推荐意见形成：专家组基于证据评价小组提供的国内外证据，同时考虑我国筛查目标人群的偏好和价值观、干预措施的成本和利弊后，初步拟定了肝癌筛查关键问题的推荐意
9、见。2022年23月开展了新一轮次的德尔菲函询，向30位专家发出邀请，对初拟推荐进行反馈，最终根据具体反馈并考虑实际检索证据的可获得性、问题设置逻辑关系确认等，在该轮次咨询后对初拟推荐意见进行了修改，并将关键问题合并凝练为21个。整合更新版本于2022年3月30日通过面对面线上会进行评议，会后整理形成最终定稿指南并于2022年8月发布。8 .指南传播、实施与更新：指南发布后，指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：（1）在相关学术会议中对指南进行解读；（2）有计划地在中国部分省（市、自治区）组织指南推广专场会议，确保基层的恶性肿瘤筛查工作人员充分了解并正确应用本指南；（3）通过学术期
10、刊和书籍出版社公开发表本指南；（4）通过媒体等进行宣传推广。指南工作组将综合临床实践的需求与证据产生的进展，并参考更新指南报告清单,对本指南进行更新。计划每3年对本指南的推荐意见进行更新。三、关键问题及推荐意见（一）流行病学问题问题1我国人群的肝癌疾病负担（八）肝癌是全球和我国导致恶性肿瘤死亡的常见原因(B)我国肝癌发病率和死亡率均呈下降趋势，且具有地区和性别差异(C)肝癌患者5年生存率近年来略有提升，但仍显著低于胃癌、食管癌及结直肠癌等大部分消化系统肿瘤患者的生存率(D)肝癌所致经济负担较为严重且呈增加趋势问题2肝细胞癌(HCC)的病因、相关危险因素及其在我国人群中的暴露水平（八）HBV和丙
11、型肝炎病毒(HCV)是导致HCC的主要感染性因素，黄曲霉毒素暴露增加HBV感染者的HCC发生风险(B)慢性HBV感染者抗病毒治疗获得持续病毒学应答(SVR)后,可显著降低但不能消除进展为HCC的风险(C)发生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治疗根除病毒感染后，可显著降低但不能消除进展为HCC的风险(D)多种原因导致的肝硬化是HCC发生的重要环节，特别是慢性HBV及HCV感染所致的肝硬化(E)酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病均增加HBV及HCV感染者的HCC发生风险(F)慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐渐减少(二)结局事件问题3肝癌病理分型、分期与分子特征（八）肝癌的病理学类型主要包括HCC、胆管细胞癌
12、以及混合性HCC和胆管细胞癌等(B)肝癌临床分期常用系统包括TNM分期、中国肝癌分期(CNLC)及巴塞罗那分期(BCLC)(C)不同病因所致HCC具有相对独特的分子特征，HBV所致HCC的分子特征和临床表现与HCV及其他相关因素所致的HCC有所不同问题4HCC癌前病变的定义（A） HCC癌前病变包括低级别不典型增生结节(LGDN).高级别不典型增生结节(HGDN)和B-Catenin高表达的肝细胞腺瘤(B)肝硬化基础上出现的不典型增生结节，尤其是HGDN具有非常高的恶变风险问题5肝癌筛查技术的准确性筛查技术准确性评价常用指标有灵敏度和特异度问题6肝癌筛查相关干预的不良结局事件现有文献报道的肝癌
13、筛查相关干预的不良结局事件包括辐射暴露、不必要的活检等生理伤害，心理焦虑等心理伤害以及过度诊断问题7肝癌筛查相关干预的可获得性可获得性主要涉及当地有无相关筛查和(或)监测政策、现行方案、人群覆盖率、参与率和依从率及其影响因素等（三）人群风险分类问题8肝癌高风险人群的定义（八）肝癌高风险人群：符合以下条件之一者：（1）各种原因（包括酒精性肝病、MAFLD）所致的肝硬化患者；（2）HBV或（和）HCV慢性感染且年龄40岁者（证据质量：中；推荐强度：强）（B） 一般风险人群：以上定义为肝癌高风险人群以外的人群（证据质量：低；推荐强度：弱）问题9肝癌高风险人群的风险分层针对肝癌高风险人群，现有的单一风
