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1、最新：乳腺癌柏类药物临床应用专家共识（2023版）摘要乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是我国女性恶性肿瘤患者死亡的常见原因，严重危害女性的健康。目前，通过综合治疗手段的应用，乳腺癌已成为疗效较好的实体肿瘤之一。粕类药物在恶性W瘤中应用广泛,是乳腺癌常用且有效的化疗药物之一。为规范粕类药物在乳腺癌治疗中的应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组组织相关专家，在粕类药物晚期乳腺癌应用专家共识（2020版）基础上，根据国内外乳腺癌最新循证医学证据，对粕类药物在乳腺癌临床使用的适宜范围、应用方案、疗效分析及不良反应处理等方面进行充分讨论和更新，增加了粕类药物在早期乳腺癌临床使用的适宜范围、应用方案
2、、疗效分析及不良反应处理等方面内容，制定乳腺癌粕类药物临床应用专家共识（2023版），以指导临床医师合理用药，进一步规范诊疗行为。【关键词】乳腺肿瘤；粕类药物；临床应用；专家共识世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球恶性肿瘤负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例。中国恶性肿瘤流行病学数据（2016年数据）显示,乳腺癌是女性发病率最高的癌种，且发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。随着精准分型的不断发展，乳腺癌的治疗策略逐步聚焦于其所处阶段和分子表型。早期乳腺癌(I11期)约占全部乳腺癌的73.1%,治疗以手术局部治疗为主，辅助化疗及靶向治疗的目的是争取治愈，
3、所以要强调标准、规范的化疗方案，同时还需考虑化疗药物的不良反应和个体差异问题。早期乳腺癌5年生存率在90%以上，但是仍有30%50%的患者最终会出现局部复发或远处转移。晚期乳腺癌包括不可手术的局部晚期乳腺癌和复发转移性乳腺癌，不可手术的局部晚期乳腺癌通常指难以实施根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结的mB、me期乳腺癌，复发转移性乳腺癌是指乳腺癌已出现远处组织和(或)脏器的转移。约有4%6%的患者在首诊时已处于晚期，其5年生存率约为20%,总体中位生存时间为23年。晚期乳腺癌解救治疗的目的为控制疾病进展，改善患者生活质量和延长生存时间，所以要注意优化治疗模式，以达到长期带瘤生存的目的。目前，
4、在肿瘤组织的分子表达水平上对乳腺癌进行了详细的亚型区分，根据肿瘤组织中雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2zHER-2)的表达和Ki-67增殖指数分为LUminalA型、LuminalB型、HER-2阳性及三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)o其中，TNBC的发生与乳腺癌易感基因12(breastcancergenezBRCAI/2)的胚系突变状态密切相关，约有5%10%的乳腺癌患者发生了BRCA1/2突变,遗传性乳腺癌中约有45%为BRCA1/2突变，70%90%的BR
5、CA1/2突变患者为TNBCBRCA1/2基因在细胞周期的DNA损伤修复中起重要作用,正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复被化疗药物损伤后的DNA,导致化疗药物耐药，而其突变会造成肿瘤细胞的DNA修复障碍,从而对粕类化疗药物敏感。因此，检测乳腺癌患者BRCA1/2基因突变情况有助于尽早评估乳腺癌患者的预后并制定合适的治疗方案。一、钳类化疗药物研发历程和分类20世纪60年代，粕类药物被研发用于肿瘤的临床化疗,并显示出良好的抗肿瘤活性。该类药物属于细胞周期非特异性药物，可与肿瘤细胞的DNA双链共价交联,形成粕-DNA加合物，阻止DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞增殖，产生抗肿瘤作用。自从1
