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1、系统性红斑狼疮疾病诊疗精要一、概述系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus,SLE）是一种自身免疫介导的慢性炎症性疾病，其病因尚不清楚。它的主要特点包括多系统器官损害及多种自身抗体的产生。正如其他的自身免疫性疾病，免疫系统会攻击机体自身的细胞和组织，导致持续的炎症反应和组织损伤。SLE累及几乎所有的系统器官，包括皮肤、关节、肾、肺、神经系统、浆膜、消化、血液和（或）其他组织器官，临床表现复杂多变。既往文献报道西方SLE的患病率为（146122）/10万，中国人群中SLE的患病率大约是70/10万,女性则高达113/10万。SLE通常好发于育龄妇女，女性的患病率明显高
2、于男性，起病的高峰年龄在1545岁。幼儿及老年人亦可患病，但性别差异不明显。回顾性研究结果显示，在亚太地区，SLE患者中的女性比例为83%97%,一般发病年龄为25.7-34.5岁。SLE的病程常常多变且难以预料，稳定期和复发期常常交替出现。SLE的发病有一定的家族聚集倾向，10%12%的SLE患者中有患SLE的一级亲属，SLE患者的所有一级亲属中约有3%发病，单卵双生子同时患病的机会为25%70%,明显高于双卵双生子（1%3%）。二、病因与发病机制（一）病因目前研究认为，SLE的发病是多种遗传因素、性激素等内源性因素与外源性因素如感染、紫外线、化学、药物等复杂的多层次的相互作用的结果。通常认
3、为具有遗传背景的个体在环境、性激素及感染等因素的共同作用或参与下引起机体免疫功能异常、诱导T细胞及B细胞异常分化、自身抗体产生、免疫复合物形成及其在各组织的沉积，导致系统性红斑狼疮的发生和进展。1 .内源性因素（1）遗传易患性：目前研究表明，多种基因与SLE的易患性有关，如HLA-DR2和HLA-DR3分子及其各亚型与SLE的发病显著相关；纯合补体C4a遗传缺陷与SLE发病的风险相关;此外，SLE还与补体Clq、Clr、CIS和C2缺陷具有一定的相关性。（2）性激素：SLE好发于育龄妇女，女性发病率显著高于男性，提示雌激素与SLE发病有关。同时育龄妇女发病高于儿童和老年妇女，妊娠期和哺乳期常出
4、现病情加重。SLE患者体内雌性激素水平升高，雄性激素降低。这些现象提示性激素参与SLE的发病。然而，在SLE患者中女性激素浓度与疾病活动度之间并未发现明确的相关性，提示这其中遗传和环境因素的作用非常复杂。2 .外源性因素遗传因素提供了SLE易患背景，但是SLE的发生或病情活动可能与环境或其他外源性刺激有关。其中，感染是重要影响因素之一。感染可通过分子模拟和影响免疫调节功能而诱导特异性免疫应答。EBV病毒感染可以诱发SLE活动。紫外线照射是另一个重要的环境因素，SLE患者暴露于紫外线后可能出现疾病活动，可能的机制是DNA暴露于紫外线后胸腺咯噫二聚体增多，使DNA具有更强的免疫原性，同时紫外线照射
5、可以诱导凋亡。其他可能的环境因素如饮食因素、化学物质和药物都有可能促发了疾病的发生。（二）发病机制SLE的发病机制极为复杂，远未阐明，包括免疫耐受缺损、淋巴细胞凋亡障碍、T细胞和B细胞以及NK细胞等功能调节障碍、补体缺陷、免疫复合物清除障碍、细胞因子分泌调节障碍等。几乎免疫系统的所有成分都参与了自身免疫和组织病理，因此，SLE又被称为自身免疫病的原型。由于遗传、性别和环境因素等影响抗原递呈和免疫应答,造成SLE易患性不同，具有足量易患因素的个体因其免疫系统的异常可以发展为持续存在的抗原表达，随后活化T淋巴细胞及B淋巴细胞，并分泌自身抗体，大量致病性自身抗体和免疫复合物的形成最终导致组织损伤，出
6、现SLE的各种临床症状。致病性自身抗体包括核小体、双链DNA,Ro,NR2,红细胞带3蛋白及磷脂等在内的不同抗原的抗体亚群，通常为IgG型且能结合补体，致病性自身抗体的产生可以在SLE临床症状出现前数年发生。B细胞的激活在其免疫发病机制中起重要作用。在SLE患者体内发现浆细胞、成熟B细胞及记忆性B细胞增多，初始B细胞减少，同时B细胞凋亡的诱导和调节存在缺陷。CR2通路异常可能是B细胞过度活化的一个重要原因，CR2是包括CD21,CD19和CD81在内的细胞表面多聚体，细胞表面分子交联造成信号应答增强以及抑制信号通路的活性降低，促进了B细胞活化。此外，B细胞的异常还包括其细胞因子的产生增多，并对