14、险分层模型无法覆盖全部肝癌发病人群，建议根据不同高危病因，建立有针对性的筛查模型，并基于中国人群数据进行进一步的各种风险预测模型评估（证据质量：中；推荐强度：弱）（四）筛查起止年龄问题10肝癌高风险人群监测的起止年龄（八）我国肝癌高风险人群推荐监测起始年龄为40岁，74岁或预期寿命V5年时终止（证据质量：低；推荐强度：弱）（B）肝硬化患者的肝癌监测起止年龄不限（证据质量：低；推荐强度：弱）（五）筛查技术问题11肝癌筛查常用技术US联合AFP检测仍是最广泛采用的肝癌筛查技术，CT与MRI,特别是增强CT与结合轧塞酸二钠的MRI是筛查异常人群进行进一步诊断的首选技术维生素K缺乏症或拮抗剂II诱导的
15、蛋白质（PlVKA-U,又称DCP）等其他血清标志物可作为补充筛查技术,但尚不能完全替代US联合AFP检测（证据质量：中；推荐强度：强）问题12肝癌筛查技术的有效性目前针对肝癌筛查准确性较好的技术有US以及US联合AFP检测，US和AFP检测联合应用对所有阶段及早期HCC的灵敏度分别为97%和63%,其余新型标志物及联合方案有待进一步检验（证据质量：高；推荐强度：高）问题13肝癌筛查技术的安全性目前关于肝癌筛查安全性的研究较少，有待进一步评价（证据质量：低;推荐强度：弱）问题14肝癌筛查在我国人群中的经济性我国人群开展肝癌筛查的经济学证据仍有限，初步提示AFP或HBsAg检测初筛评估出高风险人
16、群后再行US可能具有成本效果，但整体经济性待进一步明确（证据质量：低；推荐强度：中）问题15肝癌筛查在我国人群的可获得性我国人群肝癌筛查的可获得性整体较低，主要体现在筛查覆盖率；筛查参与率存在项目人群间差异且影响因素证据有限，主观接受度尚可提示潜在客观需求（证据质量：中；推荐强度：弱）（六）监测方案问题16肝癌常用监测方案US、US联合AFP检测为目前常用的肝癌监测技术，对于高风险人群的监测间隔证据较少；其中慢性肝病（包括肝硬化、慢性肝炎等）患者评价监测间隔有6个月、12个月及以上，其中以6个月多见；CT（特别是增强CT）或MRl监测间隔可适当延长（证据质量：中；推荐强度：弱）问题17肝癌监测
17、方案的有效性采用US或US联合AFP检测，以每6个月或612个月为间隔的肝癌监测方案，能提高肝癌高风险人群的早期肝癌检出率和生存率，可能会降低肝癌死亡率，证据有限待进一步评价（证据质量：中；推荐强度：弱）问题18肝癌高风险人群监测在我国的可获得性国家级早诊项目针对肝癌高危个体的监测方案有明确推荐，当前肝癌监测依从率整体不高且差异大，可获得性证据整体仍有限（证据质量：中；推荐强度：弱）问题19肝癌高风险人群监测在我国的经济性我国肝癌高风险人群监测的经济学评价中，以每6个月或每年1次的US联合AFP检测方案最常见，该方案与不监测比较可能具有成本效果（证据质量：中；推荐强度：强）（七）实施相关情况问
18、题20我国肝癌筛查模式及实施机构我国现行涉及肝癌筛查的国家公共卫生服务项目均为人群组织性筛查，面向特定范围和（或）区域的适龄社区居民，由中央财政支持问题21肝癌筛查及监测质量控制（八）肝脏US应由有经验、培训合格的主治及以上医师进行操作（证据质量：中；推荐等级：强）（B）应采用标准切面对全肝进行规范扫查（证据质量：中；推荐等级：强）（C）血液标本采集后应尽快分离血清或血浆上机检测；不能立刻检测的应置28C冰箱冷藏（V24h）;不能24h内检测的标本应存于.20冰箱；需长期贮存的标本应置于-70OC冰箱（证据质量：中；推荐强度：中）（D）实验室应建立质量控制策略及规则，定期参加省级及以上部门组织
