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1、神经内科原发性中枢神经系统血管炎疾病诊疗精要一、概述原发性中枢神经系统血管炎(Primaryangitisofthecentralnervoussystem,PACNS)是一种病因未明、临床少见的中枢神经系统血管炎性疾病，是中枢神经系统血管的非感染性炎性病变，自发并可复发，仅局限于中枢神经系统，没有其他系统性疾病表现。最早由Cravioto等发现病灶由肉芽肿组成，当时称为“肉芽肿性血管炎w(granulomatousangitiSofthecentralnervoussystem,GACNS),但后来发现肉芽肿为非特异性的表现，有一些病例为非肉芽肿，此命名使用受到限制。1983年CaIabre
2、Se等又提出“孤立性中枢神经系统血管炎”(isolatedangitisoftheCNS,IAC),但显得太局限。1992年Lie提出“原发性中枢神经系统血管炎”，因其命名不受组织特征的限制，又能反映病变解剖部位及临床特征，逐渐沿用至今。国内自20世纪50年代开始报道此类疾病，但数量较少。近年来随着一些病例的报道和研究的进展，该病已取得更多的认识。二、病因和发病机制PACNS是一种侵犯中枢神经系统的非特异性肉芽肿性血管炎，累及软脑膜和小血管，原因不明。SiVa提出PACNS的肉芽肿及没有自身抗体或免疫复合物在血管壁上沉积，提示其为T淋巴细胞介导的非特异性炎症反应。这一观点目前得到许多国内外学者
3、的认可。目前认为多数PACNS可能由微生物原或非微生物原性免疫复合物所诱发的自身免疫异常所致，或在一定的个体中可能存在基因遗传缺陷，免疫系统特殊抗原暴露导致了患血管炎的高风险。另外，长期吸烟、相关服药史（如烟碱、咖啡因、麻黄碱、避孕药等）也可能导致该病的发生。微生物原或非微生物原免疫复合物沉积导致血管损害以及T细胞一内皮细胞反应性的血管损害，内皮细胞表面黏附分子和内皮下的基质共同参与炎症细胞自血管腔内向炎症反应部位的迁移过程，造成血流的阻断和局部血管、组织的损伤。此外，活化的内皮细胞具有促凝集作用，而炎症细胞因子通过增加内皮细胞组织因子的表达和触发其他促凝系统,激活外源性凝血系统，可出现血管壁
4、纤维素样坏死、炎细胞浸润、渗出以及动静脉内血栓形成，导致受损血管周围脑组织梗死或出血，以及髓鞘脱失和轴索变性。三、病理变化PACNS病理组织学改变多样，可以是淋巴细胞性血管炎、纤维素样坏死性血管炎或肉芽肿性血管炎，其中以肉芽肿性血管炎最常见，双侧软脑膜和血管实质可分别或同时受累，单侧少见。主要累及软脑膜及皮质的中、小动脉（直径200m）,较少累及静脉及微静脉。血管炎稳定期则以瘢痕组织形成为主要病理改变。典型的肉芽肿性血管炎可见朗汉细胞或外来巨细胞、淋巴细胞和浆细胞等。15%的病例表现为非肉芽肿性病变，呈跳跃性损害，常累及脑的中小动脉尤其是镜下才能看到的微小动脉，受累动脉为多发性、多灶性或多节段
5、性，受累血管管壁的炎性细胞浸润、渗出以及管腔内血栓形成，后期血管壁纤维化可造成血管管壁不同程度的狭窄或闭塞，引起局部脑组织结构破坏伴随大量格子细胞出现，导致脑的弥散性或局灶性缺血性损害和出血。但是PACNS的组织学改变缺乏特异性，很难与其他继发性的中枢神经系统血管炎相鉴别。四、PACNS的分类（一）感染性PACNS常见有梅毒性血管炎、结核性血管炎、真菌性血管炎、病毒性血管炎等。（二）非感染性PACNS分为原发性PACNS合并系统性血管炎和结缔组织病合并血管炎，前者包括颗动脉炎、Wegenere肉芽肿、结节性多动脉炎、ChUrg-StraUSS综合征、TakayaSU动脉炎、Kawasaki病等