7、细胞因子反应增强。T细胞在SLE发病中作用也越来越受到重视，SLE患者体内存在多种T细胞异常现象，如T辅助细胞增多，外周血中表达激活标志(如IL-2R,DR,DPI,Fas)的T淋巴细胞增多,血清IL-2,SIL-2R及IFN-C(水平增高,CD4+,CD25+,Foxp3+,调节性T细胞和CD8+抑制性T细胞数量及功能缺陷等。T细胞功能异常的主要特征是辅助性细胞活性过强和调节性抑制性T细胞活性减弱。SLE患者体内还存在细胞因子网络的失衡，如IFN-a,IFN-Y,IL-6和IL-IO水平增高，IL-2和TGF-B降低等。当具有产生致病性自身抗体和免疫复合物的能力并伴随调节机制的异常时，疾病持
8、续进展。在健康个体，自身高反应性B淋巴细胞和T淋巴细胞可以经由免疫耐受被清除或抑制。而SLE患者存在免疫耐受缺陷、免疫复合物清除缺陷、调节性T细胞功能降低、凋亡缺陷等。凋亡细胞和免疫复合物清除的缺陷可以活化免疫细胞表面和内部的FC受体或TLR受体，激活以I型干扰素为代表的先天免疫系统，导致免疫调节的异常，参与SLE的发病。免疫耐受的打破，抗原负荷的增加，T细胞的过度活化，B细胞抑制的缺失、长效自身免疫性记忆细胞和浆细胞的持续存在则导致B细胞的过度活化及病理性自身抗体的持续产生。最终的结果是致病性自身抗体的合成与调控失衡，免疫复合物沉积并激活补体等途径造成组织损伤。多种机制参与了靶器官的损伤。自
9、身抗体沉积触发补体活化或激活相关受体，导致局部组织的炎症。由于不同器官的细胞免疫反应不尽相同，不同个体的易患性也相差甚远，所以不同SLE患者的靶器官受累范围和严重程度差异很大。三、临床表现SLE临床表现复杂多样，几乎累及所有的器官系统，自然病程多表现为病情的加重和缓解相互交替，病程迁延反复。多数患者早期表现为非特异的全身症状，开始仅累及12个系统，部分患者可以长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，少数患者可以突然出现病情短期内加重，甚至危及生命。更多数患者是逐渐出现多系统损害。也有少数患者起病即累及多个系统，表现为重症狼疮。感染、日晒、药物、精神创伤、手术等多种因素均可诱发或加重SLE病情,并造成诊
10、断困难。（一）全身症状发热是SLE常见的全身表现，发热程度不一，可以从低热到高热，发热是SLE活动的表现，通常对糖皮质激素治疗反应良好，但应除外感染因素，尤其是在激素及免疫抑制治疗中出现的发热，更需警惕，由于激素治疗可以抑制免疫,加重感染，在感染不能完全排除情况下，激素治疗应当慎重。其他全身症状包括疲乏、消瘦等，疲乏是常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的先兆。（二）皮肤和黏膜病变在鼻梁和双额颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变，称为蝶形红斑，常急性起病，光照可使红斑加重或诱发红斑。治疗后可以完全消退而不留痕迹，也可出现色素沉着或不同程度的毛细血管扩张。SLE特征性皮肤损害还包括深部狼疮，
11、又称狼疮性脂膜炎，为伴或不伴表面皮肤损害的硬结样病变，结节由血管周围单核细胞浸润和脂膜炎引起，常伴疼痛，表现为伴单核细胞浸润的透明脂肪坏死及淋巴细胞性血管炎。（三）骨骼肌肉关节系统病变肌肉和关节骨骼系统是SLE最常见累及的系统，53%95%的患者有骨骼肌肉关节的症状，也往往是SLE就诊的首发症状，关节痛及关节肿胀是主要临床特征，常伴晨僵。几乎全身的关节均可累及，最易受累的是手近端指间关节，而膝、足、距小腿、腕关节均可累及。关节肿痛多呈对称性，有时与类风湿关节炎(rheumatOidarthritis,RA)难以鉴别。部分患者出现JaCCOUd关节病，表现为可逆性关节半脱位。典型的SLE关节病变
12、是非侵蚀性的。仅少数SLE患者可出现骨侵蚀，发展为类风湿关节炎样的侵蚀性关节炎。外周血清中类风湿因子可呈阳性，但一般滴度较低，X线表现主要为软组织肿胀，皮质下囊性骨损等，但典型的类似于类风湿关节炎的侵蚀性改变罕见。SLE的滑膜炎为轻到中等度炎症。SLE患者滑膜病理检查发现，滑膜的病理变化是非特异性的，包括滑膜增生、滑膜表面纤维蛋白沉积、血管周围炎症细胞浸润等，病变特征难以与RA相鉴别，但一般无骨和软骨的明显破坏。自发性肌腱断裂是SLE少见的并发症，通常与男性、创伤、激素治疗和长病程有关。长期激素治疗的SLE患者出现单个关节症状时，应排除化脓性关节炎，关节腔穿刺及滑液培养有助于鉴别。(四)肾病变