19、的室间质量评价；室内质控至少应包括阴性（低值）和阳性低值阳性和（或）高值阳性两个水平的质控物（证据质量：中；推荐强度：中）（E）实验检测人员应具有相应专业资质，接受过培训，熟练掌握检测流程。实验检测设备定期校准，由专人做好维护和保养（证据质量：低；推荐强度：中）（一）流行病学问题问题1我国人群的肝癌疾病负担（八）肝癌是全球和我国导致恶性肿瘤死亡的常见原因(B)我国肝癌发病率和死亡率均呈下降趋势，且具有地区和性别差异(C)肝癌患者5年生存率近年来略有提升，但仍显著低于胃癌、食管癌及结直肠癌等大部分消化系统肿瘤患者的生存率(D)肝癌所致经济负担较为严重且呈增加趋势肝癌即起源于肝脏的恶性肿瘤，是全球
20、常见的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤发病顺位的第6位，据GLOBOCAN2020估算，2020年全球肝癌发病例数为90.6万例，年龄标化发病率为9.5/10万。肝癌发病率前5位的地区是东亚、北非、密克罗尼西亚、东南亚和美拉尼西亚，肝癌发病率依次为17.8/10万、15.2/10万、14.6/10万、13.7/10万和11.4/10万。肝癌预后差，居全球常见恶性肿瘤死因第3位，2020年全球肝癌死亡数为83.0万例，年龄标化死亡率为8.7/10万。肝癌死亡率前5位的地区是东亚、北非、东南亚、密克罗尼西亚和美拉尼西亚，肝癌死亡率依次为16.1/10万、14.5/10万、13.2/10万、12.0/10万
21、和1L5/10万。1 .发病率：全国肿瘤登记中心数据显示，2015年我国肝癌发病人数为37.0万例，占同期全国恶性肿瘤发病的9.4%,男性和女性发病人数分别为27.4万例和9.6万例。肝癌发病粗率、中标率和世标率分别为26.9/10万、17.6/10万和17.4/10万；男性世标率（26.2/10万）明显高于女性（8.5/10万）。不同地区的肝癌发病率有较大差异，农村地区世标率（19.7/10万）高于城市地区（15.7/10万），西部地区发病率最高（20.2/10万），东部地区发病率最低（14.5/10万）。近年来，肝癌平均发病年龄有所增加，男性肝癌平均发病年龄由2000年的58.8岁增加至2
22、014年的62.4岁（可能与抗病毒治疗等因素有关）；女性中，肝癌平均发病年龄由2000年的64.0岁增加至2014的69.0岁；城市地区和农村地区肝癌的平均年龄也呈逐年增加趋势。2000-2011年，我国肝癌发病率呈明显下降趋势，平均每年下降1.8%;肝癌发病率在男性和女性中也均呈下降趋势，其中男性肝癌标准化发病率每年以1.8%的速度下降；女性标准化发病率在2009年之前，以1.6%的速度下降，2009-2011年，下降速度加快，平均每年下降6.1%。2 .死亡率：全国肿瘤登记中心数据显示，2015年，中国肝癌死亡病例数为32.6万例，其中男性死亡人数（24.2万例）明显高于女性（8.4万例）
23、。全国肝癌死亡率为23.7/10万，中标率为15.3/10万，世标率为15.1/10万；男性肝癌死亡率（34.3/10万）显著高于女性（12.6/10万）；经世界人口标准化后，男性死亡率（22.9/10万）仍高于女性（7.4/10万）。不同地区比较，农村地区肝癌死亡率（16.7/10万）高于城市地区（13.8/10万），东部地区肝癌死亡率最低（13.1/10万），而西部地区肝癌死亡率最高（17.2/10万）。20002011年间肝癌标准化死亡率平均每年下降2.3%;肝癌标准化死亡率在男性和女性中也均呈下降趋势，其中男性肝癌标准化死亡率平均每年下降2.2%,女性标准化死亡率在28年之前以每年2.