6、978年顺粕在美国推出以来，新型粕类药物的开发经历了40多年的发展。目前，许多粕类药物被相继研发并在临床上应用。虽然粕类药物的临床应用范围不断扩大，但耐药性问题成为影响其治疗效果的重要阻力。粕类药物产生耐药性的机制有很多，包括药物积聚的减少、药物毒性的消除、机体对粕类药物诱导DNA加合物耐受性的提高、DNA修复能力的增强等。随着对药物的改良和推新,粕类药物逐步向提高药效和降低不良反应等方面进行优化，新近推出的铀类药物更具有高效、低不良反应、不易产生交叉耐药的特点。(一)顺粕1978年，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准了首个用于治疗恶性肿瘤
7、的粕类化合物顺柏。顺铀的分子量为301.1g/molz密度为3.74gm3,熔点为270oo在室温下，顺钠为白色或黄色结晶的粉末，微溶于水，可溶于二甲基丙胺和二甲基甲酰胺。在常温、常压下，其性质稳定，但会缓慢转变为反式异构体。顺粕的血浆蛋白结合率在90%以上，药代动力学模式为开放二室模型，分布相半衰期约为18min,消除相半衰期约为41h,约有90%的顺粕经尿液排泄。由于粕类药物在体内消除过程缓慢，为防止蓄积中毒，给药间隔应在3周以上。目前，多种肿瘤的临床治疗都广泛使用了顺粕，在乳腺癌的临床用药中顺粕也有一定的比重，但其不良反应也需要临床特别注意，主要表现在以下几个方面。1 .肾不良反应：肾不
8、良反应是Il页粕的剂量限制性不良反应,是大剂量)顺粕化疗时常见且严重的并发症，反复应用或持续高剂量应用会对肾功能产生不可逆损害，其发生率为28%36%。当顺粕的每日剂量超过90mgm2时，临床上可能引发肾不良反应，需加强水化和利尿。2 .胃肠道反应：顺粕属于高致吐性化疗药物，其引起的化疗相关性呕吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting,ClNV)发生率在90%以上。严重恶心、呕吐是顺粕的剂量限制性不良反应，临床应用中需注意合理应用止吐药物。3 .耳不良反应：耳不良反应是Il页粕的主要不良反应之一。注射顺粕后，患者可出现耳鸣和听力下降等症状，且顺粕引起的耳聋
9、大多为不可逆性。在儿童患者中使用顺粕导致耳不良反应的发生率高达61%。4 .其他不良反应：神经不良反应是使用顺粕化疗时较常见的不良反应之一，主要表现为神经末梢感觉障碍，临床上可能出现麻木、刺痛感、头昏、耳鸣等症状。此外,血液不良反应的发生率约为25%30%,主要表现为粒细胞减少、血小板减少和贫血。顺粕也可以诱发过敏反应，发生率为5%20%。（二）卡粕卡粕经静脉给药后通过跨膜转运进入肿瘤细胞，是广谱抗肿瘤药，主要用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌等实体肿瘤的化疗，其特征和抗肿瘤作用与顺粕相当，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺钳有交叉耐药性，既往顺粕治疗无效的患者改用卡箱后有可能获得疗效。卡粕的主要不良反应
10、是血液学不良反应，其肾不良反应、神经不良反应尤其是消化道不良反应显著轻于顺说1 .血液学不良反应：卡粕的血液学不良反应显著,尤其是血小板减少症，其发生率约为85%,且15%26%的患者伴有重度骨髓抑制。2 .消化道反应：卡粕属于中-高致吐级别化疗药物，曲线下面积4时,CINV的发生率为65%卡粕可引起肝功能的异常，发生率为24%,主要表现为肝酶和胆红素升高，但多为一过性、可逆性升高。3 .其他不良反应：卡粕的肾不良反应发生率为27%,严重程度轻于顺粕。常规剂量下的神经不良反应也较少见,其临床表现与顺粕相似,严重程度较顺粕减轻。另外，应用卡钳引起的过敏反应发生率可为1%44%,多表现为皮疹或瘙痒