13、SLE肾损害又称狼疮性肾炎(IUPUSnePhritis,LN),临床表现轻重不一，从单纯的尿液检查异常到典型的肾炎或肾病综合征，直到终末期肾衰竭。狼疮性肾炎主要临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿、白细胞尿、低比重尿、水肿、血压增高、血尿素氮和肌酎增高等，最主要的表现是不同程度的蛋白尿。镜下血尿也常见，肉眼血尿则少见。肾小管也常受损，表现为小管功能异常或间质性肾炎。小管间质改变包括间质炎症细胞浸润，小管萎缩和间质纤维化。小管间质累及的严重程度与肾预后相关。个别患者小管间质病变可以是狼疮性肾炎的唯一表现。（五）血液系统病变血液系统异常在SLE中很常见，包括贫血、白细胞减少、血小板减少以及凝血系统异常
14、。白细胞减少可能由疾病本身造成，也可能是治疗药物的不良反应。部分患者有淋巴结肿大和（或）脾大，有时需要进行淋巴结活检排除其他疾病。（六）心血管系统病变SLE心脏病变包括心包炎、心肌炎、心内膜及瓣膜病变等，可由于疾病本身，也可能由于长期服用糖皮质激素治疗所导致。临床表现有胸闷、胸痛、心悸、心脏扩大、充血性心力衰竭、心律失常、心脏杂音等。多数情况下SLE的心肌损害不太严重，但是在重症的SLE,可伴有心功能不全，为预后不良指征。（七）呼吸系统病变肺和胸膜受累约占50%,胸膜炎和胸腔积液是SLE常见的表现，是最常见的呼吸系统症状，有时可以是SLE首发症状。胸腔积液常为渗出液，临床表现为胸痛、呼吸困难和
15、咳嗽，积液通常为双侧均匀分布，但有时也可出现在单侧。（八）消化系统病变有25%40%的SLE患者出现消化系统症状，临床表现包括厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见,慢性腹泻可以是SLE患者主诉，可伴有蛋白丢失性肠病，并引起低蛋白血症。但这些症状也常与药物有关，水杨酸盐、非留体抗炎药、抗疟药、皮质激素和细胞毒药物均可诱发，应注意鉴别。(九)眼部SLE患者出现眼部受累比较普遍，常见于急性活动期，常同时伴有其他系统的活动性损害。眼部受累以视网膜为主,少数视力障碍。视网膜病变主要是棉絮状白斑及视网膜内层出血，常伴有视盘水肿及其周围附近的视网膜水肿，视网膜静脉充盈迂曲扩张。当患者存在高血
16、压时，尚可伴有高血压视网膜病变。四、实验室检查(一)常规检查活动期SLE可出现血细胞异常，包括血小板减少、白细胞减少及血红蛋白下降。尿蛋白阳性、红细胞尿、脓尿、管型尿等提示肾受累。血细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)的增快多出现在狼疮活动期，稳定期狼疮患者的红细胞沉降率大多正常或仅轻度升高。由于ESR监测方便，敏感性较高，通常将其作为临床上评估SLE活动性的指标之一。但应注意，ESR受影响因素众多，特异性差，其他多种情况如感染、女性经期及妊娠、组织损伤、恶性肿瘤等均可有ESR升高。故SLE患者的ESR升高应考虑有无其他因素干扰。有时SLE活动时，ES
17、R也可正常。血清C反应蛋白（CRP）水平通常正常，并发关节炎患者可升高，当CRP水平明显升高时，应注意SLE并发感染的可能性。SLE患者常有免疫球蛋白升高，通常为多克隆性，Y球蛋白的升高较为显著。补体C3及C4水平与SLE活动性呈负相关，有助于SLE的诊断，同时可作为判断疾病活动性的监测指标之一。（二）自身抗体系统性红斑狼疮的特征是B细胞高度活化并产生大量的自身抗体，最终导致组织损害。在临床诊断SLE多年前就可出现自身抗体的异常，因此，自身抗体的检测对SLE的诊断十分重要，也是评估SLE活动性的重要指标。免疫荧光抗核抗体（IFANA）检查通常是诊断SLE和其他系统性自身免疫病的第一步，其检测方
18、便，且灵敏度高，诊断敏感性约95%。因此，ANA检测是SLE的筛选指标，ANA阴性的患者仅有不到3%的概率患有SLE,ANA阴性有助于排除SLE诊断。但当存在典型的SLE临床表现时，不能单因抗核抗体阴性排除SLE诊断。另一方面，ANA特异性较差，仅为10%40%,在其他多种疾病，如系统性硬化症、类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎和甲状腺炎、感染及肿瘤等均可出现ANA阳性，ANA还与年龄相关，65岁以上也可出现低滴度的ANA阳性。抗DNA抗体分为抗单链DNA抗体和抗双链DNA抗体。除SLE外，抗单链DNA抗体还可在药物性狼疮、其他多种免疫性疾病及正常老年人中检出，无特异性，临床价值