6、，后者包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、贝赫切特综合征等。五、临床表现该病发病年龄为1583岁，多见于4060岁年龄段，男性发病率较女性略高，儿童少见。由于本病的病理改变的多样性，所以临床表现也较复杂。大多数患者呈亚急性或隐匿性起病，伴有缓解和渐进的过程或快速进展。临床突出表现为头痛、局灶性神经功能缺陷及弥散性脑损害三大症状。（一）头痛头痛为最常见表现，可为急性或慢性发病，程度可轻可重。（二）局灶性中枢神经系统损害局灶性中枢神经系统损害包括短暂性脑缺血发作、卒中、颅神经病变、癫痫、脊髓受累表现可有肌力减退甚至瘫痪等。（三）弥散性脑损害症状如一过性意识水平的改变、认知功能改变、反复发作惊厥，个别患
7、者可出现精神症状。患者的症状和体征随着疾病的发作、缓解过程会有多种临床表现。患者之间的临床表现、病程、预后差异很大，提示本病不是一种单一的疾病，或许是一组相关的综合征。六、辅助检查（一）血液检查对感染导致的PACNS应作相关的血清学试验，而实验室参数对自身免疫异常导致的中枢神经系统血管炎缺乏敏感性和特异性。抗中性粒细胞抗体检测在小血管炎诊断中有重要作用，但这些自身抗体检查的诊断意义仍有待确定。(二)CSF检查经病理确诊的患者中有80%90%的CSF检查结果异常,常见的是总蛋白含量增加，伴轻度淋巴细胞反应或出现中性白细胞，一些患者可以出现IgG合成率增加及寡克隆带。(三)影像学检查1 .CT有1
8、323的患者CT可发现异常。由于其敏感性较低,CT仅在不宜进行MRl检查时应用，以排除其他疾病尤其是早期的大脑出血。2 .MRIMRI检查对PACNS的脑部病变较为敏感，其MRI表现具有多样性，但无特征性。常见MRl显示通常累及双侧皮质和深部白质的多发梗死灶，包括掰月氐体和内囊。T2Wl上皮质、皮质下和皮髓质交界区以及深部白质内的高信号病灶表示缺血或者梗死，也可见大小不等的出血灶。较少见的有皮质或皮质下的占位性病灶并伴有水肿，类似于原发性肿瘤。此外，还有反复发生的脑出血、蛛网膜下隙出血征象，也有类似脱髓鞘病变及脑白质营养不良的现象。MRI增强扫描显示有的病灶无强化，有的病灶强化后表现多样性，可
9、以表现为皮质下不规则条纹状强化，软脑膜强化累及部分脑实质，局灶性皮质带状强化或弥散性脑实质血管强化。WhiteML等的一项回顾性研究也表明DWI的弥散系数分析能更好地显示大脑的一些异常改变，有助于中枢血管炎诊断。3 .DSA脑血管造影是PACNS的一个主要诊断手段，其征象包括动脉狭窄、扩张和受阻，受累血管区的循环时间改变，也有的表现为动脉串珠样改变和动脉瘤形成。但血管造影对本病也没有特异性，因为相似的变化不但可以在继发性中枢神经系统血管炎中看见，也可见于非炎症性血管病，如动脉粥样硬化、高血压性脑血管病、放射性血管病、非细菌性心内膜炎、中枢系统感染以及不同原因引起的血管痉挛。此外，血管造影显示的
10、病变血管与MRl病灶范围常不相符，不是所有的血管变化都能引起脑实质的病变。同样，MRI上看到的病变并不一定就有血管造影的异常，因为也许仅侵犯到小血管或改变轻微，血管造影尚不能发现。血管造影的敏感性与炎症病理变化、血管病变的范围、类型有关。动态进行血管造影观察原有血管节段性部分或完全狭窄的变化，可用来评估本病的治疗情况。4 .其他影像学检查MRA、SPECT和PET也有用于本病的报道，但都有其局限性。（四）脑活检脑组织病理学检查是诊断本病的“金标准:如有无法解释的脑病综合征，持续数天至数周，特别是有局灶的小脑体征、CSF蛋白质含量升高和淋巴细胞数增多、头颅MRA或血管造影有血管炎的可疑征象时，则
11、应行脑活检。推荐的病灶的立体定向活检和对局限性病灶的颗电极活检取材的位置主要选择MRl发现异常的部位，标本必须含有软脑膜、皮质和皮质下组织，以避免因病灶的跳跃特性而取样错误。因软脑膜比脑实质更易被累及，所以软脑膜活检比脑实质活检有更高的阳性率。脑活检的特征性的病理表现为皮质和软脑膜血管透壁或非透壁炎性细胞浸润，包括肉芽肿性、淋巴细胞性以及急性坏死性血管炎。有时脑活检并未发现血管炎表现，而主要是非特异性胶质细胞增生、血管周围少许炎性细胞浸润以及脑实质的缺血梗死，可能为病变血管位于病灶近心端，病变尚未延伸到表面脑皮质和软脑膜，或是取材不足及取材前应用糖皮质激素所致。七、诊断及鉴别诊断目前由于脑活检