24、0%的速度下降；20082011年下降速度加快，以每年4.7%的速度下降。3 .患病率：基于全球疾病负担项目公开的数据显示，2019年中国肝癌患病总人数为29.0万例，男性和女性分别为22.8万例和6.2万例；总患病率为20.4/10万(标化率为14.4/10万)，男性为女性的3.5倍，分别为31.5/10万和8.9/10万。4 .生存率：根据2003-2015年全国17个肿瘤登记地区的数据显示，肝癌年龄标化5年相对生存率从10.1%增加至12.1%,显著低于全国所有恶性肿瘤合计5年相对生存率(40.5%);男性和女性2015年肝癌标化5年相对生存率分别为12.2%和13.1%,城市和农村地区
25、分别为14.0%和11.2%o5 .经济负担：基于个体的研究显示，20022011年我国肝癌例均诊治费用成倍增长并且不同临床分期患者的诊治费用差异无统计学意义，系统评价也显示，经济负担呈现时间上的上升趋势。针对全国人群层面的分析显示,肝癌所致住院医疗费用从2011年的49.3亿元增至2015年的74.8亿元；模型分析估算，当同时考虑直接的医疗和非医疗费用以及伤残和早死所致的间接成本，我国人群肝癌所致经济负担在2019年约为767.0亿兀。问题2肝细胞癌(HCC)的病因、相关危险因素及其在我国人群中的暴露水平（八）HBV和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)是导致HCC的主要感
26、染性因素，黄曲霉毒素暴露增加HBV感染者的HCC发生风险(B)慢性HBV感染者抗病毒治疗获得持续病毒学应答(sustainedVirologicresponse,SVR)后，可显著降低但不能消除进展为HCC的风险(C)发生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治疗根除病毒感染后，可显著降低但不能消除进展为HCC的风险(D)多种原因导致的肝硬化是HCC发生的重要环节，特别是慢性HBV及HCV感染所致的肝硬化(E)酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病均增加HBV及HCV感染者的HCC发生风险(F)慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐渐减少肝癌根据其病理类型可分为肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合性肝细胞癌和胆管细胞癌。其中H
27、CC是肝癌最常见的病理类型，占全球所有原发性肝癌的75%85%;在中国,HCC占所有原发性肝癌的93.0%,其中84.4%的HCC患者乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg）和（或）HBVDNA阳性，HBV相关HCC比HCV相关HCC早发病12年，而且预后更差。因此本指南重点呈现HCC相关证据。1.慢性HBV感染：HBV感染肝细胞后可整合到宿主基因组。HBV携带者中约有10%25%可发生HCC。全球范围内,慢性HBV感染是HCC的首要病因，尤其是在东亚和非洲国家。通过对全国肿瘤登记中心收集的不同地区人群肝癌发病数据的审核、整理与分析，结果显示，我国农村地
28、区肝癌发病率明显高于城市地区,每年有83.2%的肝癌死亡患者归因于已知危险因素，其中77.7%88.0%由HBV和（或）HCV感染所致。我国国家癌症中心对病理学确定的1823例HCC患者病毒感染标志物的分析结果显示，HBV感染占比为86.0%,HBV和HCV混合感染占比为6.7%o在我国，随着乙肝疫苗于1992年被纳入儿童计划免疫管理，2002年被纳入免疫规划，低年龄组人群的HBSAg流行率明显降低，2014年全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%o目前,我国成年人群HBsAg流行率为5%6%。HBSAg阳