19、不大。抗双链DNA抗体的敏感性约70%,同时对SLE特异性较高，可达95%,是SLE的特异性抗体之一。抗双链DNA抗体滴度通常与SLE疾病活动性密切相关，是SLE活动性的监测指标之一。有研究认为，抗双链DNA抗体的一个亚群与狼疮性肾炎的发病相关，且与肾炎活动性呈正相关。抗nRNP抗体是抗核内的核糖蛋白(nRNP)的抗体。除SLE外，还可出现在其他多种自身免疫病，常与雷诺现象、肌炎、指端硬化有关。抗Snl抗体主要在SLE中出现，是SLE的标记性抗体，特异性高达99%,但敏感性较差，见于10%30%的SLE患者，对早期、不典型SLE诊断有很大帮助。分子生物学研究表明，SnI和nRNP是同一分子复合
20、物(RNA-蛋白颗粒)的不同抗原位点，因包含位点不同，抗Sm抗体与抗RNP抗体通常一起出现，几乎没有出现仅抗SnI抗体阳性而抗RNP抗体阴性的现象，而抗nRNP抗体阳性，抗Sm抗体可以阴性。抗核糖体P蛋白抗体在SLE诊断中特异性较高，但敏感性低于抗双链DNA抗体和抗Snl抗体，回顾性研究提示，抗核糖体P蛋白抗体与SLE的神经精神系统异常有关。抗SSA和抗SSB在SLE及其他结缔组织病中都可增高，与新生儿狼疮和先天性传导阻滞有关。其他SLE常见的自身抗体还包括：对SLE诊断较好敏感性和特异性的抗核小体抗体和抗膜DNA(mDNA)抗体；与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体(包括抗心磷脂抗体、抗B2糖
21、蛋白I(GPI)抗体和狼疮抗凝物)；与溶血有关的抗红细胞抗体；与血小板减少有关的抗血小板抗体等。类风湿因子升高在SLE中也很常见。五、诊断与鉴别诊断(一)诊断SLE的临床表现复杂多样，对存在多系统损害的临床表现伴有自身免疫异常的患者，应考虑SLE的可能。SLE的诊断需要结合患者临床症状，体格检查异常及实验室检查结果进行综合判断。目前常用的是1997年美国风湿病学会(ACR)修订的的系统性红斑狼疮分类标准。符合该分类标准H项中的4项或4项以上，可以诊断SLE,其敏感性和特异性均90%o2009年美国ACR公布了关于SLE的新的分类修订标准，分别包括临床标准和免疫学标准。确诊条件为：肾病理证实为狼
22、疮肾炎并伴ANA或抗ds-DNA阳性；临床及免疫指标中有4条以上符合（至少包含1项临床指标和1项免疫学指标）。此标准与1997年ACR修订的标准比较，更加明确了一些临床表现的定义，并细化了免疫学指标，同时强调了肾病理的重要性。该标准敏感性94%,特异性92%。对存在典型临床表现和自身抗体异常的患者，SLE诊断不难做出。但SLE的早期诊断并不容易。一方面部分患者早期起病隐匿，首发症状不典型容易与其他疾病相混淆；另一方面，部分患者临床表现较轻或缺乏多系统损害，临床医生重视不足。SLE的首发症状变化不一，约50%患者表现为关节炎，约20%表现为皮肤损害。此外，发热、乏力、消瘦、浆膜炎、雷诺现象、血液
23、系统损害等均可作为SLE的首发症状。临床医生面对一些反复持续难以用其他疾病解释的病情或虽经积极治疗但疗效仍然不佳的情况以及多系统损害应当提高对SLE的警惕，尽早进行自身抗体的检测。SLE的诊断目前仍然主要是临床诊断，ACR关于SLE的分类标准是一种人为的标准。轻度的SLE在疾病早期阶段，由于其临床表现不典型，诊断困难较大，严格遵守ACR分类标准容易漏诊许多患者。而早期诊断和早期治疗是改善SLE预后的重要因素。所以，对不足ACR分类4项标准的患者不应轻易排除SLE诊断。对有典型临床症状或实验室异常但不符合本病分类标准诊断的患者，应密切随访观察。另一方面，SLE的很多临床表现及实验室检查异常常是并
24、非SLE所特有，同时符合4项分类标准的患者并非一定是SLE。因此，在诊断SLE前，应当排除其他可能的疾病如感染、代谢性疾病、恶性疾病、其他自身免疫性疾病等。（二）鉴别诊断SLE的临床表现多种多样，鉴别诊断主要取决于患者的具体表现。1.类风湿关节炎人类风湿关节炎关节症状与SLE关节症状相似，均为对称性，好发于双手小关节。但SLE患者的关节症状如疼痛、肿胀、晨僵通常较类风湿关节炎患者为轻、持续时间较短。类风湿关节炎患者关节改变为侵蚀性，存在骨侵蚀骨破坏,而SLE患者的关节改变通常为非侵蚀性的，症状缓解后关节畸形少见。影像学可以鉴别。此外，SLE患者除关节症状外，可有特征性皮疹，肾累及多见，ANA及