12、尚不可能成为常规检查，PACNS的诊断仍依赖患者的临床表现、影像学检查结果和病理学改变特点综合分析，对于无法解释的头痛、慢性血管炎和青年人出现的卒中，应该考虑本病的可能。目前临床公认的诊断标准是：临床症状主要为头痛和多灶性神经系统障碍，症状至少持续6个月以上或首发症状非常严重；血管造影发现多发的动脉阶段性狭窄；排除系统性炎性和感染性疾病；软脑膜或脑实质活检证实为炎性反应，无微生物感染、动脉粥样硬化和肿瘤的证据。PACNS需与下列疾病进行鉴别。(一)常染色体显性遗传脑血管病伴皮质下梗死和白质脑病常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(Cerebralautosomaldominanta
13、rteriopathywithsubcortiCalinfarctsandleukoencephalopathy,CADASIL)也称为遗传性多发脑梗死性痴呆(Hereditarymulti-infarctdementia),是一种累及脑白质的多发性梗死灶的显性遗传病，临床可表现为痴呆和脑局灶体征。头颅MRl检查主要表现为皮质下和中央灰质的多发腔隙性梗死，基底节、丘脑和脑室旁白质受累在本病中最常见,而脱胭体、外囊、题叶颗极和脑干受累具有一定的诊断价值。皮肤和腓肠神经组织活检电镜检查可以发现小血管壁平滑肌细胞表面嗜钺性颗粒。而血管炎一般为散发出现，多为双侧幕上病变，累及皮质和白质。（二）BinS
14、Wanger综合征Binswanger综合征表现为多发性脑梗死伴白质的损害，大脑皮质一般不累及，发病年龄较血管炎偏大，常存在动脉粥样硬化的危险因素，血清学检查没有抗中性粒细胞抗体的升高，血管造影也没有血管炎的改变。病理学改变没有严重的血管壁炎细胞浸润。（三）多发性硬化部分PACNS患者的临床表现类似多发性硬化，出现自发缓解及复发，伴有视神经病变和脑干病变，脑脊液寡克隆区带阳性，但惊厥、严重头痛和脑病等常出现在中枢神经系统血管炎，很少出现在多发性硬化中。多发性脑梗死伴随弥散性白质损害的影像学改变出现在血管炎中，而不出现在多发性硬化中，外周血管检查一般不会有阳性发现。（四）中枢神经系统肿瘤继发性或
15、孤立的中枢神经系统血管炎可以表现为假瘤样改变，出现局灶性的神经系统体征和类似肿瘤的影像学改变。虽然可以对孤立的炎性病灶进行实验性糖皮质激素治疗,以观察病灶是否消失，但不能排除中枢神经系统原发性的淋巴瘤。两者的鉴别主要仍在于病理学检查。八、治疗目前建议首选联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂，持续治疗612个月，直到患者处于缓解期。推荐的标准治疗方案是糖皮质激素和环磷酰胺的联合治疗。最常用的治疗方案是静脉注射甲基泼尼松龙，每日1g,用37d,随后口服泼尼松(60mgd)和环磷酰胺22.5mg(kgd)或静脉注射环磷酰胺5005000rng2,每周1次，连用3次，以后每月1次。环磷酰胺是强有力的免疫抑制
16、剂，但不良反应也很大。有研究建议将硫嗖喋吟和氨甲蝶吟用于PACNS的一线治疗；也有研究经鞘内注射氨甲蝶吟及地塞米松，收到良好的效果，但还有待于活检确诊的患者治疗证实。作为一般性的治疗，应当采取保护血管内皮细胞的药物,如他汀类药物、钙离子拮抗剂以及抗血栓的药物治疗。抗血小板制剂已被有些研究推荐用于支持治疗。目前尚有待于临床证实疗效的药物有免疫抑制剂如霉酚酸酯(MyCoPhenolate)和免疫调节剂如LefUnanIide、干扰素-、坎帕斯(Campath-IH,一种人源化单克隆抗体)等。九、预后PACNS可以导致严重的神经障碍甚至死亡，尽管大部分人对治疗有反应，但病死率仍很高。目前对该病的预后学者意见不一，Ojeda等统计了36例活检为PACNS的病例，病死率高达72虬CaIabreSe统计48例PACNS患者的病死率为61%。而局灶性占位的PACNS患者，手术可能为最有效的治疗方案,术后糖皮质激素巩固治疗可防止病变的复发和抑制残留病变的生长，近期预后较好，有待远期观察。目前认为本病还是一个临床难题，其病因、病理、临床表现、诊断及治疗等方面还需要进一步的探索。