11、,偶见喘鸣。（三）奈达粕奈达的为类白色或淡黄色疏松块状物或粉末，临床前的药效学研究显示其与顺粕相似，DNA结合方式也与顺笆相同。奈达柏在肿瘤患者体内的药物代谢动力学参数存在较大的个体差异，与血浆蛋白的结合率较低，其消除相半衰期约为2.1h奈达粕的抗肿瘤谱较广，在临床上主要用于头颈部癌、食管癌、肺癌和卵巢癌等实体肿瘤的化疗，在乳腺癌的治疗中应用较少。奈达粕的不良反应较少，肾不良反应和神经不良反应小，剂量限制不良反应为骨髓抑制。可见，血液学不良反应是奈达粕最常见的不良反应,尤其是血小板减少，其骨髓抑制发生率约为69%,程度重于顺柏,HI度以上骨髓抑制发生率约为48%除此之外，脱发也是其常见的不良反
12、应。（四）洛粕洛粕为我国开发的粕类化疗药物，不良反应较低，溶解度较高，与其他药物间的相互作用较小，且与顺粕无交叉耐药性。洛粕的血浆蛋白结合率低,分布相半衰期约为19min,消除相半衰期约为142min目前，洛粕主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞性白血病，与顺粕和卡笆相比，具有更高的安全性。洛粕在广泛的临床前肿瘤模型中具有活性，并在一些模型中克服了对顺粕和卡粕的肿瘤耐药性。一项评估以洛粕为基础的方案作为二线治疗意环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者抗肿瘤疗效和安全性的研究显示，与顺粕相比，以洛粕为基础的方案在疗效和耐受性方面更好。洛钳最常见的不良反应是骨髓抑制，粒细胞减少发生率约为50%,
13、血小板减少发生率为70%,属于剂量限制性不良反应。洛粕属中致吐性化疗药物,CINV发生率为34.3%,显著低于顺武偶有脱发及手足综合征，无明显的肝肾不良反应、周围神经不良反应和耳不良反应，在临床应用时通常不需要水化。（五）奥沙利粕奥沙利粕同样是以DNA为靶部位的抗肿瘤药物,具有更高效、不良反应少和不易耐药的特点。奥沙利粕的血浆蛋白结合率在70%以上，药代动力学模式为三室模型,分布相半衰期约为17min,消除相半衰期约为16ho奥沙利粕主要应用于晚期结直肠癌的一二线治疗和术后辅助治疗，也广泛应用于卵巢癌、胃癌等其他实体肿瘤，与氟尿口密咤联合应用具有协同作用,目前在乳腺癌中应用较少。对卡粕和顺粕耐
14、药的肿瘤患者使用奥沙利粕,可具有抗癌活性。奥沙利的的主要不良反应为急性或慢性神经不良反应，急性神经不良反应的发生率为85%95%,常表现为一过性感觉异常，一般症状较轻；慢性神经不良反应为剂量累积性，发生率随累积给药剂量的增加而逐渐上升。奥沙利粕的血液不良反应、消化道症状和肾不良反应均较轻。临床应用中应注意，在静脉滴注奥沙利粕时，禁止碰触凉物，尤其禁止进食凉的食物、喝凉水等。二、钳类药物在乳腺癌治疗中的临床应用粕类药物在乳腺癌化疗中应用广泛，贯穿新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗。在常用化疗药物的基础上联合使用粕类药物可有效提高临床疗效，改善预后。本共识基于循证医学证据，针对粕类药物适宜阶段和方案提
15、出合理建议，以规范粕类药物在乳腺癌中的应用。（一）新辅助治疗新辅助化疗指在局部治疗（如手术或放疗）前所做的全身化疗，这种治疗模式可有效改善早期乳腺癌患者预后。实施新辅助化疗能有效抑制肿瘤病灶的远处转移，控制癌细胞转移、增殖，降低临床分期，达到病理完全缓解（pathologiccompleteresponse,PCR）,增加手术机会，扩大保乳根治术的应用范围，提高治愈率。1 .HER-2阳性乳腺癌含粕类新辅助治疗：HER-2阳性乳腺癌侵袭性强，预后差。针对HER-2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案为抗HER-2靶向治疗（H:曲妥珠单抗；P:帕妥珠单抗）联合化疗（T:紫杉类化疗药）。TCbH方案（紫