25、抗ds-DNA抗体阳性,类风湿关节炎患者这些表现较少。2 .多发性肌炎和皮肌炎SLE患者可出现肌无力、肌痛、肌酸激酶升高等表现，临床类似多发性肌炎和皮肌炎。但SLE肌痛症状通常较轻,肌酸激酶通常仅轻度升高，面部皮疹以蝶形皮疹为特征；而多发性肌炎和皮肌炎肌电图可有正锐波、纤颤电位等较特异性表现，通常缺乏肾系统、神经系统等其他多系统损害证据,皮肌炎可有CottrOn皮疹、眶周皮疹等特征性皮疹，自身抗体阳性率也远较SLE为少。少数患者可同时具有SLE和多发性肌炎或皮肌炎的特征性表现，通常诊断为重叠综合征。3 .混合型结缔组织病(MCTD)MCTD临床表现有雷诺现象、关节痛、肌炎及肾、心、肺、神经系统
26、等受累表现，ANA高滴度阳性，有时与SLE较难鉴别。但MCTD双手肿胀、肌炎、食管受累更多见，抗UIRNP抗体高滴度阳性，而缺乏抗SnI抗体和抗ds-DNA抗体。严重的肾受累和神经系统受累少见。4 .血液系统恶性疾病血液系统恶性疾病临床可表现为发热、肝脾大、淋巴结肿大、血液系统的异常改变，根据肿瘤细胞所在部位不同而有不同的系统受累表现，临床表现有时与SLE相似，也可出现ANA等自身抗体和免疫球蛋白升高，给鉴别诊断带来困难。但SLE患者淋巴结肿大通常很少超过2cm,免疫球蛋白为多克隆性升高。鉴别最主要的证据是组织病理检测。对临床不能排除血液系统恶性疾病的患者应及早进行骨髓检测和淋巴结以及受累组织
27、的活检，有时需反复进行。5 .药物相关性狼疮(drug-relatedlupus,DRD药物性狼疮指服用某些药物后临床上出现关节痛、皮疹、发热、浆膜炎，血中出现抗核抗体、抗组蛋白抗体的一种临床综合征。近几十年来陆续发现多种可诱发狼疮样症状的药物，常见的有朋屈嗪、普鲁卡因、异烟肺、硫安布新（二苯硫眼）与细胞因子、氯丙嗪、卡马西平、保泰松、吠喃妥因、米诺环素、青霉胺、左旋多巴、谷氨酸、IFN-c（及碳酸锂、可乐定、维拉帕米等。诊断时需确认用药和出现临床症状的时间（如几周或几个月）。药物性狼疮的发病机制不明。它的出现与所用药物、遗传素质和免疫异常等多种因素有关。常见症状有发热、不适、消瘦、多关节痛、
28、肌肉痛、皮疹、胸膜炎、心包炎、肝脾大。但通常较系统性红斑狼疮患者的病情为轻，中枢神经与肾损害罕见，但可存在药物的神经毒性，伴发脑卒中、老年痴呆等。面部红斑、光过敏、口腔溃疡、脱发均少见。药物性狼疮可出现自身抗体，但抗核抗体谱相比SLE更局限，抗组蛋白抗体是药物性狼疮常见的特异性抗体，单链DNA抗体也常出现，有时有抗磷脂抗体阳性，而抗ds-DNA抗体、Sm抗体、抗SSA及抗SSB和补体减少罕见。对于药物性红斑狼疮应及早诊断，及时停药。一般无需特殊治疗，停药数天或数周后狼疮症状即可消失，但血清学异常可持续较长时间甚至数年。对极少数停药后临床症状不消退者，可以采用阿司匹林、呻味美辛、布洛芬等非留体类
29、抗炎药治疗，对有胸膜炎及心包炎等病情严重者，可采用适量肾上腺皮质激素治疗。六、治疗（一）治疗原则SLE目前没有根治的办法，但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情的完全缓解。治疗原则强调早期治疗、个体化方案及联合用药。早期诊断和早期治疗十分重要，可以避免或延缓不可逆的组织脏器病理损害，并改善SLE的预后。对明确SLE诊断的患者应当进行疾病活动性的评估，准确判断疾病轻重程度。对中重度SLE治疗通常治疗分为两个阶段，诱导缓解和维持治疗。诱导缓解阶段目标是使用强化免疫治疗以控制急性发作，诱导疾病缓解；维持治疗阶段目标是将症状控制在可接受水平,预防复发，同时避免进一步的脏器损伤和治疗药物相关的并发症。必须
30、对患者进行宣传教育，使其正确认识疾病，消除恐惧心理，明白规律用药的意义，懂得长期随访的必要性。避免过多的紫外光暴露。（二）轻型SLE的药物治疗部分SLE患者主要内脏器官（肾、血液、心脏、肺、消化、神经系统等）功能正常或稳定，仅表现为光过敏、皮疹、关节炎等症状。这些患者病情临床稳定或仅有轻微疾病活动,呈非致命性。通常其治疗药物选择包括非畜体抗炎药、抗疟药和小剂量糖皮质激素（如泼尼松V0.2mg（kgd）o非备体抗炎药可用于控制关节炎症状，应注意其消化道溃疡、出血、肾、心、肝功能等方面的不良反应，通常应用于胃肠道、肾及心血管系统低风险的者。抗疟药包括氯喳和羟氯喳，对皮疹和光敏感有效，且具有控制SL