29、性者发生HCC的风险较非HBsAg感染者增加，并受到多种因素的影响，包括病毒载量、伴随疾病以及是否接受抗病毒治疗等。HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者仍有HCC发生风险，荟萃分析显示，HBSAg阴性的隐匿性HBV感染者HCC发生风险为非HBV感染者的2.86倍相对危险度(relativerisk,RR)=2.86,95%CI:1.59-4.13o在未接受抗病毒治疗的HBV感染者中，乙型肝炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)状态、夕卜周血HBVDNA载量、饮酒、罹患糖尿病等代谢相关性肝病等与HCC发生风险有关。我国台湾的一项研究纳入了11893例3065岁男性，随访IO年
30、，研究结果显示，HBSAg和HBeAg均为阴性的男性HCC发病率为39.1/10万(95%CI:26.2/10万56.110万)，HBsAg阳性但HBeAg阴性的男性HCC发病率为324.1/10万(95%CI:240.1/10万427.510万)，HBsAg和HBeAg双阳性的男性HCC发病率为1169.4/10万(95%CI:799.9/10万1650.9/10万)。未进行抗病毒治疗的HBV感染者HCC发生率与HBVDNA水平并非呈线性正相关,HBVDNA载量为104106CoPieS/ml者,发生HeC的风险比(hazardratio,HR)值最高，而当HBVDNA106CoPieS/m
31、l时，HR值反而有所下降。对于HBeAg阴性，HBVDNA在2000-20000IUml者，HBV核心相关抗原10kU/ml时，HCC发生风险显著增加。对于HBeAg阴性、HBVDNA1000IUml者，HCC发生风险较HBSAgV100OlU/ml者增加13.7倍(95%CI:4.839.7)o但在50岁后，即使HBSAg消失的HBV感染者，HCC发生的风险仍较高。HBV感染合并代谢异常导致HCC的风险显著升高，一项对我国台湾地区成年男性随访19年的研究显示，1690例HBV感染者中158例发生了HCC,其中不伴有或伴有轻度代谢异常者,其10年的HCC累积发病率为4.83%,而伴随有3个或以
32、上代谢指标异常者，其10年的HCC累积发病率为13.6%,调整后的HR为2.32(95%CI:1.184.54),吸烟进一步增加HBV感染合并代谢异常男性的HCC风险，其10年的HCC累积发病率达到25.0%,调整后的HR为5.06(95%CI:2.23-11.47)o然而，无HBV及HCV感染的1289例同龄男性中，随访19年期间仅有5例HCC发生。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的HCC风险，一项对22472名我国台湾地区居民随访(16.122.89)年的研究显示，在HBSAg阴性人群中，无肝癌家族史的人群HCC累积发病率为0.62%,伴肝癌家族史的人群为0.65%;但在HBsAg阳性人群中，伴肝癌家族史人群中HCC累积发病率高达15.8%,显著高于无肝癌家族史人群(7.5%,PCTNNB1AXIN1ARIDIA和ARID2o表观遗传失调也参与HCC的发生过程，包括DNA甲基化、组蛋白与染色质重塑及microRNA和长非编码RNA水平改变等。HCC细胞中通常存在着遗传学和表观遗传学改变之间的相互作用，如基因启动子CpG岛的广泛高甲基化与CTNNBl突变有关，CDKN2A启动子的甲基化则与TERT启动子突变有关，而全基因组的低甲基化与基因组不稳定性有关。与其他肿瘤一样，HCC也存在异质性。HCC的主要驱动基因CTNNB1、TP53和TERT是主