16、杉类+卡粕+曲妥珠单抗）在术前新辅助治疗和术后辅助治疗研究中均显示安全性和有效性，推荐用于新辅助治疗。口期临床试验NeoSphere研究显示，紫杉类药物联合双靶向治疗作为乳腺癌新辅助治疗方案pCR率为45.8%oIn期临床试验TRAIN-2研究表明，紫杉类和粕类药物联合双靶向治疗的pCR率达到了67%,与意环类和紫杉类药物联合双靶向治疗的pCR率相似，但在中性粒细胞减少等不良反应上明显更低，故紫杉类和铀类药物联合靶向治疗可作为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐方案。HI期临床试验KRISTINE研究也证明了TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，且在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗基础上联合使用
17、多西他赛和卡粕的pCR率为55.7%,显著高于恩美曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的pCR率（44.6%）。Tryphena等前瞻性临床试验均显示HP方案（曲妥珠单抗+顺钳）联合紫杉类药物和粕类药物方案取得了较高的PCR率,因此术前治疗可以首选TCbHP方案。但对于部分患者，如年龄60岁、肿瘤符合较小、一般情况无法耐受含粕方案化疗的患者，也可考虑6个周期THP方案（多西他赛+曲妥珠单抗+顺粕）治疗。2 .TNBC含粕类新辅助治疗：化疗是TNBC新辅助治疗的基石，意环类药物序贯/联合紫杉类药物仍是推荐的优选方案。尽管粕类药物在TNBC辅助治疗中的地位仍存在一定争议，但是许多研究证明了含粕方案化疗是TNB
18、C有效的治疗策略。目前TNBC的常规新辅助化疗方案是以慈环类和（或）紫杉类药物为基础的联合化疗。既往TNBC新辅助治疗方案以慈环类药物和紫杉类药物化疗为主。UMIN000003355临床试验的随访数据显示,在新辅助化疗中增加卡粕显著改善TNBC亚组患者的无病生存时间（disease-freesurvival,DFS）和总生存时间（OVerallsurvival,OS）oIn期临床试验BrighTNeSS研究提示，紫杉类药物联合粕类药物序贯意环类药物较紫杉类药物序贯意环类药物的方案可以使TNBC的PCR率从37.0%提高至J521%(OR=1.96,95%CI:1.46-2.62),显著提高了P
19、CR率并改善预后。GeParSixt。试验提供的证据显示，II11I期TNBC患者应用紫杉醇十多柔比星联合贝伐单抗方案进行新辅助治疗pCR率为36.9%(95%CI:29.4%44.5%),在此基础上加用卡粕后pCR率达到53.2%(95%CI:45.4%60.9%),二者差异有统计学意义(P=O.005),DFS显著延长,两组患者3年DFS率分别为86.1%和75.8%(95%CI:0.34%0.93%)03年OS率虽未达到统计学差异但仍有绝对值的提高。也有研究报道在新辅助治疗中加入卡的可显著改善TNBC患者的DFS和OSoCALGB40603研究显示，1111I期TNBC患者行紫杉醇联合密
20、集型多柔比星和密集型环磷酰胺方案新辅助治疗的pCR率为44.0%,在此基础上加用卡粕后pCR率达到60.0%,二者差异有统计学意义(P=0.002)。我国的一项II期临床试验共纳入91例行新辅助化疗的1111I期TNBC患者，紫杉醇联合卡箱的pCR率和5年无复发生存率均优于紫杉醇联合表柔比星(PCR率分别为38.6%和14.0%,P=0.014;5年无复发生存率分别为77.6%和56.2%zP=0.043),但二者的OS相似。除了顺粕和卡粕以外，一项我国的随机对照II期临床试验比较了洛粕在TNBC新辅助化疗中的疗效，结果显示，在葱环类、紫杉类方案基础上加用洛钳可明显提高pCR率(分别为38.7