31、E病情活动的作用。不良反应主要为眼底病变，其中羟氯喳对眼部影响更小。对应用抗疟药超过6个月的患者，应当定期检查眼底。通常应用小剂量糖皮质激素即可减轻症状。对病情控制不理想的患者在评估风险后可联合应用硫嗖喋吟和氨甲蝶吟等免疫抑制药。但应注意，部分轻度SLE如治疗不规范，随时间发展,有可能进展为中到重型SLE,故仍应定期随访，调整治疗方案。(三)中重型SLE的治疗中重型SLE指存在主要脏器受累并影响其功能，或广泛的非主要脏器(如皮肤)受累且常规治疗无效的SLE患者。糖皮质激素治疗疗效不佳或不能减到可以长期维持的合适剂量。这些患者通常需要较积极的治疗策略，糖皮质激素联合应用免疫抑制药以控制病情。治疗
32、主要分为两个阶段，即诱导缓解和维持治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解(包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复)，但应注意过度免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染。因病情以及患者对激素敏感性的不同，糖皮质激素剂量差异很大，通常为lmg(kgd),有时需要达到23mg(kgd),部分SLE患者出现一些短期内即可威胁生命的狼疮表现，包括急进性肾炎、严重自身免疫性溶血性贫血、重度血小板减少、神经精神狼疮、狼疮并发肺泡出血、严重的狼疮心肌累及、严重的狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重血管炎等，又称狼疮危象，需要大剂量激素冲击治疗。维持治疗阶段目标是用最少的药物防止疾病复
33、发，在维持患者完全缓解的基础上尽量减少治疗药物相关并发症。多数患者需终身用药，因此长期随访是治疗成功的关键。（四）狼疮性肾炎的标准化治疗肾是SLE最常累及的脏器之一，肾损害是影响SLE预后的极为重要的因素，也是SLE患者死亡的主要原因之一。虽然近年来SLE的治疗有了很大进展，SLE患者的预后有所改善，但SLE相关的终末期肾病的发生率并无明显下降。其主要原则介绍如下：首先，除非有明确的禁忌证，具有活动性狼疮性肾炎临床证据的患者应当在治疗前进行肾活检，进行肾病理分型以指导治疗。肾活检不仅可以评估肾小球病变的情况，还可以评估肾活动性和慢性损害程度以及肾间质和血管损害情况。此外，肾活检有助于鉴别一些其
34、他疾病引起的肾损害。作为狼疮性肾炎的基础治疗，ACR推荐联合应用羟氯喳,在一项前瞻性的研究中，羟氯喳可使SLE的疾病复发率更低,且可减少器官损害包括肾损害。对所有尿蛋白0.5gd的患者，应当使用拮抗肾素一血管紧张素系统的药物，如血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素I受体阻断药等药物。狼疮性肾炎患者的血压控制也十分重要，控制目标推荐为13080mmHg,严格控制血压有助于延缓肾损害的病程。在进行肾病理分型后，针对I型和11型狼疮性肾炎通常无需免疫抑药治疗。In型和IV型狼疮肾炎的患者发展为终末期肾病的风险较高，因此需要积极治疗。诱导缓解期的治疗方案为激素联合免疫抑制药，免疫抑制药推荐首先选择霉酚酸
35、酯(MyCoPhenolateMOfeti1,MMF)或环磷酰胺(Eyclophosphamide,CTX)静脉应用。对有生育要求的患者，MMF更为适用。对V型狼疮性肾炎患者推荐激素联合MMF治疗。对V型叠加I型或V型叠加IV型的患者，治疗方案参照V型与IV型狼疮性肾炎治疗方案。除非在3个月有明显恶化的临床证据，如明显增加的尿蛋白和(或)显著升高的肌酎，通常诱导期治疗疗程为6个月，6个月如疗效不佳，可更换治疗方案。ACR提供的是治疗指导意见，结合我国治疗的实际经验,对活动性明显的IV型狼疮性肾炎以及大量尿蛋白的V型狼疮性肾炎，笔者仍推荐首先选择CTX治疗。此外，ACR推荐在治疗开始阶段给予甲泼
36、尼龙500IOoOnIg/d的激素冲击治疗，随后减到0.5InIg/(kgd),但在国内，除非有急进性肾炎表现，考虑到激素冲击的风险，一般不建议应用，而建议给予lmg(kgd)的激素剂量治疗。(五)治疗药物1.糖皮质激素糖皮质激素可以同时下调固有免疫和获得性免疫应答,减少细胞因子产生，抑制细胞增生和促进T细胞及B细胞的凋亡，对免疫细胞的许多功能及免疫反应的多个环节均有抑制作用，能够减少抗体的生成，超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用。糖皮质激素具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是SLE短期治疗中最重要和最有效的药物，也是治疗SLE的基础药。通常对有明显内脏功能损害的标准剂量为05lmg/(kg
37、d),但不同病情、不同个体对激素的敏感性有差异，临床用药剂量应个体化，并根据治疗效果调整激素用量，有时激素用量可达23mg(kgd)o在病情稳定后逐渐缓慢减少激素用量，病情允许时，激素维持剂量尽量VlOmg/d以减少激素相关不良反应。激素减量过程中应当注意监测疾病活动情况，保证疾病得到稳定的控制，避免因激素减量过快引起的病情反复，同时根据病情及时加用免疫抑制药以更快地诱导病情缓解及巩固疗效，避免长期使用较大激素剂量导致的不良反应。对有重要脏器受累，病情进展迅速，乃至出现狼疮危象的患者，可以使用大剂量冲击治疗，甲泼尼龙500-1000mgd,连续3d为1个疗程，激素冲击治疗可以解决急性期症状，在
38、随后的治疗中应有一定量的激素与免疫抑制药配合使用，否则病情容易反复。由于激素的免疫抑制作用以及联合免疫抑制药治疗，SLE患者容易发生感染。严重感染已成为SLE患者死亡的主要原因之一，临床医生在治疗期间应密切观察有无继发感染发生，如有感染应及时给予相应的抗感染治疗。多数SLE患者需长期应用激素治疗，应注意保护下丘脑一垂体一肾上腺轴，尽量避免使用对其影响较多的地塞米松等长效激素，长期使用避免突然停药。对长期使用激素治疗的SLE患者，其肾上腺皮质功能不足，对应激的反应性差，在遇到各种应激情况如手术时应适当增加激素剂量。2 .抗疟药羟氯喳和氯喳是SLE治疗中广泛应用的药物，并不属于免疫抑制药，可能通过
39、影响粒细胞的吞噬功能和迁移，稳定溶酶体发挥作用。羟氯喳不良反应较氯喳小，因而更常用。有助于稳定SLE病情和减少激素的不良反应，目前认为，羟氯喳可使SLE的疾病复发率更低，且可减少器官损害，除非有明确的禁忌证，建议成为SLE治疗的常规用药。氯喳剂量为0.25gd,羟氯喳为020.4gd不良反应包括头晕、皮疹和皮肤发痒、恶心、呕吐、腹泻以及腹痛等。对视网膜的损伤是应用抗疟药须注意的不良反应，表现为视力下降、视野缺损，需要定期眼科随访，发现症状及早停药后多可恢复。3 .免疫抑制药物(1)环磷酰胺(CTX)：环磷酰胺是主要作用于S期的细胞周期非特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用和强大的免疫
40、抑制作用。环磷酰胺对体液免疫的抑制作用较强，可以抑制B细胞增生和抗体生成。环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。环磷酰胺是SLE诱导缓解治疗最常选择的药物,也是狼疮性肾炎标准化治疗的药物之一，对血管炎、神经系统病变、急性出血性肺泡炎等多种狼疮重症表现均有效。但环磷酰胺不良反应较多，很少用于SLE维持期的治疗。(2)霉酚酸酯(MMF)：霉酚酸酯为次黄喋吟单核甘酸脱氢酶抑制药，可抑制喋吟从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化，抑制T细胞及B淋巴细胞增生。多项大规模随机临床对照研究表明，MMF在诱导治疗阶段与CTX疗效相当，而肝功能损害、骨髓抑制、性腺抑制等不良
41、反应较少，已在狼疮性肾炎治疗中推荐为标准治疗药物之一，亚洲人群常用剂量1.52gdMMF既可作为诱导缓解期治疗药物，也可作为维持期治疗药物。MMF耐受性良好，不良反应主要有胃肠道症状，包括恶心、腹泻、呕吐、胃灼热、便秘和胃痛，一些患者会发生白细胞减少。由于MMF也具免疫抑制作用，这使得患者易于发生感染，MMF相关的机会性感染也应重视，有报道器官移植患者应用MMF可增加巨细胞病毒(CMV)感染机会。(3)硫嗖喋吟：硫嗖喋吟为喋吟类似物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。用法为23mg(kgE),通常用于SLE经诱导缓解治疗后的维持期治疗。目前研究认为，硫唆喋吟具有妊娠安全性，可用于育