21、%和12.7%,P=0.001)和客观有效率(ObjeetiVeresponserate,ORR;分别为93.5%和73%,P=0.003)。另一项II期试验ChiCTR-TRC-14005019M5年随访结果也证明了含洛粕新辅助治疗可提高TNBC的总pCR率和ORR,且不良反应可耐受，有提高远期生存率的趋势。最近，一项多中心、随机对照、非盲的11期临床试验NeoCART评估了不含意环类的化疗方案DCb侈西他赛联合卡笆）对未经治疗的11ID期TNBC的疗效和安全性，所有符合条件的患者按1：1的比例随机分为实验性6个周期DCb组和4个周期EC-D组俵柔比星+环磷酰胺+多西他赛），主要终点pCR,
22、分析显示,DCb组（27例）pCR为61.4%（95%CI:47.0%75.8%）,EC-D组（17例）为38.6%（95%CI:24.3%53.0%;OR=2.52,95%CI:2.4-43.1;P=0.004）r符合非劣效性，证实了DCb方案优于EC-D方案。以上研究都表明了含钳方案化疗可以作为TNBC的新辅助治疗选择。除了含粕治疗外，程序性死亡受体I（PrOgrammedcelldeath-1zPD-1）/程序性死亡受体配体I（Programmedcelldeath-ligand1zPD-Ll）抑制剂已在几种恶性肿瘤中显示出疗效,PD-1/PD-L1抑制剂逐渐成为人们关注的焦点。研究表明
23、，粕类化疗对免疫调节的积极作用可以提高肿瘤细胞对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性，不同类型的粕类化疗具有不同的免疫调节特性。基于Meta分析的研究显示,PD-1PD-L1x贝伐单抗、嘤来单抗、的盐+聚腺甘二磷酸核糖聚合酶poy（ADP-ribose）polymerase,PARP抑制剂等含PD-1/PD-L1方案较传统化疗方案（包括慈环类和紫杉醇类）提高了PCR率，有利于TNBC的新辅助治疗。另外，粕类药物联合白蛋白结合型紫杉醇也可提高pCR率。一项随机、双盲、安慰剂对照的In期临床试验KEYNOTE-522研究了帕博利珠单抗（一种PD-1单克隆抗体）联合铀类、紫杉烷类和慈环类新辅助化疗治疗
24、早期高危TNBC患者的效果。近期,KEYNOTE-522研究公布了PCR和无事件生存（event-freesurvival,EFS）作为双主要终点的试验结果,与不联合帕博利珠单抗组相比,新辅助化疗联合帕博利珠单抗组的3年EFS率提高至84.5%（95%CI:81.7%86.9%）,PCR率提高至64.8%（95%CI:59.9%69.5%）,表明卡粕+紫杉醇序贯多柔比星+环磷酰胺联合帕博利珠单抗对TNBC新辅助治疗的疗效优于单用化疗。帕博利珠单抗已于2021年7月获得FDA的批准，同时也获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心的批准。联合PD-1PD-L1抑制剂是TNBC新辅助治疗有利的方案,
25、具有良好的疗效和耐受性。然而，免疫检查点抑制剂在TNBC中的研究结果仍存在较大的差异，粕类药物是否为免疫联合治疗的最优选方案仍需要进一步探索。在早期TNBC中，以粕为基础的化疗已被证明可以改善pCR率。2022年的圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了一项回顾性研究，该研究对已发表的TNBC新辅助或辅助粕化疗的随机对照试验进行了系统回顾分析，以评估早期TNBC患者的生存结果和生活质量（https:/www.sabcs.org/Resource-Library）,评估的主要结果是DFS和OS,次要结果包括pCR、剂量强度和方案完成率、与化疗相关的11I级或IV级不良反应以及生活质量,该回顾性研究从3972
26、份记录和19项已发表的研究中确定了26项正在进行的研究,在大多数试验中，偏倚风险被判断为较低。有14项新辅助化疗试验,4项辅助化疗试验。大多数试验使用卡粕（16项试验）,其次是顺粕（2项）和洛粕（1项）;8项试验采用无意环类药物干预组，其中5项试验采用卡粕-紫杉烷干预组，而慈环类-紫杉烷对照组；所有报告DFS和OS的研究均使用卡钳；19项研究中的12项共有3347例参与者报告了DFS数据。研究表明了粕化疗的纳入改善了新辅助和辅助治疗的DFS(HR=0.63,95%CI:0.53-0.75;HR=0.69,95%CI:0.540.88).11项研究收集了OS数据，共有3229例参与者和460例死
27、亡。在方案中加入粕化疗改善了OS(新辅助剂：HR=0.69,95%CI:0.55-0.86;辅助剂：HR=0.70,95%CI:0.500.96).生存结果的中位随访时间为3697.6个月，该回顾研究也证实了粕化疗提高了PCR率(RR=1.46,95%CI:1.331.61zP50%)的亚组人群分析中，TP组的DFS(P=0.049)更长，OS(P=0.06)优于EC-T组，因此，对于没有使用标准EC-T方案的TNBC患者，TP可以作为一种有效的替代化疗。三、复发转移性乳腺癌含粕类挽救治疗复发转移性乳腺癌挽救化疗的目的是控制疾病进展，改善患者生活质量，延长生存时间。治疗选择应综合考虑患者的一般
28、情况、分子分型、既往治疗情况(疗效、不良反应、耐受性)、肿瘤负荷等方面的因素。晚期乳腺癌的有效化疗药物包括紫杉类、葱环类、钳类、卡培他滨和长春瑞滨等。1 .HER-2阳性乳腺癌含粕类挽救治疗：Cleapatra试验显示，对于her-2阳性复发或转移性乳腺癌患者，一线治疗在曲妥珠单抗联合多西他赛方案基础上增加帕妥珠单抗，可使患者的中位PFS从12.4个月增加至18.5个月，中位OS从40.8个月增加至56.5个月。11期临床试验分别评估了11IBIV期HER-2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗和多西他赛基础上联合应用顺粕或卡箱的疗效，顺粕组的总反应率为79.0%(90%CI:66.0%89.0%),中
29、位进展时间为9.9个月(90%CI:8.3-13.1个月)；卡粕组的总反应率为58.0%(90%CI:44.0%70.0%),中位进展时间为12.7个月(90%CI8615.5个月)，研究还发现，HER-2表达水平越高的患者，治疗效果越明显。另一项11I期临床试验也表明，在曲妥珠单抗联合紫杉醇基础上加用卡粕可明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的ORR（分别为52.0%和36%,P=0.04）和中位PFS（分别为10.7和7.1个月，P=0.03）,TCbH方案改善的临床结局在HER-2过表达患者中最为明显,ORR为57%（95%Q:45%70%）和36%（95%CI25%48%）;TPC和TP组
30、的中位PFS分别为13.8和7.6个月（HR=O.55,95%CI:0.46-0.64,P=0.005）;两种治疗方案均耐受性良好,很少出现发热性中性粒细胞减少和神经不良反应。2 .TNBC含粕类挽救化疗：化疗是HER-2阴性复发转移性晚期乳腺癌患者的主要治疗手段。目前，HER-2阴性乳腺癌的一线化疗药物以慈环类、紫杉类药物为主，化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。对于既往慈环类和紫杉类治疗失败的患者,可加用粕类药物、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨。U期临床试验TBCRC009研究比较了顺粕和卡粕单药治疗转移性TNBe患者的临床疗效，二者的ORR分别为32.6%和25.6%o另一项11期临床试验