42、龄期妇女。4 .生物制剂近年来，针对发病机制中某一环节或影响发病及疾病进展的关键分子的选择性靶向治疗已成为治疗的新方向，以生物技术为基础的多种生物制剂的研发及应用已经成为自身免疫性疾病治疗研究的热点。生物制剂为风湿性疾病的治疗开辟了一条新途径，为患者提供了更多的选择，尤其给那些对传统免疫抑制治疗效果不佳的患者带来了希望。生物制剂毕竟是一种新疗法，其确切疗效和长期的不良反应尚有待于通过大规模临床试验及长期随访进一步得到证实。随着对SLE发病机制的研究进展，已开发了多种针对不同作用位点的药物。由于SLE是B细胞高度活化并产生大量致病性自身抗体的疾病，B细胞异常在SLE发病机制起着十分重要的作用，因
43、此，针对B细胞的选择性靶向治疗是近年来风湿病新型治疗药物研究的重点。根据开发药物作用策略的不同，可分为以下几类：针对B细胞策略，包括B细胞清除，针对B细胞活化因子以干扰B细胞增生和分化的信号以及抑制致病性自身抗体产生，诱导B细胞耐受；调节细胞因子策略；针对共刺激信号策略以阻断T细胞及B细胞之间相互作用；针对T细胞以及细胞信号传导策略等等。简述目前研究较多的几种药物如下。(1)抗CD20单抗(Rituximab)：是一种直接针对CD20的单克隆抗体。CD20是前体B细胞和成熟B细胞的表面标记,通过影响B淋巴细胞Ca?+的跨膜传导而调节B淋巴细胞增生和分化。抗CD20单抗可选择性结合B细胞表面CD
44、20抗原，引发B细胞溶解，诱导外周循环B细胞的清除。值得注意的是，浆细胞不表达CD20,因此，抗CD20单抗不能直接清除浆细胞。抗CD20单抗原本开发用于治疗非霍奇金淋巴瘤，2006年在美国被批准用于治疗类风湿关节炎，2011年批准用于治疗ANCA相关血管炎。一些研究提示，抗CD20单抗可使部分难治性重症SLE患者得到临床缓解，临床症状明显好转，抗CD20单抗联合环磷酰胺和激素可以改善严重膜性狼疮肾炎的组织学表现。但最近抗CD20单抗治疗SLE的随机双盲对照临床试验结果令人失望，抗CD20单抗并未显示对传统治疗的优势，也没有达到预期疗效终点。尽管如此，对一些重症难治性SLE患者，抗CD20单抗
45、联合CTX仍可能是有益的。抗CD20单抗总体耐受性良好，不良反应包括诱发感染、严重黏膜皮肤反应、严重输注反应、进行性多灶性白质脑病等。(2)Belimumab:BLyS(B淋巴细胞刺激因子)：属于TNF细胞因子家族成员，通过与细胞表面受体结合诱导B细胞增生和活化，BLyS对B细胞分化、Ig类别转换和维持B细胞存活、抑制凋亡均具有极其重要的作用。BLyS的受体包括B细胞成熟抗原（BCMA）、穿膜蛋白活化物（TACI）和B细胞活化因子受体（BAFFR）。已有研究显示，BLyS及其受体在SLE中表达显著增高，并与抗ds-DNA抗体滴度和疾病活动性呈正相关。（3）其他药物：Abetimus（LJP39
46、4）与Abatacept曾被认为是较有希望的生物制剂。AbetimUS是一种选择性B细胞免疫调节药，可与B淋巴细胞膜表面的抗dsDNA抗体结合,诱导B细胞免疫耐受，下调抗dsDNA抗体的合成。Abatacept是一种T细胞共刺激调节剂，是CTLA-4的胞外区与IgGl的FC段融合构建的可溶性蛋白，通过模拟CTLA-4,抑制CD28与CD807、CD86结合，抑制T及B细胞的活化。Abatacept已被FDA批准用于治疗类风湿关节炎。但最近的临床试验研究结果显示，两者均未达到预期疗效终点。Atacicept是一种可溶性的全人重组融合蛋白，由TACI受体的胞外部分和人IgGFe部分组成。Ataci
47、cept可以同时阻断BLyS和APRlL（一种增生诱导配体）对B细胞的刺激。目前试验表明Atacicept可以降低SLE患者的B细胞和免疫球蛋白水平，II11I期临床试验正在进行中。其他正在研究中的药物包括抗细胞因子抗体，如抗IL-6单克隆抗体、抗干扰素抗体以及TLR7与TLR9抑制剂等，这些药物临床效果尚待确认。5.静脉用丙种球蛋白静脉用丙种球蛋白作用机制包括封闭FCy受体、促进抗独特型抗体下调免疫反应、减少抑制性T细胞、促进免疫球蛋白分解以及中和C3a和C5a等。常用于SLE并发重度血小板减少的治疗。常用剂量为400mg（kgd）o（六）干细胞移植对一些重症SLE患者或其他自身免疫性疾病患者进行的干细胞移植被认为是有效的，其假设可以诱导重建免疫系统。有研究报道，干细胞移植可以使T细胞正常化，B细胞亚群从记忆细胞向初始B细胞转化，但移植相关的死亡仍然是一个值得关注的问题。（七）T细胞疫苗已有研究显示，自体T细胞疫苗治疗SLE安全有效，可能在未来的SLE的治疗中有较好的临床前景。