31、显示，与多西他赛联合卡培他滨方案相比,多西他赛联合顺粕能够使转移性TNBC患者获得更好的ORR（分别为63.0%和15.4%,P=0.001）,更长的中位PFS（分别为10.9和8个月，P0.001）和中位OS（分别为32.8和21.5个月P=0.027）In期临床试验CBCSGO06研究纳入了236例转移性TNBC患者，分别采用顺粕联合吉西他滨和紫杉醇联合吉西他滨方案化疗，前者能够提高总缓解率（分别为64%和49%,P=0.018）,延长患者的中位PFS（分别为7.73和6.47个月，P=0.009）,但中位随访16个月，两组患者的总生存率相似（分别为41%和42%,P=0.611）o有研究
32、显示，在意环类、紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌中，应用洛粕治疗患者的中位PFS（13.2个月）优于顺粕治疗的患者（4.7个月，P0.001）.我国的一项临床试验比较了多西他赛联合洛粕与多西他赛联合吉西他滨治疗复发转移性乳腺癌的疗效，结果显示，两组患者的PFS相似。一项对495例中国TNBC患者多中心大样本真实世界回顾性研究表明，在一线化疗中粕类与非铀类相比ORR较高（分别为53.0%和32.1%,P0.001）zPFS较长（分别为8.1和6个月，P=0.022）rOS相似（分别为19.2和16.8个月，P=0.439）;而对于二或三线化疗,笆类与非粕类化疗的ORR、PFS和OS相似，因此，对
33、于恶性程度较高、负荷较大、进展较为迅速的晚期TNBC患者，推荐一线使用含粕方案化疗。最近，一项前瞻性的多中心IV期临床试验纳入了34个中心的1181例不可切除的局部晚期或复发/转移性乳腺癌患者，结果显示，基于洛粕的化疗在晚期乳腺癌患者中显示出良好的疗效,且安全性可控。另外，一项KEYNOTE-355研究共入组847例晚期TNBC患者，研究结果显示，在晚期转移性三阴型乳腺癌PD-L1阳性患者中，一线应用PD-1抗体帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比,PFS显著改善,且帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1表达水平增加而提高。3 .BRCAl/2基因突变晚期乳腺癌的含钳类挽救治疗：携带BRCA1/2
34、基因突变的乳腺癌患者，其分子分型通常倾向于TNBCoTNT研究纳入了未经选择的晚期TNBC患者,比较了卡粕单药和多西他赛单药的临床疗效，结果显示，二者的ORR、PFS及OS均相似；但在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌中，卡的组患者获益显著高于多西他赛组(0RR:68.0%和33.3%lP=0.03;中位PFS:6.8和4.4个月P=0.002),该研究结果表明，对于BRCA1/2胚系突变的乳腺癌，应用卡粕不失为一种更优的临床选择。CBCSG006研究也提示了铀类在TNBe中有较高的有效率，特别是有BRCA1/2突变的患者,含粕方案可作为解救化疗的选择之一。目前，PARP抑制剂联合粕类药物治疗BR
35、CA1/2胚系突变型乳腺癌成为了研究热点。一项针对转移性TNBC的II期临床研究结果显示,在吉西他滨联合卡粕方案基础上加用依尼帕利后可使总反应率从34%提高至56%,中位PFS从3.6个月提升至5.9个月，中位OS从7.7个月提升至12.3个月，且未显著增加药物不良反应。然而，在随后的11I期临床研究中依尼帕利+吉西他滨+卡粕与吉西他滨+卡粕治疗晚期TNBC乳腺癌相比，OS和PFS均无明显改善，但在二、三线治疗的亚组分析中观察到了前者的潜在优势。多中心11I期临床试验BROCADE3研究评估了在卡龄联合紫杉醇方案的基础上加用维利帕尼对BRCA1/2基因突变晚期乳腺癌患者的疗效，对照组采用卡粕联
36、合紫杉醇以及安慰剂，中位随访超过35个月，试验组的中位PFS为14.5个月(90%CI:12.5-17.7个月)，对照组为12.6个月(90%CI:10.614.4个月)差异有统计学意义(HR=O.71,90%CI:0.57-0.88,P=0.001)o基于以上证据，在BRCA1/2基因突变型乳腺癌的晚期化疗中,1级推荐应用含粕方案化疗作为一线治疗方案。关于PARP抑制剂与粕类药物联合治疗的疗效结果尚未统一观点，仍需更多的临床研究来证实。四、不良反应及管理粕类化疗药物作为非周期特异性细胞毒药物，在杀灭肿瘤细胞的同时,对人体正常细胞、器官也会造成不同程度的损害。临床上常见的不良反应有血液学不良反
37、应、消化道不良反应、肾不良反应和神经不良反应等，大多数不良反应经对症处理后可获得缓解。1 .血液学不良反应：骨髓抑制在粕类抗癌药物不良反应中最为常见，其严重程度与药物剂量的积累直接相关，临床表现为血小板减少、粒细胞数量下降和贫血等。需积极预防和综合评估，对于高龄、既往接受过放疗和化疗、已存在粒细胞减少、感染及体能状况差的患者，在治疗期间需密切监测血象变化，可预防性使用粒细胞集落刺激因子。目前，临床上主要通过应用粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子预防及治疗粒细胞减少，一般在化疗后24-48h后使用，推荐剂量5g(kgd)。临床上应用白细胞介素11或重组人促血小板生长因子以提高血小板
38、水平，一般在化疗后624h后使用，推荐剂量50g(kgd)o必要时可输注血小板治疗。当患者出现贫血时，临床上可应用促红细胞生成素或补充铁剂和叶酸等治疗，必要时应用升血红蛋白或输血治疗。2 .消化道不良反应：粕类药物可抑制消化道黏膜上皮细胞的增殖，引起不同程度的胃肠道症状,主要表现为恶心、呕吐、纳差、腹泻、腹痛等症状，其中顺粕导致的恶心、呕吐最为常见。针对消化道不良反应的处理，首先应给予对症和营养支持治疗，嘱患者化疗期间注意饮食。其次,使用高致吐风险粕类药物化疗时，需应用5羟色胺受体拮抗剂、神经激肽受体、多巴胺受体拮抗剂和糖皮质激素等止吐药物预防和处理。当患者出现腹泻时，应及时予以补液、纠正水电
39、解质和止泻治疗。出现严重血性腹泻的患者需停药。3 .肾不良反应：粕类药物的肾不良反应主要由粕元素沉积于肾脏导致，持续高剂量使用钠类药物可造成肾脏不可逆损害。顺粕引起肾不良反应的发生率最高，其次为卡粕和奈达粕，奥沙利粕和洛粕的肾不良反应均不明显。因此，肾功能不全的乳腺癌患者应避免使用顺粕，选用其他对肾功能影响较小的铀类药物。在临床中，应注意监测2微球蛋白、血肌酊、尿素氮等指标，动态监测肾功能变化，可应用水化利尿、使用化学保护剂氨磷汀或者抗氧化剂有机硒等方式减低粕类药物导致的肾不良反应。如果患者出现急性肾功能衰竭，应立即停用粕类药物，给予纠正水、电解质和酸碱失衡等措施，必要时需透析治疗。4 .神经
40、不良反应：目前临床应用的粕类化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常神经细胞从而引起不同程度的神经不良反应，包括外周神经不良反应、中枢神经不良反应和植物神经不良反应等。奥沙利铀的神经不良反应发生率相对较高,主要表现为不同程度的手、足感觉减弱或丧失,有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等。在用药过程中，应充分告知患者，并密切追踪患者的神经不良反应情况。针对神经不良反应，可给予加巴喷丁、卡马西平治疗，并合理应用维生素B1和维生素B6等药物,从而缓解患者的神经不良反应症状。5 .过敏反应：粕类药物引起的过敏反应通常在化疗开始数个疗程后出现，临床表现多样。全身系统症状表现为发热、寒战、心动过速等，呼吸道症状表现为突发剧烈咳嗽、胸闷、呼吸困难甚至喉痉挛等，皮肤症状表现为全身皮肤及颜面的潮红、皮疹、瘙痒等。预防过敏反应发生的办法包括降低输液速度、给予组胺受体拮抗剂和糖皮质激素预处理等。6 .其他不良反应：粕类药物相对少见的不良反应还包括发热、脱发、皮疹、口腔溃疡等，此类反应发生时应积极采取相应的办法对症处理。
